Obesidad, gasto energético, inflamación y resistencia a insulina.

Transcripción

1 Obesidad, gasto energético, inflamación y resistencia a insulina. En la sesión sobre Los vínculos entre la obesidad, la inflamación y la resistencia a la insulina se han presentado diversas comunicaciones basadas en la noción de que la obesidad conlleva un estado de inflamación crónica de bajo grado que promueve el desarrollo de resistencia a insulina y diabetes. El proceso se fundamenta en que los macrófagos se infiltran en el tejido adiposo al inicio de la ganancia de peso y contribuyen a perpetuar el estado inflamatorio de este tejido y a conducir a resistencia a la insulina. La infiltración de monocitos/macrófagos está mediada por moléculas de interacción celular expresadas en monocitos y células endoteliales. Las citoquinas y otros agentes producidos por las células inmunes y los adipocitos son liberados, activan diversas vías de estrés y perturban la señal de la insulina.

2 El Dr. Hirota, de la Okayama University, presentó su trabajo sobre P-selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL-1) que se une a la molécula de adhesión celular P-selectina. Este grupo identificó este gen como sobrexpresado en ratones obesos, y demostró que se expresa en las células endoteliales y macrófagos. El trabajo expuesto ha consistido en administrar a ratones db/db un anticuerpo monoclonal contra PSGL-1, tratamiento que disminuyó la expresión de genes marcadores de macrófagos en tejido adiposo e hígado, al mismo tiempo que mejoró la tolerancia sistémica a la glucosa y sensibilidad a insulina. Por tanto, propone que este gen es una diana para la prevención de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Y. Morikawa, de la Wakayama Medical University, presentó un trabajo sobre el papel funcional de oncostatina M en el desarrollo de resistencia a insulina en ratón. Oncostatina M (OSM) es un miembro de la familia de la interleucina 6, tiene efecto conocido en procesos de inflamación y actúa a través del receptor específico de OSM subunidad β (OSMRβ). En este estudio, se ha observado que el gen OSMRβ se expresa en macrófagos del tejido adiposo de ratones obesos. Se han utilizado ratones knockout de OSMRβ homocigotos y se ha demostrado que entre otros efectos, estos ratones KO son resistentes a la insulina, con dieta normal o grasa, y tienen mayor expresión del gen proinflamatorio TNFα en tejido adiposo. Por otra parte, la administración intraperitoneal de oncostatina M a ratones ob/ob mejoró la tolerancia global a la glucosa y la sensibilidad a la insulina y disminuyó la expresión del gen TNFα en tejido adiposo. En suma, oncostatina M tendría un efecto protector de la inflamación y resistencia a la insulina. En otro estudio, M. Fabrizi, de la Universidad de Roma, presentó el efecto de la anulación de la expresión del gen de la interleucina 21 (IL-21). La IL-21 es producida por linfocitos CD4 + T y células natural killer T y la expresión del gen aumenta en la fracción de adipocitos y estroma del tejido adiposo con la obesidad inducida por dieta. Su estudio muestra que los ratones KO de IL-21 con dieta grasa tienen menor adiposidad y peso corporal, niveles reducidos de glucosa en ayunas y menor expresión de marcadores de inflamación en el tejido adiposo. Por tanto, se sugiere un papel protector de la anulación de este gen en la inflamación del tejido adiposo asociada a la obesidad por dieta. Por último, H.J. Jansen, del centro holandés UMC St Radboud Nijmegen, presentó su trabajo sobre el toll like receptor 3 (TLR3), el cual se une a moléculas de patógenos. Este grupo demostró que en humanos la expresión de este gen está incrementada en la fracción de adipocitos del tejido adiposo y que su expresión correlaciona con marcadores de inflamación. Para el estudio del efecto de TLR3 en tejido adiposo han utilizado un ratón KO de este gen alimentado con dieta baja o alta en grasa. El ratón TLR3-/- muestra una menor infiltración de macrófagos en respuesta a la dieta grasa, sin embargo la sensibilidad global a la insulina no está modificada. Por tanto, se sugiere un papel distinto en humanos y roedores para este gen.

