LEUCEMIAS AGUDAS D R A B L A N C A I S S É D E G Ó M E Z

Transcripción

1 LEUCEMIAS AGUDAS D R A B L A N C A I S S É D E G Ó M E Z I N S T I T U T O D E B I O Q U I M I C A A P L I C A D A F A C U L T A D D E B I O Q U I M I C A Q U I M I C A Y F A R M A C I A U N I V E R S I D A D N A C I O N A L D E T U C U M A N

2 LEUCEMIAS AGUDAS Comprenden un extenso grupo de neoplasias hematológicas originadas por la transformación maligna de una célula madre hematopoyética, diferenciada o no hacia una determinada serie mieloide y/o linfoide.

3 LEUCEMIAS AGUDAS Por causas probablemente multifactoriales, han sufrido un bloqueo madurativo a nivel de un progenitor pluripotente o progenitores comprometidos que pueden afectar: médula ósea sangre periférica otros tejidos.

4 Leucemias Agudas Este proceso de transformación desarrolla dos características celulares básicas Pérdida total o parcial de la capacidad para diferenciarse. Proliferación intensa y descontrolada de las células Adquieren una ventaja proliferativa frente a una célula precursora normal a las que van desplazando de su ambiente medular

5 Leucemias Agudas Los Blastos: Infiltran la médula ósea producen un grado variable de citopenias compromete diferentes órganos y/o sistemas causan la muerte por hemorragia y/o infección.

6 Leucemias agudas Como consecuencia: FRACASO DE LA HEMATOPOYESIS NORMAL Marcada reducción eritrocitaria: Anemia Reducción de Neutrófilos en Valores Absolutos: Neutropenia Reducción en el contaje de Plaquetas: Trombocitopenia

7 Leucemias Agudas El calificativo leucemias agudas define tanto la rápida velocidad de instauración de estas leucemias así como la inmadurez de las células proliferantes. En las leucemias crónicas la instauración es más lenta y solapada y las células proliferantes se caracterizan por ser mas maduras.

8 Hematopoyesis Normal

9 DIAGNÓSTICO Clínica Punción /Biopsia MO Inmunofenotipo Citometría de flujo Laboratorio Citogenética Citoquímica Biología Molecular

10 LABORATORIO HEMOGRAMA SIGNOS DE INSUFICIENCIA MEDULAR - Anemia: normocítica normocrómica - Neutropenia - Trombocitopenia: 80%-90% SIGNOS DE PROLIFERACIÓN - Presencia de Blastos RECUENTO LEUCOCITARIO - Bajo -Normal -Alto

11 Punción/Biopsia Medular El aspirado de MO (PAMO) es el procedimiento de rutina para la evaluación morfológica citoquímica inmunofenotipo perfil citogenético-molecular

12 Leucemia Aguda El porcentaje de blastos, basados en el recuento diferencial por evaluación visual, permanece siendo el criterio diagnóstico para definir Leucemia Aguda según la OMS. El porcentaje de infiltración de Blastos en MO requerido para el diagnóstico es : 20% de las células nucleadas totales (OMS)

13 Blastos El grupo Franco Americano Británico ( FAB) propuso la clasificación de los Blastos en tres tipos: Tipo I: Blasto agranular cromatina laxa alta relación núcleo/citoplasma nucléolos prominentes Tipo II: Célula blástica con escasos gránulos azurófilos cromatina laxa menor relación núcleo/citoplasma nucléolos prominentes Tipo III: Similar al tipo2 pero con más de 10 gránulos azúrofilos

14 Utilidad /características Citoquímica Myeloperoxidase (MPO) Citoquímica Específica para Línea Granulocíticos. Puede ser positiva débil en Precursores monocíticos, pero generalmente negativa. Los monocitos maduros pueden ser positivos con patrón granular fino Los granulocitos maduros displásicos carecen de Mieloperoxidasa en algunos casos de LMA. Esterasas No Especificas: (α-naphthyl aceto esterasas) Marcada positividad difusa en línea monocítica En megacarioblastos se observa positividad en gránulos finos. La esterasa monocítica es inhibible con Fluoruro de Sodio. Periodic acid-schiff (PAS) Bloques y/o gránulos de material PAS positivo (glucógeno o glicoproteina) en linfoblastos leucémicos. PAS positivad en bloques en Precursores Eritroblásticos Leucémicos, en tanto los eritroblastos neoplásicos más maduros exhiben una difusa positividad. Positividad difusa o en bloque en Megarioblastos. Positividad difusa en granulocitos y monocitos.

