Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

Transcripción

1 1 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid Mecanismos que desencadenan la inflamación en la EPOC La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica que se caracteriza por una respuesta inflamatoria anormal del pulmón frente a partículas nocivas, principalmente el humo del tabaco, y que a su vez se acompaña de manifestaciones sistémicas. La respuesta inicial que produce la inhalación del humo del tabaco consiste en un daño oxidativo, cuya lesión desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1) que inicialmente se desencadena de manera innata, como sucede con cualquier otro tipo de agresión. Posteriormente, está estimulada por la liberación de diferentes factores químicos que potencian la respuesta inflamatoria y, finalmente, dependiendo del tipo de agresión, se llega a activar la inmunidad adquirida que, mediada por la participación de los linfocitos T (LT), sirve para establecer una barrera física contra la propagación de la lesión y promover la recuperación del tejido pulmonar dañado (1). Sin embargo, el equilibrio entre inflamación y reparación no siempre se mantiene, como sucede en el caso de la EPOC, donde aparecen procesos de apoptosis que conducen a un daño pulmonar que no puede ser adecuadamente reparado y a marcados cambios en la arquitectura de las vías aéreas, espacios alveolares y arterias pulmonares, los cuales suponen el trasfondo estructural de los cambios funcionales característicos de esta enfermedad. En este proceso son clave, por tanto, las respuestas inmune innata y adquirida desencadenadas, así como la existencia de un posible mecanismo autoinmune que podría ser el responsable de la perpetuación de la lesión (2). De hecho, en el 5% de los pacientes con EPOC que no son fumadores, la enfermedad parece estar asociada a una autoinmunidad específica (3). En este sentido, la respuesta inflamatoria mediada por LT presentes en el pulmón de un fumador, que persiste incluso durante años después de cesar el hábito de fumar y que no está presente en los fumadores que no desarrollan la enfermedad, ha sido identificada como un componente clave de la EPOC (4). Daño oxidativo El humo del tabaco contiene un conjunto de más de compuestos químicos que incluyen altas concentraciones de oxidantes y de radicales libres. A pesar de que en el organismo hay una batería de sistemas antioxidantes que controlan la producción de oxidantes y sus potenciales efectos negativos, la presencia del humo del tabaco altera ese equilibrio y conduce al sistema a una situación de estrés oxidativo (5). La primera línea de defensa contra los oxidantes inhalados la conforma el fluido de revestimiento del tracto respiratorio, que forma una interfaz entre las células epiteliales y el ambiente

2 2 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria Figura 6. Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC. Epitelio respiratorio Daño oxidativo Daño tisular Neutrófilos Macrófagos alveolares Células dendríticas Proteasas Destrucción tisular LB LT CD8+ Inducción de apoptosis LT CD4+ IFN-? EFISEMA externo. Este fluido contiene agentes antioxidantes, como el ácido ascórbico, el glutatión o el ácido úrico (6). Sin embargo, la exposición al humo del tabaco produce cambios importantes en la homeostasis del glutatión, produciendo un descenso en su concentración así como en la actividad de las enzimas involucradas en el ciclo redox de éste (7). Los componentes del humo del tabaco atraviesan esta barrera protectora, produciendo daño en el epitelio debido a un incremento en su permeabilidad (8). Este aumento en la permeabilidad es importante, ya que facilita que accedan los productos tóxicos derivados del tabaco y causen daño en el intersticio pulmonar (7). Respuesta inflamatoria La inmunidad innata es una respuesta rápida e inespecífica, donde las células del sistema inmune reconocen y responden a agentes patógenos de forma genérica y, a diferencia del sistema inmune adaptativo, no confieren inmunidad ni protección a largo plazo. La exposición a agentes tóxicos directos, infecciosos y/o ambientales o a productos derivados de la lesión tisular (9), estrés oxidativo o muerte celular, puede liberar autoantígenos (10). El sistema inmune puede reconocer estos productos como antígenos extraños y desencadenar una respuesta inflamatoria (11). Sin embargo, estos autoantígenos no son por sí