3 M. Nieuwdorp, del Academic Medical Center de Amsterdam, ha presentado su trabajo sobre el posible efecto de las alteraciones en la composición de la microbiota intestinal en la inflamación del tejido adiposo visceral. Algunas premisas en las que se ha basado son, las diferencias encontradas en la flora intestinal asociadas al síndrome metabólico y el hecho de que la obesidad conlleva un incremento de la permeabilidad intestinal. En su estudio han participado un grupo de pacientes de colecistectomia laparoscópica, los cuales fueron clasificados en dos grupos en función de los bajos o altos niveles circulantes en ayunas de la proteína de unión al lipopolisacárido (LBP). Se realizó un análisis del perfil filogenético de la microbiota intestinal y se tomaron muestras del tejido adiposo para analizar macrófagos y DNA bacteriano. Se hallaron solamente diferencias sutiles en la composición de la microbiota fecal y se detectó DNA bacteriano en el tejido adiposo sin poder cuantificar diferencias entre obesos y normales.

4 Se pudieron correlacionar los niveles de LBP circulantes con la acumulación de macrófagos en tejido adiposo. En suma, se sugiere que la translocación de la microbiota intestinal está asociada a la inflamación del tejido adiposo visceral. De las ponencias realizadas en la sesión Nuevos moduladores del gasto energético, destacaré el estudio sobre fibroblast grothw factor 21 (FGF21). FGF21 tiene un papel en la regulación de la homeostasis energética y aunque no se conoce con detalle su mecanismo de acción, se ha demostrado que actúa a través de receptores de FGF (FGFR) participando βklotho como coreceptor. En la exposición del Dr. Coskun de Eli Lilly and Company se presentan datos que demuestran que la administración crónica de FGF21 disminuye el peso corporal de ratones delgados y ratones obesos por efecto de la dieta. Además, sus resultados revelan que el efecto de FGF21 sobre el gasto energético depende de leptina. Una de las observaciones más concluyentes en este sentido es que en ratones ob/ob que carecen de leptina la administración de FGF21 no tiene efecto sobre el gasto energético y solo disminuye moderadamente el peso corporal, mientras que cuando se restaura leptina el efecto de FGF21 sobre el gasto energético se recupera.

5 La segunda ponencia destacada presenta los efectos de la eliminación de la expresión del gen Tbc1d1. Tbc1d1 se expresa principalmente en músculo esquelético y cardíaco, y en algunas regiones del cerebro, pero no en tejido adiposo. Este gen fue identificado como mutado y de expresión anulada en el ratón SJL, el cual manifiesta peso y adiposidad reducidos. El grupo de A. Chadt, del Centro Alemán de Diabetes, para asegurar que el fenotipo observado en ratón se debía exclusivamente a la anulación de este gen ha generado un ratón KO de Tbc1d1. Sus trabajos muestran que los ratones KO tienen un aumento moderado del gasto energético. Además, la expresión del gen de GLUT4 en músculo esquelético está reducida al 50% así como el transporte de glucosa estimulado por insulina y AICAR, mientras que la oxidación de ácidos grasos basal o estimulada por AICAR está aumentada. Sin embargo la tolerancia a la glucosa e insulina son normales. En suma concluyen que Tbc1d1 tiene un efecto crucial en el metabolismo muscular y peso reducido de estos ratones pero no en la regulación de tolerancia sistémica a glucosa o insulina. Por último, en una sesión de tarde ha sido entregado el premio Camilo Golgi Lecture al Dr. G. Pugliese de la Universidad de La Sapienza de Roma que ha presentado una conferencia titulada: La galectina-3: sólo un títere de RAGE? Los productos de la glicación avanzada (PGA) en inglés, AGE por advanced glycation end products se producen por la glicación no enzimática y oxidación de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. El proceso progresa a un ritmo acelerado bajo hiperglucemia y/o condiciones de estrés oxidativo, y por tanto aumenta en la diabetes y envejecimiento. Parte de los efectos de los AGE están mediados por su unión a receptores en la superficie celular. Hay receptores de AGE implicados en la activación de células, como los RAGE. Otras proteínas están involucradas en la degradación de AGE y galectina-3 (AGE-R3) participa en la protección contra AGE. El Dr. Pugliese ha presentado diversos de sus trabajos, realizados principalmente desde 2009 hasta la actualidad, en los que mediante manipulación genética de la expresión de galectina-3 ha estudiado su papel en la nefropatía, aterosclerosis y osteogénesis, en condiciones de diabetes tipo 1, inducida con estreptozotina, envejecimiento y tratamientos con AGEs en ratones.

6 Brevemente, se destacan sus estudios en los que ha demostrado que la anulación del gen de la galectina-3 en ratones causa la nefropatía acelerada y acumulación renal de AGEs en ratones diabéticos tipo 1. También que su ablación predispone a la formación de placas de ateroma, acompañadas de lesiones complejas asociadas a inflamación. Por último, en sus trabajos más recientes ha demostrado que galactina-3 promueve la osteogénesis y deposición de hueso y que RAGE tendría los efectos opuestos.