15 Citogenética Evalúa la presencia de translocaciones: ej. t(8;21) t(15;17) inv(16) o t(16;16)

16 INMUNOFENOTIPO La evaluación del fenotipo inmunológico por citometría de flujo multiparamétrica (CFM) es fundamental Es fundamental para la clasificación actual de las entidades clínico biológicas que plantea la OMS. Permite determinar: Las líneas involucradas en el clon leucémico : Indiferenciada, Eritroide, Megacariocítica, Mastocítica, Basofílica, Dendrítica, Linfoides. Identifica patrones de expresión antigénica anómalo ERM: Enfermedad Residual Mínima

17 Leucemias Mieloides Agudas A pesar del importante auge de la genética y de los avances moleculares para el diagnóstico de los Neoplasias Mieloides, continúan siendo de particular relevancia: El recuento celular La morfología en Médula Ósea y Sangre Periférica Análisis de las Displasias Recuento de blastos en MO y SP

18 Identificación de Blastos y Contaje El porcentaje de Blastos se calcula en relación al contaje total de las células de MO para todas los subtipos de LMA.

19 Identificación de Blastos y Contaje Reconocimiento de Blastos y sus equivalentes (Células Inmaduras que se computan como Blastos) Promielocitos: solo se incluyen en el porcentaje de blastos en la Leucemia Aguda Promielocítica. Monoblastos. Los Promonocitos siempre se incluyen en el porcentaje de blastos. Eritroblastos Megacarioblastos

20 NEOPLASIAS MIELOIDES LEUCEMIAS MIELOBLÁSTICAS SÍNDROME MIELODISPLÁSICOS ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

21 LEUCEMIAS AGUDAS MIELOIDES LA LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA (LMA) ES UNA ENFERMEDAD NEOPLÁSICA QUE RESULTA DE UNA PROLIFERACIÓN CLONAL, NO CONTROLADA, DE CÉLULAS PRECURSORAS ANORMALES DE LINAJE MIELOIDE, ERITROIDE, MONOCÍTICO, MEGACARIOBLÁSTICO Y EN MENOR FRECUENCIA MASTOCÍTICO, BASOFÍLICO Y DENDRÍTICO

22 L. AGUDAS INDIFERENCIADAS [ LEUCEMIAS MIELOIDES Hematopoyesis Normal [ LEUCEMIAS LINFOIDES]

23 Frecuencia de Leucemias Agudas en Adultos Leucemia Mieloide Aguda: Mieloblásticas 80% Leucemia Linfoide Aguda: Linfoblásticas 15-20%

24 Leucemias Infantiles Aproximadamente el 20% de las leucemias infantiles son de origen mieloide. En su mayoría se trata de leucemias mieloides agudas. Las restantes son trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos como: Leucemia mieloide crónica (LMC) Leucemia mielomonocítica (LMMJ) Síndromes mielodisplásicos (SMD)

25 Leucemias Infantiles Las leucemias mieloblásticas y los tumores del SNC son los dos grupos con mayor mortalidad temprana. La Sobrevida a 12 meses para las leucemias mieloblásticas es de 56% y para los tumores del SNC 62,8%.

26 LMA - De novo : no se identifica un proceso previo que justifique su aparición. - Secundarias: evolución final de otras enfermedades hematológica o en pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia. El concepto predominante en la actualidad es que todas serían en realidad secundarias a un proceso previo.

27 LMA En ocasiones la LMA es la etapa final de otras enfermedades como los sindromes mielodisplásicos o las neoplasias mieloproliferativas crónicas. Su incidencia es muy elevada entre pacientes con determinadas alteraciones cromosómicas como el síndrome de Down o la Anemia de Fanconi. La mediana de edad de los pacientes con LMA es de 64 años y la mayoría de pacientes se sitúan en la franja de los años.