3 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria mismos suficientes para el desarrollo de una respuesta inmune, sino que necesitan de la participación de los TLR (toll-like receptors), sensores de las células del sistema inmune innato que reconocen los patrones moleculares expuestos por los agentes patógenos en la superficie de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) e inician la respuesta inmune frente al tejido lesionado (12, 13). Esta respuesta inmune inicial desestabiliza la matriz extracelular del parénquima pulmonar y los productos de su ruptura, como el ácido hialurónico y los biglucanos, que actúan como ligandos de los TLR ( 2 y 4, respectivamente), activan la vía de transcripción del NF-kB (nuclear factor kappa-b) (12), induciendo a las células epiteliales a producir mediadores de inflamación, cuyas funciones van desde la activación de la respuesta hasta la estimulación de la afluencia de células al pulmón, así como la inducción de la diferenciación y supervivencia de las células inflamatorias o la proliferación y/o activación de las células estructurales, contribuyendo de esta manera al remodelado que tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que orquestan todo el fenómeno inflamatorio se dividen en citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento; los más importantes se resumen en la tabla 1. 3 Además de estos, están las proteasas, que en función de su estructura bioquímica se clasifican en serinproteasas (elastasa, catepsina-g y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsina- B, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz (MMP). Estas últimas, además de proteolizar uno o varios componentes de la matriz extracelular, también usan como sustrato algunas quimiocinas, factores de crecimiento y receptores, lo que indica que además de tener una función importante en el remodelado pulmonar, tienen una función reguladora en el proceso inflamatorio (28). La acción proteolítica, tanto de las MMP como de la elastasa, genera fragmentos de matriz extracelular que pueden ser reconocidos como autoantígenos por parte del sistema inmune, colaborando así a la progresión de la enfermedad (29). Activación de linfocitos T La especificidad del antígeno permite la generación de respuestas que se adaptan a patógenos específicos. Este proceso se inicia cuando las células dendríticas inmaduras alertan al sistema inmune adaptativo de la presencia de estos productos de lesión tisular (30). A continuación, estas células maduran cuando los TLR se unen a sus ligandos, y expresan altos valores de moléculas del MHC de clase II, que se dirigen a los ganglios linfáticos locales, donde presentan los antígenos a los LT (31). La expresión de ciertas citocinas por las células dendríticas, como la IL-12, activa el transductor de señal y activador de la transcripción-4 (STAT4, signal transducer and activator of transcription-4) e induce a los LT a diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1 (Th-1, T helper-1), responsables de la amplificación de la señal inflamatoria y que a su vez producen un grupo de citocinas entre las que se encuentran IL-6, 17A,F e interferóngamma (IFN-γ). En fumadores con EPOC hay un marcado aumento de las células dendríticas maduras en las vías respiratorias periféricas que probablemente está relacionado con la alta expresión en los pulmones de CCL20, como quimioatrayente de células dendríticas. Es probable que las células lesionadas, necróticas y apoptóticas de los pulmones de los fumadores sean absorbidas por las células dendríticas maduras que expresan altos valores de moléculas del MHC de clase I, que presentan los antígenos a los LT citotóxicos CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden dañar el tejido, bien por una acción citolítica directa o por medio de la secreción de citocinas proinflamatorias, entre las que se encuentran el IFN-γ, IP-10 (interferon-inducible protein-10) y MIG (monokine induced by

4 4 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria IFN-γ). Los LT inactivos no pueden entrar en el parénquima pulmonar fuera de los vasos sanguíneos, pero una vez activados por las células dendríticas presentadoras de antígeno, pueden situarse en el pulmón por medio de sus receptores de quimiocinas específicos de tejido. En los pulmones de los fumadores con EPOC, los LT activos expresan los receptores de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32). Los ligandos para los CXCR3 son las quimiocinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT, que aumentan la producción de la MMP-12 Tabla 1. Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC Mediador Célula protectora Función Referencias Citocinas TNF-α IL-1β IFN-γ IP-10 MIG IL-6 IL-17A, F Macrófagos y células epiteliales Macrófagos y células epiteliales LT CD4+ LT CD8+ LT CD8+ Células epiteliales LT CD4+ Desencadena la respuesta inflamatoria Favorece la secreción de quimiocinas Activa las vías de proteólisis Amplifica la señal inflamatoria Amplifica la señal inflamatoria Interviene en la expansión de las células Th-2 y Th-17 Participa en la liberación de quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas (14) (15) (16, 17) (17, 18) (17, 18) (18, 19) (20) Quimiocinas MCP-1 MIP-1α IL-8 LTB4 GRO-α N-αPGP, PGP Macrófagos y células epiteliales Macrófagos y células epiteliales Macrófagos y células epiteliales Macrófagos y células epiteliales Células epiteliales Células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos Quimiotaxis de neutrófilos Quimiotaxis de neutrófilos (21) (22) (22, 23) (24) (23) (25) Factores de crecimiento GS-CSF TGF-β EGF Macrófagos Células epiteliales Células epiteliales Implicado en la supervivencia de neutrófilos y macrófagos Favorece la proliferación de fibroblastos e incrementa la síntesis de colágeno Secreción de mucus (26) (27) (26)

5 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria facilitando la destrucción del pulmón. La expresión de estos receptores y de sus ligandos se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (32, 33). En este punto, la progresión y la gravedad de la enfermedad están determinadas por la capacidad de las células dendríticas de estimular a los LT. Los LT citotóxicos CD8+ son las células predominantes en la EPOC, presentes en las vías respiratorias grandes y pequeñas, en las arterias pulmonares y en el parénquima pulmonar (34). El número de LT CD8+ en el pulmón se correlaciona con el grado de obstrucción al flujo aéreo y enfisema, lo que sugiere que estas células causan lesiones tisulares en la EPOC. Cualquier célula que muestre moléculas del MHC de clase I puede ser diana de los LT CD8+. Después de un ataque citotóxico, las células diana mueren a causa de la apoptosis o de la necrosis originadas por la perforina, granulisina o la granzima-a o B, que son enzimas proteolíticas liberadas por los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes con EPOC (35). Por otro lado, los LT cooperadores CD4+ también se encuentran en grandes cantidades en las vías respiratorias y en el parénquima de los fumadores con EPOC. Estas células se activan y son oligoclonales, es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en los pulmones pero no en la sangre, lo que sugiere que su acumulación es el resultado de la estimulación por antígenos distribuidos por todo el pulmón (36). El número de LT CD4+ que expresan IFN-γ se correlaciona también con el grado de obstrucción al flujo aéreo (37), apoyando la hipótesis de que estas células, junto con los LT CD8+, desempeñan un papel importante en la patogenia de la EPOC. La función efectora de los LT CD4+ está mediada principalmente por citocinas, que promueven la migración transendotelial de las células inflamatorias al sitio mismo de la lesión. El reclutamiento y la activación de las células inflamatorias, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB) 5 progresan a medida que empeora la EPOC (38). Se ha reportado la presencia de LB en los ganglios linfáticos de las vías respiratorias y en el parénquima, tanto en pacientes con EPOC como en ratones expuestos al humo del tabaco (39). La ausencia de productos bacterianos o virales en los folículos sugiere que estos LB oligoclonales posiblemente surjan en respuesta a antígenos que proceden directamente del pulmón (40). Sin embargo, las infecciones virales y bacterianas podrían ser importantes en perpetuar el proceso inflamatorio y se consideran como la principal causa de las exacerbaciones de la EPOC; tales infecciones podrían desencadenar una respuesta inmune que culmine con un daño pulmonar añadido. Se ha comunicado además un aumento importante del número de neutrófilos activados en el esputo y lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan significativo en las vías respiratorias ni en el parénquima pulmonar (4). Esto puede reflejar un rápido tránsito de estas células a través de las vías respiratorias y parénquima. Secretan serinproteasas, incluyendo la elastasa neutrofílica, la catepsina-g y la proteinasa-3, así como MMP-8 y -9, que pueden contribuir a la destrucción alveolar. Pasan a la circulación pulmonar y se adhieren a las células endoteliales en la pared alveolar, liberando E- selectina, antes de pasar al espacio alveolar bajo la dirección de factores quimiotácticos, que incluyen la IL-8, el leucotrieno-b4 (LTB4) y quimiocinas CXC, como GRO-α y ENA-78 (epithelial neutrophil activating protein de 78kDa) (43). Estos mediadores pueden derivarse de los macrófagos alveolares y de las células epiteliales, pero el neutrófilo por sí mismo puede ser una fuente importante de IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen a la adhesión neutrofílica y transmigración difieren entre circulación sistémica y pulmonar, y esto podría otorgar diferentes propiedades a los neutrófilos que llegan desde los compartimentos alveolares o bronquiales. Puede ha-

