GENOMA, ENVEJECIMIENTO Y VIH/SIDA

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Elvira Blázquez Salazar
hace 8 años
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1 GENOMA, ENVEJECIMIENTO Y VIH/SIDA Felipe García Vallejo. PhD Profesor Titular y Director Científico Laboratorio de Biología Molecular y Patogénesis. Escuela de Ciencias Básicas. Facultad de Salud. Universidad del Valle

2 ESQUEMA DE LA CONFERENCIA INTEGRACIÓN SISTÉMICA INTEGRACIÓN LENTIVIRAL ENVEJECIMIENTO DINÁMICA PREDICTIBILIDAD CAMBIOS EPIGENÉTICOS MECANISMOS GENOMICOS INTERACCIONES MODULACIÓN EPIGENÉTICA GENOMA HUMANO COMPOSICIÓN FUNCIONAMIENTO CROMATINA

EPIGENÉTICOS MECANISMOS GENOMICOS INTERACCIONES MODULACIÓN

3 REDUCCIONISMO VS HOLISMO EN EL ENVEJECIMIENTO BIOLOGÍA MOLECULAR BIOLOGÍA SISTÉMICA

4 BIOLOGÍA SISTÉMICA

5 LA EVOLUCIÓN DE LAS CIENCIAS GENÓMICAS

6 EL PROYECTO GENOMA HUMANO SECUENCIAR LOCALIZAR IDENTIFICAR GENOMA HUMANO = 3 X 10 9 NUCLEOTIDOS NÚMERO DE GENES DE a

8 LA CONSTRUCCIÓN DE UN MODELO SISTÉMICO DE LA INTEGRACIÓN DE LOS LENTIVIRUS HUMANOS EN EL GENOMA DE LAS CÉLUAS HOSPEDERAS

9 INTERACCIÓN ENTRE SISTEMAS INFORMACIONALES EFECTOS GENÓMICOS INTERFASES MOLECULARES ACTIVACIÓN DE GENES EFECTORES DE ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIS INTERACCIÓN INACTIVACIÓN DE GENES REMODELACIÓN DE LA CROMATINA EVENTOS EPIGENÉTICOS DESCONTROL DE LA HOMEOSTASIS EFECTOS SISTÉMICOS

LA HOMEOSTASIS INTERACCIÓN INACTIVACIÓN DE GENES REMODELACIÓN DE LA

12 MINERÍA DE DATOS Y DE MÉTODOS ANALÍTCOS PARA DETERMINAR LA GENÓMICA DE LA INTEGRACI{ON LENTIVIRAL GENOMA HUMANO GenBank

13 DISTRIBUCIÓN DE PROVIRUS VIH-1 Y VIH2 EN EL GENOMA DE LINFOCITOS HUMANOS

14 Percent DISTRIBUCIÓN DE SECUENCIAS NOCODIFICANTES Y REPETIDAS LOCALIZADAS EN LA VECINDAD DE PROVIRUS DE LOS LENTIVIRUS HUMANOS SINE LINE HIV-1 HIV MIR Alu L1 L2 L3 LTR Simple Repeats Others Soto et al AIDS Res Hum Retrovirus

50 45 40 35 30 25 SINE LINE HIV-1 HIV-2 20 15 10 5 0 MIR Alu L1

15 Percent CLASIFICACIÓN CON BASE EN EL PROCESO MOLECULAR DE GENES LOCALZADOS EN UNA EXTENSIÓN DE 100 Kb ALREDEDOR DE PROIRUS DE LOS LENTIVIRUS HUMANOS EN LINFOCITOS 35 HIV-1 HIV Signal Transduction Metabolism Gene Expression Cell DIfferentiation Cell Cycle Soto et al AIDS Res Hum Retrovirus

LINFOCITOS 35 HIV-1 HIV-2 30 25 20 15 10 5 0 Signal Transduction Metabolism

ALTO GRADO DE CORRELACIÓN ENTRE GENES, ISLAS CpG e INTEGRACIONES LENTIVIRALES Alta asociación entre el número de integraciones, densidad génica, islas

16 ALTO GRADO DE CORRELACIÓN ENTRE GENES, ISLAS CpG e INTEGRACIONES LENTIVIRALES Alta asociación entre el número de integraciones, densidad génica, islas CpG, mostrando que corresponden a porciones de activa transcripción en donde la cromatina sufre una remodelación generando zonas parcialmente descondensadas.