28 Clasificación FAB La FAB (Franco-Americano-Británico) clasifica a las Leucemias en base a las características morfológicas-citoquímicas. En la clasificación de la OMS se incluyen todos los subtipos de la FAB sólo que repartidas en dos categorías: LMA con anomalías genéticas recurrentes LMA no especificadas previamente.nos

29 Citoquímica La MPO es el marcador más específico de linaje mieloide. El criterio de positividad es 3% en blastos. Los bastones de Aüer son siempre positivos. La LMA-M0 es por definición MPO Negativa

30 OMS La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) intenta ser más útil que la FAB desde el punto de vista clínico clasificando las leucemias en base a la alteración genética/molecular causal o a la existencia de otros posibles factores causales con impacto pronóstico.

31 FAB-LMA Diferenciación mínima (5%) M1: Sin maduración (15-20%) M2: Con diferenciación (25-30%) M3: Promielocítica (10-15%) M3v: Promielocítica Variante hipogranular M4: Mielomonocítica (15-30 %) M4 Eo: Mielomonocítica con Eosinofilia medular M5a: Monoblástica (5-8%) M5b: Monocítica (3-6%) M6: Eritroleucemia (5-6%) M7: Megacarioblástica (1%)

32 LMA OMS LMA con alteraciones citogenéticas recurrentes LMA t(8;21)(q22;q22); RUNX1- RUNX1T1 LMA inv (16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 LPA t(15;17)(q22;q12) ; PML-RARA (las anteriores definen LMA indepedientemente del % de blastos) LMA t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL LMA t(6;9)(p23;q24); DEK-NUP214 LMA inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RNP1-EVI1 LMA (megacarioblástica) t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Entidad provisional: LMA con NPM1mutado Entidad provisional: LMA con CEBPA mutado 2-LMA No especificada (NOS): define LMA con 20% de blastos LMA con diferenciación mínima (M0) LMA sin maduración (M1) LMA con maduración (M2) L. Mielomonocítica aguda (M4) L. Monoblástica/monocítica aguda (M5) LMA Eritroide aguda (M6) Eritroleucemia, eritroide/mieloide (M6a) Eritroide pura (M6b) L. Megacarioblástica aguda (M7) L. Basófila aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis

33 OMS LMA con cambios relacionados a mielodisplasia. 4-Neoplasias mieloides relacionadas a terapia (LMA-t). 5-Sarcoma mieloide (cloroma-sarcoma granulocítico-tumor mieloide extramedular). 6-Proliferaciones mieloides relacionadas a Síndrome de Down Mielopoyesis anormal transitoria (desorden mieloide transitorio) Leucemia Mieloide asociada al Síndrome de Down 7-Neoplasia de células blásticas dendríticas plasmocitoides 8- LA de linaje ambiguo LA indiferenciada LA con fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR/ABL1 LA con fenotipo mixto con t(v;11q23); con rearreglo MLL LA con fenotipo mixto B/ Mieloide, NOS LA con fenotipo mixto T/ Mieloide, NOS

34 Caracteres citológicos y biológicos de la LMA-M0 Minimamente diferenciada Morfología Blastos muy indiferenciados, agranulares, (Tipo I), citoplasma abundante con basofilia variable. Ocasionalmente configuración monocitoide y vacuolización. Citoquímica Mieloperoxidasa (MPO) positiva en el microscopio electrónico. Citoquímicamente Mieloperoxidas negativas por definición. Inmunofenotipo MPO citoplasmática +/- y/o CD13+ o CD33 + y/o CD117+ Antígenos específicos de serie linfoide negativos. CD34, HLA-DR y TdT frecuentemente positivos Citogenética Sin anomalías específicas. Cariotipos complejos

35 LMA-M0

36 LMA-M1 : Leucemia aguda mieloide sin maduración Morfología 90% blastos agranulares (tipo I) o escasamente granulados (tipo II) de núcleo redondeado, cromatina laxa con varios nucléolos. En algunos casos, bastones de Auer. Estadios madurativos más avanzados de granulocitos o elementos monociticos en proporción minoritaria (<10% de todas las células medulares) Inmunofenotipo En ocasiones, tamaño celular global muy pequeño (micromieloblastos) MPO citoplasmática +, CD33+, CD117+, CD13+, HLA-DR+, 10% son TdT y/o CD7+ Citogenética No se reconocen anomalías cromosómicas características t(9:22)(q34;q 11)

37 Caracteres citológicos y biológicos de la LMA- M2. Leucemia Aguda Mieloide con maduración Morfología Blastos 20-89% (OMS) Promielocitos a polimorfonuclear maduro >10% Células monocíticas<20% Bastones de Auer frecuentes Eosinofilia < 10%. Basofilia Citoquímica Mieloperoxidasa ++ Inmunofenotipo CD34+,CD13+, CD33+, CD117+, HLA-DR+,CD15+