6 6 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria ber diferencias significativas en los tiempos de tránsito de los neutrófilos en diferentes áreas del pulmón que pueden dar cuenta de la distribución diferencial del enfisema, por ejemplo el predominio del lóbulo superior en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe sobre la supervivencia y apoptosis de los neutrófilos en las vías respiratorias con EPOC, por su dificultad de cultivarlos desde muestras de esputo; esto sugiere que otros factores intervienen en la generación de enfisema. De hecho, existe una asociación negativa entre el número de neutrófilos y la cantidad de destrucción alveolar en la EPOC, y los neutrófilos no son una característica destacada de la inflamación parenquimatosa en la EPOC. Es probable que la neutrofilia de las vías respiratorias esté vinculada a la hipersecreción de moco en la bronquitis crónica; de hecho, las serinproteasas liberadas por los neutrófilos, son potentes estimulantes de la secreción de moco por las glándulas submucosas y células epiteliales. No obstante, el papel de los neutrófilos en la EPOC todavía no está claro. Estos neutrófilos también muestran un aumento en su respuesta que se correlaciona con el grado de limitación al flujo de aire (44). Así, el número de ellos presentes en las biopsias bronquiales y en esputo inducido de pacientes con EPOC se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de disminución de la función pulmonar (46). Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimulante directo sobre la producción de granulocitos y sobre su liberación desde la médula ósea, posiblemente mediada por el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulocyte macrophage colonystimulating factor) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) liberados por los macrófagos alveolares (47), aumentando además la retención de neutrófilos en el pulmón (48). La extensión de la infiltración neutrofílica a órganos o tejidos puede evaluarse mediante el análisis en tejidos o en órganos de la enzima granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha visto en el sobrenadante del esputo (49). La evaluación de la MPO es un procedimiento relativamente sencillo y reproducible para la estimación de los neutrófilos; sin embargo, no distingue de los neutrófilos y monocitos de la actividad de la peroxidasa de los eosinófilos. En pacientes, la MPO de los neutrófilos o lipocalina (una proteína específica de los neutrófilos) puede medirse en el líquido de lavado broncoalveolar o en el esputo como indicador de la actividad de los neutrófilos (50). Respuesta autoinmune La inflamación pulmonar existente en la EPOC grave incluye un gran número de LT CD4+ tipo-1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de LT CD8+, que persisten durante años, incluso después de cesar el hábito de fumar (40), lo que sugiere un proceso de autoperpetuación de la lesión, que es una de las características de las enfermedades autoinmunes. Esta cadena de episodios sugiere que la respuesta inmune adaptativa en la EPOC, junto con su persistencia después de dejar de fumar, podría ser debida a una respuesta a autoantígenos. Tras un período inicial en el que esta posibilidad sólo podía plantearse como hipótesis, se han conocido recientemente los primeros datos que podrían avanzar hacia la confirmación de esta hipótesis (2, 51, 52). Entre ellos, la presencia de anticuerpos antielastina, que se correlacionan con el grado de enfisema (29), el desarrollo de un primer modelo experimental de desarrollo de enfisema autoinmune en ratas obtenido tras desarrollar anticuerpos frente a células endoteliales, en respuesta a la inyección intraperitoneal de células endoteliales xenogénicas (53) o, más recientemente, la descripción de nuevos autoanticuerpos relacionados con la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy significativos que apoyarían la existencia de un proceso autoinmune en el desarrollo de la EPOC, aunque por ahora se trata de datos aislados que necesitan confirmación.