génica, islas CpG, mostrando que corresponden a porciones de activa

17 ESTRUCTURA DE LA CROMATINA DEL CROMOSOMA 17 1Mb 1Mb

19 GENES DE MACROFAGOS INFECTADOS CON VIH-1 AFECTADOS POR LA INTEGRACIÓN DEL cdna DE VIH-1

22 CAMBIOS EN LA TOPOLOGÍA DE LA RED POR EFECTOS DE INTEGRACIÓN

23 ALTERACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE LAS CATEGORIAS G.O CAUSADA POR LA INTEGRACIÓN

24 HACIA UN ENFOQUE GENÓMICO DEL ENVEJECIMIENTO

25 LA UTILIZACIÓN DE LA GRAN CANTIDAD DE DATOS QUE SE HAN GENERADO DE EXPERIMENTOS DE MICROMATRICES DE DNA, HACE POSIBLE UN ENFOQUE DE LA INTERACCIÓN GENES ASOCIADOS CON EL ENVEJECIMINETO

26 EL ENVEJECER GENÓMICO Alteraciones estructurales por fallas de reparación a medida que incrementa la edad. Alteraciones transcripcionales por una alteración progresiva de los mecanismos de control de la expresión de genes. Progresivo descontrol de la homeostasis debido a una alteración progresiva de las redes de expresión de genes asociados.

27 ANÁLISIS DE MICROMATRICES DE ADN Joven Viejo

28 EXPRESIÓN DE GENES ASOCIADOS CON EL ENVEJECIMIENTO

29 METODOLOGÍA SE UTILIZÓ LA BASE DE DATOS HUMAN AGEIN GENOMIC RESOURCES, PARA DISCRIMAR AQUELLOS GENES QUE SE ASOCIAN CON EL ENVEJECIMIENTO SE SELECCIONARON EN TOTAL 450 GENES DE LOS CUALES 280 ESTABAN ASOCIADOS CON EL ENVEJECIMIENTO LOS 280 GENES ASOCIADOS AL ENVEJECIMINETO FUERON TAMIZADOS CON AYUDA DE LA BASE DE DATOS: HIV-1 Human Protein Interaction Database. PARA ELLO, SE DESARROLLÓ UN ALGORITMO QUE CALCULABA LA INTERACCIÓN DE CADA UNA DE LAS PROTEÍNAS DEL VIH-1 CON AQUELLOS GENES ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO

30 METODOLOGÍA SE EFECTUÓ UN ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE CADA UNO DE LOS GRUPOS DE INTERACCIÓN. SE OBTUVIERON DIAGRAMAS DE VENN PARA LA INTERACCIÓN SIMULTANEA DE gp120, TAT, NEF Y VPR CON LOS GENES ASOCIADOS SE CONSTRUYERON REDES DE INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS CELULARES QUE INTERACTUARON CON LAS VIRALES SE OBTUVIERON LAS 10 CATEGORIAS G.O MAS SIGNIFICATIVAS

31 META-RUBRICAS DE GENES TOP GENES EXPRESADOS DIFERENCIALMENTE CON LA EDAD Top functional annotation clusters of significant differentially expressed genes Fourteen datasets were selected for the figure João Pedro de Magalhães, João Curado and George M. Church. Meta-analysis of age-related gene expression profiles identifies common signatures of aging. Bioinformatics 2009,. 25: Red indicates genes overexpressed with age with the intensity proportional to the expression signal old/young adjusted for a common age

32 ANÁLISIS DE MICROARREGLOS DE ADN Danith H. Ly,David J. Lockhart, Richard A. Lerner,Peter G. Schultz. Mitotic Misregulation and Human Aging. SCIENCE

33 X13293 U74612 Z36714 X51688 M27753 U U05340 S78187 U56816 X54941 M30448 U37022 U49884 X74008 U30872 X67155 U37426 X14850 U14508 U63743 X13546 M97856 D38076 X62534 X58612 L4361 U33486 U73379 AB03102 AB03103 D00760 D00762 D11094 D78275 EXPRESIÓN DIFERENCIAL DE CLUSTER DE GENES EN PACIENTES CON PROGERIA Y EN NORMALES DE EDAD MEDIANA Y VIEJOS Middle age Old age Progeria Ciclo celular Procesamiento cromosómico Procesamiento proteico

34 GENÓMICA DE LA INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS DEL VIH-1 CON GENES ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO

35 INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS DEL VIH-1 CON GENES ASOCIADOS A ENVEJECIMIENTO

36 DIAGRAMA DE VENN DE LA INTERACCIÓN DE GENES ASOCIADOS A ENVEJECIMIENTO CON gp120, TAT y NEF INTERACTIONS OF HIV-1 PROTEINS WITH AGEIN GENE PRODUCTS IN Buy SmartDraw!- purchased copies print this document without a watermark. Visit or call HUMANS