38 Citoquímica LMA-M2 MPO Variantes M2 Eo : naftol-asdcloroacetatoesterasa, normalmente negativa en los eosinófilos (CAE - ) M2 Basófilas: Metacromasia+

39 LMA-M2 Una tercera parte de las LMA-M2 se asocian a t (8;21) y se caracterizan por presentar frecuentes rasgos de dishematopoyesis. Por la anomalía citogenética, la OMS la clasifica dentro del subtipo de LMA con Anomalías Citogenéticas Recurrentes. Presentan una supervivencia más prolongada que la LMA sin alteraciones genéticas. Se observan blastos de tamaño pequeño junto a otros de mayor tamaño, núcleo de contorno irregular y citoplasma moderadamente amplio, que puede contener una granulación groseras: pseudo Chediack Higashi.

40 LMA-M3 La leucemia aguda promielocítica (LAP) o LMA-M3 de la clasificación FAB se caracteriza por la presencia de promielocitos patológicos >50% de CNT en MO. M3a: hipergranular M3v: hipogranular Promielocitos con granulaciones azurófilas profusas Núcleos reniformes o lobulados No se observa el arcoplasma típico de los promielocitos normales Bastones de Auer : dispuestos en empalizada llamados fagot MPO: intensamente positiva

41 Debemos diferenciar los blastos Tipo III de un Promielocito: Núcleo con ligero achatamiento Alta relación núcleo/citoplasma Nucléolos prominentes Arcoplasma con Golgi muy desarrollado Basofilia intensa sobretodo en el reborde citoplasmático Granulación azurófila profusa Blasto Tipo III

42 LMA-M3 En la LMA-M3 no se observa el Arcoplasma con Golgi muy desarrollado Característico de los promielocitos normales.

43 LMA-M3

44 LMA-M3 Esta enfermedad se caracteriza por una translocación entre los cromosomas 15 y 17 [t(15;17)], que afecta al receptor del ácido retinoico alfa (RAR-α o RARA), y por su sensibilidad al ácido holo-transretinoico (ATRA). Es por ello que este tipo de leucemia recibe un tratamiento diferente al empleado en el resto de LMA. Por la anomalía citogenética, la OMS la clasifica dentro del subtipo de LMA con Anomalías Citogenéticas Recurrentes. HLA-DR Negativo

45 Fusión PML-RAR LMA-M3

46 FAB-M4 Componente granulocítico (mieloblasto a neutrófilo) > 20% Componente monocítico (monoblasto, promonocito y monocito) > 20% en MO > 5 x 10 9 /L en SP > 20% en MO y confirmado por citoquímica o lisozima urinaria Citoquímica: MPO: (+) serie mieloide patrón polar (+o-) monocitos granular fina ANAE: (+o-) mieloblastos : Granular (++) monoblastos: Difuso e inhibible por FNa Variante M4 Eo: Proliferación de Eo anormales. Naftol-ASD-cloroacetatoesterasa, normalmente negativa en los eosinófilos es positiva Anormalidad del Cromosoma 16 (t 16,16 ó inv 16)

47 LMA-M4. Caracteres citológicos y biológicos de la Leucemia Aguda Mielomonocítica Morfología Citogenética Los monoblastos son células de gran tamaño con abundante citoplasma con basofilia variable y eventuales mamelones. Puede presentar fina granulación azurófila y pequeñas vacuolas. El núcleo suele ser de contorno regular, fina cromatina y con uno o mas nucleolos evidentes. Los promonocitos tienen un contorno mas irregular, convoluto, presentan nucleolos, menos basófilos, con fina granulación azurófila. Variante M4 Eo: Proliferación de Eo anormales. Anormalidad del Cromosoma 16 (t 16,16 ó inv 16) Inmunofenotipo Antígenos mieloides y monocíticos: HLA-DR+, CD34+, CD13+, CD33+, CD15+, CD11b+, CD14+,CD4+