7 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria Apoptosis Otro mecanismo que también participa en el proceso de homeostasis y remodelado dependiente de la inflamación es la apoptosis, que está finamente regulado y es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis del tejido normal; se encuentra en equilibrio con la proliferación y diferenciación celular. Está involucrada en el desarrollo de la EPOC debido a su interacción con la respuesta inflamatoria que tiene lugar, añadiendo una complejidad extra al entramado de procesos que subyacen a la patogenia de esta enfermedad. La afluencia, entre otros, de neutrófilos y LT CD8+ al pulmón contribuye activamente en los fenómenos de apoptosis (55). Los neutrófilos liberan la elastasa neutrofílica, que se une a un receptor fosfatidilserina del macrófago y produce una menor efectividad en la fagocitosis de células epiteliales apoptóticas por parte de ellos, y contribuye a un mantenimiento del estado inflamatorio. Por otro lado, la presencia de LT CD8+ puede inducir directamente apoptosis de células epiteliales alveolares mediante la secreción de ciertas proteasas, como la MMP-7 entre otras (56). Estas producen la destrucción directa de la matriz extracelular causando una pérdida de las interacciones célula-matriz, lo que actúa como señal de inducción de apoptosis. Esta forma de muerte celular programada inducida por ese desequilibrio célula-matriz se conoce con el término de anoikis. Estudios recientes han observado también que la presencia de estrés oxidativo en los pulmones de los pacientes con EPOC se correlaciona con bajos valores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF (vascular endothelial growth factor) en estos pacientes (57). Este factor de crecimiento está presente de forma abundante en el pulmón sano y tiene un papel antiapoptótico en las células del endotelio vascular (58). Remodelado pulmonar Como resultado de todos estos procesos inflamatorios, el tejido sufre una remodelación 7 de las vías respiratorias pequeñas y alvéolos que engruesa la pared de dichas vías, lo que reduce su diámetro, aumenta su resistencia al flujo de aire y destruye los alvéolos al agrandar los espacios aéreos (59). Diversos autores han encontrado una relación entre la inflamación y el grosor de la pared alveolar (60). Este aumento de grosor también se observó en fumadores con síntomas de obstrucción crónica de las vías aéreas y no así en fumadores asintomáticos y con función pulmonar normal, lo que indica la presencia de una reparación eficaz cuya función sería preservar la estructura básica encargada del proceso de intercambio gaseoso en el parénquima pulmonar. Cuando la reparación no es eficaz existe un remodelado pulmonar, donde los componentes de la matriz se desorganizan, pierden sus características y su distribución anatómica originales y provocan un cambio en las propiedades elásticas tisulares. La remodelación del epitelio de las vías respiratorias tras la irritación o lesión pulmonar conduce a un aumento de la proliferación celular y a un cambio de la proporción de los tipos celulares específicos. En la EPOC, la obstrucción está principalmente situada en la periferia pulmonar, donde se sitúan las vías aéreas pequeñas. Además, la pérdida de retracción elástica que se asocia a la remodelación del tejido conectivo peribronquiolar provoca una rotura de las ataduras alveolares constituidas por los septos alveolares conectados con los bronquiolos y que impedirían el colapso de la vía aérea. Las alteraciones vasculares también forman parte de los cambios histológicos de la EPOC, como muestra el hecho de la presencia de LT CD8+ en las arterias pulmonares (61). Además, la evidente expresión del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial growth factor receptor-2), en el septo alveolar de las células endoteliales, sugiere que las células epiteliales de las vía respiratorias desempeñan un papel importante en la regulación del mantenimiento de la estructura y la función vascular, así como en la reparación y