37 INTERACCIÓN ENTRE LAS PROTEINAS GP120, NEF Y TAT CON AQUELLOS GENES CELULARES ASOCIADOS CON EL ENVEJECIMIENTO. GENE SYMBOL GENE NAME MOLECULAR PROCESS FASLG Fas (TNF receptor superfamily, member 6) apoptosis HLA-DRB1 major histocompatibility complex, class II, DR beta 1 antigen processing and presentation of peptide or polysaccharide antigen via MHC class II HLA-B major histocompatibility complex, class I, B antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I HLA-C major histocompatibility complex, class I, C antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I IFNG insulin-like growth factor 1 (somatomedin C) DNA replication PARP1 poly (ADP-ribose) polymerase 1 DNA damage response, detection of DNA damage TNF tumor necrosis factor induction of apoptosis TP53 tumor protein p53 DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator, apoptosis Fas Fas (TNF receptor superfamily, member 6) apoptosis

38 RED DE INTERACCIÓN DE PROTEINAS CELULARES QUE SE ASOCIAN A LAS PROTEINAS gp120, Nef y Tat Software String 9.0

39 LAS DIEZ CATEGORIAS G.O MAS SIGNIFICANTES EN LA INTERACCIÓN DE GP120, NEF Y TAT Y LOS GENES ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO G.O ID TERM P VALUE GO: Positive regulation of cellular process 9.06E-21 GO: Positive regulation of biological process 1.06E-19 GO: Induction of apoptosis 1.16E-19 GO: Positive regulation of apoptosis 7.26E-19 GO: Positive regulation of programmed cell death 7.26E-19 GO: Positive regulation of cell death 7.59E-19 GO: Regulation of biological process 4.64E-18 GO: Regulation of apoptosis 5.98E-18 GO: Regulation of programmed cell death 6.19E-18 GO: Regulation of cell death 6.77E-18

40 DIAGRAMA DE VENN DE LA INTERACCIÓN DE GENES ASOCIADOS A ENVEJECIMIENTO CON NEF, TAT Y VPR

41 INTERACCIÓN ENTRE, NEF, TAT y Vpr CON AQUELLOS GENES CELULARES ASOCIADOS CON EL ENVEJECIMIENTO. GENE SYMBOL GENE NAME MOLECULAR PROCESS IFNG Interferon, gamma Antigen processing and presentation IL2 Interleukin 2 G-protein coupled receptor protein signaling pathway IL6 Interleukin 6 (interferon, beta 2) Aging IL10 Interleukin 10 Anti-apoptosis IL8 Interleukin 8 G-protein coupled receptor signaling pathway TNF Tumor necrosis factor Induction of apoptosis FAS TNF receptor superfamily, 6 Apoptosis

42 RED DE INTERACCIÓN DE PROTEINAS CELULARES QUE SE ASOCIAN A Nef Tat y Vpr Software String 9.0

43 LAS DIEZ CATEGORIAS G.O MAS SIGNIFICANTES EN LA INTERACCIÓN DE NEF TAT Y Vpr Y LOS GENES ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO GO_ID TERM PVALUE GO: Cytokine-mediated signaling pathway 3.37E-24 GO: Cell surface receptor linked signaling pathway 6.87E-19 GO: Signaling 3.18E-18 GO: Psitive regulation of intracellular protein kinase cascade 1.07E-17 GO: Regulation of intracellular protein kinase cascade 1.71E-17 GO: Positive regulation of signal transduction 2.22E-16 GO: Positive regulation of signaling 2.7E-16 GO: Positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein 2.73E-16 GO: Positive regulation of JAK-STAT cascade 1.32E-15 GO: Regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein 2.26E-15

44 EPIGENÓMICA DEL ENVEJECIMIENTO

45 UNA VISIÓN NUCLEOCÉNTRICA DEL ENVEJECIMIENTO David Sinclair and Philipp Oberdoerffer. The ageing epigenome: damaged beyond repair? Ageing Res Rev July ; 8(3):

46 UNA VISIÓN INTEGRADA DEL ENVEJECIMIENTO NIVELES DE COMPLEJIDAD GENES REDES DE EXPRESIÓN DE GENES PROTEOMA METABOLOMA

47 FINANCIACIÓN COLCIENCIAS NSF (National Science Foundation) Fogarty-NIH. USA KAGOSHIMA UNIVERSITY/MINISTERIO DE CULTURA DEL JAPÓN UNIVERSIDAD DEL VALLE / Facultad de Salud

48 LABORATORIO DE BIOLOGÍA MOLECULAR Y PATOGÉNESIS UNIVALLE ADALBERTO SANCHEZ. PhD MERCEDES SALCEDO MSP. PhD MARTHA C. DOMÍNGUEZ. MSc. PhD ANGELA PEÑA BSc (Joven Investigadora de Colciencias) JULIANA SOTO (Joven Investigadora de Colciencias) CCVD University of Kagoshima. Japan YOSHITO EIZURU MD. PhD SUMINORI AKIBA. MD, PhD PAULA ORDOÑEZ. MSc, PhD YESID CUESTA ASTROZ BS. MSc

49 GRACIAS

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