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49 Caracteres morfológicos y biológicos de la Leucemia Aguda monoblástica y monocítica Morfología Citoquímica Inmunofenotipo Infiltración >80% de células leucémicas (monoblasos, promonocitos y monocitos) Diversas variedades morfológicas M5a ( 80% monoblastos), M5b (predominio de promocitos y monocitos) y M5 con eritrofagocitosis [t(8: 16] Monoblastos de citoplasma amplio gris pizarroso, con seudópodos hialinos y núcleo redondo. Promonocitos y monocitos con núcleo plegado. menos de 20% de neutrófilos. Bastones de Auer ocasionales. Positividad intensa de tipo difusa de las esterasas inespecíficas.(anae). Fluoruro de Sodio sensible. Mieloperoxidasa negativa/positiva débil. Marcado aumento de la muramidasa sérica y urinaria. CD13+, CD33+, CD14+, CD11B+, CD4+, HLA-DR+ Lisozima +

50 LMA- M5a LMA- M5b

51 LMA-M5 ANAE +

52 FAB LMA M6 Eritroleucemia Eritroblastos > 50 de células totales de MO Blastos > 30 % de CNE de MO OMS > 20 % CNT MO Citoquímica MPO (+) en mieloblastos 3% PAS (+) en eritroblastos difuso y granular en mazacote ANAE (+)en eritroblastos ANBE ( +) en eritroblastos PERLS (+) en eritroblastos Marcada hiperplasia eritroide, anemia importante. discariosis, gigantismo, vacuolización. Punteado basófilo, Holley Jolly, anillo de Cabot

53 Caracteres morfológicos y biológicos de la eritroleucemia M6a OMS (LMA-M6 FAB) Morfología Serie eritroblástica en proporción igual o superior al 50% del total de células medulares. Mieloblastos tipo I y II en proporción igual o superior al 20% de todas las células no eritroides. Bastones de Auer ocasionales. Habitual dishematopoyesis trilínea Hematíes espiculados Inmunofenotipo Blastos eritroides glucoforina A + y C+ CD71+, CD36+ Blastos mieloides: CD13+, CD33+, CD117+, MPO+, CD34+, HLA-DR+

54 LMA M6 a MGG PAS en Eritroblastos

55 Caracteres morfológicos y biológicos de la eritroleucemia M6b OMS Morfología En la LAM6 b requiere que más de un 80% de la celularidad de MO esté constituida por elementos eritroides, siendo el componente mieloide inferior al 3%. La leucemia eritroide pura se asocia a alteraciones importantes de la morfologıá eritrocitaria en SP: tales como macrocitosis, punteado basófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot. Inmunofenotipo Citogénetica Blastos eritroides glucoforina A + y C+ CD71+, CD36+. Las anomalías cromosómicas son frecuentemente en los cromosomas 5 y 7.

56 Caracteres morfológicos y biológicos de la leucemia aguda megacarioblástica (LMA-M7 FAB) Morfología Inmunofenotipo 20% de blastos de línea megacariocítica Blastos de aspecto muy pleomorfo, gran variabilidad de tamaño, citoplasma basófilo, en ocasiones contorno triangular, eventual internalización de eritrocitos casquetes citroplasmáticos. Rara vez se observa desprendimiento plaquetario. Micromegacariociticos o fragmentos de megacariocitos circulantes. Dishematopoyesis trilinea muy frecuente CD61+ ( gp IIIa), CD41+ ( gp IIb/IIIa), CD42+ ( gp Ib), CD34 -, TdT -, marcadores linfoides -, CD7+

57 LMA M7 MGG

58 LMA-M7 Diferenciación megacarioblástica demostrada por: Morfología ultraestructural Citoquímica MPO (-) PAS (+) granular ANAE (+) no inhibible por FNA ANBE (-) Citoquímica ultraestructural: PPO (peroxidasa plaquetaria) es el marcador mas precoz.

59 Subtipo FAB Mielopero xidasa Cloroaceto naftol esterasa ANAE ANBE MO M1 + +/- - - M M M Patrón difuso FNa sensible M5 - / Patrón difuso FNa sensible + Patrón difuso FNa sensible + Patrón difuso FNa sensible M

60 Caracteres morfológicos y biológicos de la Leucemia basofílica Morfología Los blastos son de tamaño mediano con una alta relación núcleo- citoplasma. El núcleo es redondeado, oval o bilobulado de cromatina laxa y 1 3 núcleolos. El citoplasma es basófilo con presencia de gránulos gruesos. Inmunofenotipo Citoquímica Blastos: CD34+, CD13 y CD33+, HLA- DR + Los gránulos son positivos metacromáticamente con el azul de toluidina. MPO negativos. PAS positivo en bloques

61 La Panmielosis aguda con mielofibrosis La Panmielosis aguda con mielofibrosis es una proliferación mieloide que se acompaña de una intensa fibrosis de la Médula Ósea. Los blastos expresan al menos uno o varios antígenos mieloides (CD13, CD33 y CD117), CD34 positivos. Se observa una marcada pancitopenia en SP. Es una forma muy poco frecuente de LMA. La evolución es rápidamente progresiva. Presenta frecuentes cambios displásicos en las células mieloides. No se observan dacriocitos.

62 Sarcoma Mieloide El sarcoma mieloide es una tumoración extramedular constituida por células mieloides inmaduras o mieloblastos. Acumulación de blastos mieloides con o sin maduración en una localización diferente de la médula ósea. Localización frecuente: a nivel de piel, ganglios linfáticos, tracto gastrointestinal, hueso, tejido blando o testicular. Los blastos son MPO positivos.

63 Leucemias agudas mieloides relacionadas con el Síndrome de Down Este desórden mieloproliferativo es transiente y puede presentarse al nacimiento o poco tiempo antes en aproximademente el 10 % de los niños con sindrome de Down. Los leucocitos son elevados y los blastos están presentes en SP y MO. Usualmente tienen fenotipo de LMA-M7. Los blastos desaparecen despues de un período de semanas a meses sugiriendo un desorden clonal reversible que es reemplazado por una hematopoyesis normal. El 13-25% pueden progresar a LMA en los primeros 4 años de vida.

64 LMA: Síndrome de Down

65 Leucemia congénita o neonatal Leucemia congénita o neonatal puede ser diagnosticada antes del nacimiento y es mas frecuente en niños con Síndrome de Down. El fenotipo mas frecuente es de Leucemia Monocítica. No sobreviven mas de pocas semanas o meses. La LMA con t(9;11)(p22;q23) se asocia a la presencia de blastos monocíticos (M4 o M5). Su frecuencia en niños es del 9 12% de las LMA en edad pediátrica. Las LMA M4 o M5 suelen acompañarse de infiltración gingival o cutánea (sarcomas).

66 Morfología Frecuencia Citoquímica Leucemia a Células Dendríticas Plamocitoide Las células proliferantes tienen un tamaño mediano, con un núcleo de contorno irregular y cromatina laxa e inmadura. Uno o varios nucléolos visibles. El citoplasma es basófilo y agranular. Proliferación maligna y agresiva de los precursores de las células dendríticas plasmocitoides, que se asocia con infiltración cutánea y de MO. Su presentación es poco frecuente y aunque puede ocurrir a cualquier edad, la mayoría de los pacientes suelen tener entre años. Los blastos son negativos para la mieloperoxidasa y esterasas inespecıficas. Inmunofenotipo Expresan CD4, CD43, CD56 y CD123. Positividad para cutaneous lymphocyte-associated antigen o TCL1, CLA.

67 Diagnóstico LMA INMUNOFENOTIPO Expresión de algunos marcadores mieloides Precursor Mieloide CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR Mieloides inmaduros CD13, CD15, CD16, CD33, CD65, MPOc Monocítico Esterasa No Específica (NSE): CD11c, CD14, CD64, lisozima, CD4,CD11b, CD36, Megacariocítico: CD41 (glicoprot.iib/iiia), CD61 (glicoprot IIIa), CD42 (glicoprot.ib) Eritroide: CD235 (glicoforina A), CD71, CD105, CD36 (glicoforina C).

68 Registro Oncopediátrico Hospitalario Argentino (ROHA) El ROHA es un registro central de base fundamentalmente hospitalaria organizado como una red de centros informantes con el objetivo de lograr una cobertura a nivel nacional. En Argentina, el tratamiento de los pacientes oncológicos pediátricos está centralizado. Los resultados de esta publicación indican que en la Argentina la tasa de incidencia de cáncer en menores de 15 años durante el período fue de 128 casos anuales por cada de niños y se mantuvo estable a lo largo del período.

69 LLA Las leucemias linfoblásticas son el único tipo de cáncer que presenta un significativo aumento de la supervivencia a lo largo de los cuatro bienios definidos entre 2000 y Niños diagnosticados con leucemias linfoblásticas presentan una sobrevida estimada del 69% a 36 meses del diagnóstico. Las leucemias mieloblásticas constituyen el grupo con peor pronóstico a 36 meses del diagnóstico (SV = 40%). Este pronóstico es aún más desfavorable para niños de menos de un año (SV = 28%)

70 LLA La leucemia linfoblástica (LLA) es una enfermedad neoplásica que resulta de una proliferación clonal de precursores linfoides (linfoblastos). Infiltra médula ósea, invaden la sangre y los tejidos linfáticos. También pueden invadir otros órganos, como los testículos o el sistema nervioso central. Produce un grado variable de pancitopenia. Causa la muerte por hemorragia y/o infección.

71 LLA Se caracteriza por tener una distribución bimodal: Un primer pico en pacientes < de 20 años (60%). Un segundo pico a partir de los 45 años de edad (20%). El porcentaje de infiltración blástica en MO requerido para el diagnóstico es 20% (WHO 2008).

72 LLA En todas ellas pueden detectarse: Traslocaciones cromosómicas (desplazamiento de parte de un cromosoma a otro cromosoma) Alteraciones moleculares que hacen variar el pronóstico y el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, la presencia del denominado cromosoma Filadelfia, una translocación entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)], confiere un especial mal pronóstico a esta variedad de LLA, obligando a un tratamiento más agresivo que en el resto de LLA.

73 FAB-LLA LEUCEMIAS LINFATICAS AGUDAS: CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA (FAB) Característica morfológica L1 L2 L3 Tamaño celular Pequeño Grande Grande Cromatina nuclear Forma nuclear Fina o en grumos Regular, puede tener hendiduras Fina Irregular, puede tener hendiduras Fina Regular, oval o redondo Nucléolo Indistinguible Uno o más por célula, grande, prominente Cantidad de citoplasma Escaso Moderadamente abundante Uno o más por célula, grande, prominente Moderadamente abundante Basofilia citoplasmática Leve Leve Prominente

74 LLA-L1 LLA-L2 LLA-L3 PAS LLA-L1

75 LLA- OMS La OMS clasifica a las LLA de acuerdo con el tipo de linfocito afectado: B ó T y el grado de maduración del mismo: - Leucemia linfoblástica aguda de precursores B (incluye diversos subtipos identificables mediante estudios inmunofenotípicos; Pro-B, Pre-B común, Pre-B) - Leucemia linfoblástica aguda de precursores T (incluye diversos subtipos identificables mediante estudios inmunofenotípicos; Pro-T, Pre-T, tímica cortical, tímica madura) - Leucemia linfoblástica de precursores B maduros (también llamada LLA Burkitt-like)

76 Factores Pronósticos (LLA) Bajo riesgo (25-30%) Son paciente con edades comprendidas entre 1 y 9 años, con pocos leucocitos al diagnóstico, con fenotipo B común o pre-b, sin infiltración de sistema nervioso u otros territorios, sin alteraciones citogenéticas o moleculares y que responden bien al tratamiento de inducción. Alto riesgo (12-15%). Son pacientes fuera de los rangos de edad mencionados, con alteraciones citogenéticas y/o moleculares que no responden adecuadamente al tratamiento de inducción. Intermedio (55-60% ) Todas las restantes, excepto en menores de 1 año y en pacientes con fenotipo B maduro que requieren de tratamientos diferenciados.

77 INMUNOFENOTIPO Clasificación Inmunológica de las Neoplasias B Línea B Precursores CD19+ CD22c+ CD79a+ LLA-B1 o Pro B CD10 - CD34++ HLADR+ CD20- LLA-B2 o Común CD10++ cadena μc - CD34 + LLA-B3 o Pre B CD10+ cadena μc + CD34 - LíneaB Madura CD19+ CD22s+ CD79a+ CD20+ TdT- CD10+ CD34- Igs: κ + o λ +

78 INMUNOFENOTIPO Clasificación Inmunológica de las Neoplasias T Línea T Precursores CD7+ CD3c+ Pro T o TI CD2- CD5- CD8-CD4-CD 34 +/- TDT+ Pre T o TII CD2+ y/o CD5+y/o CD8+ CD1a-mCD3- T intermedia o CD1a+ CD34- cortical (T III) T madura (T IV) CD4+ CD8+ CD3m+ TCR αβ o TCR γδ CD3m+ CD1a-

79 I Inmunofenotipo

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81 Muchas Gracias