8 8 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria la remodelación de las estructuras alveolares mediante la expresión del VEGF (62). El VEGF actúa como un potente factor de supervivencia de las células endoteliales, inhibiendo la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63). Estudiando el tamaño de los espacios aéreos mediante el análisis de la intersección lineal media, que determina la distancia entre paredes alveolares y, por tanto, el grado de agrandamiento de los espacios aéreos, se observa un aumento en los pacientes con enfisema en relación con los individuos sanos. Bioquímicamente, se han comprobado a su vez diferencias en el contenido de colágeno y elastina, con un aumento de colágeno en el enfisema de tipo centroacinar y una disminución significativa de elastina en los enfisemas de tipo panacinar y centroacinar graves (64). Hay una relación entre la gravedad de la enfermedad y la pérdida de elastina en pulmones con enfisema, y también entre la expresión de ARN mensajero de elastina y el tamaño medio de los espacios aéreos distales, lo que indicaría la existencia de un proceso de reparación (65). Estos procesos de reparación pueden ser bioquímicamente efectivos, es decir, puede que presenten una cuantificación normal o alta, pero son morfológicamente defectuosos, sin seguir una distribución arquitectónica regular, con pérdida de la alineación natural de la elastina, lo que provocaría que la acción de enzimas elastolíticas pueda sea mayor en estas fibras defectuosas y que las fuerzas mecánicas del pulmón puedan romperlas con mayor facilidad. Por otro lado, los colágenos de los tipos I y III están presentes en la capa adventicia de las arterias pulmonares, en el intersticio del árbol bronquial, en el septo interlobular, en la lámina propia bronquial y en el intersticio alveolar, lugares donde ocurren todos los cambios en el enfisema. Varios autores han encontrado la existencia de una asociación entre el enfisema y las evidencias morfométricas de rotura y reparación de colágeno (66). Los diversos resultados respecto al contenido de colágeno en el enfisema reflejan que el remodelado de la matriz es un proceso dinámico con degradación de colágeno, seguido por un proceso de reparación que lleva a un incremento de su deposición. Estudios bioquímicos han demostrado la existencia de un aumento del contenido de colágeno tanto en pacientes con enfisema (64, 67) como en modelos animales de esta enfermedad (68). Este incremento no significa que la enfermedad se acompañe de fibrosis, pero su presencia, aparentemente paradójica en un sistema que se define con pérdida de tejido, reflejaría un fracaso de los sistemas de reparación que siguen a la lesión y podría justificar que se planteasen medidas de tratamiento antifibrótico experimental como paso previo a una posible nueva línea terapéutica dirigida a la regeneración pulmonar (69). La inflamación en los distintos estadios de la EPOC. Relación entre inflamación y deterioro funcional La EPOC se caracteriza por la pérdida progresiva de la función pulmonar (70). En las fases iniciales, los pacientes pueden permanecer prácticamente asintomáticos a pesar del deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV 1, forced expiratory volume), pero progresivamente aumentan tanto la intensidad como la frecuencia de los síntomas, con disnea y pérdida de calidad de vida hasta que originan incapacidad e incluso fallecimiento (71). El proceso inflamatorio desencadenado en las vías aéreas supone en estadios más avanzados la afluencia de LT CD8+ (72). Este aumento en el número de LT CD8+ no solo se ha observado en las vías aéreas centrales, sino que también se incrementan en las vías aéreas periféricas. Este hecho hace pensar que el infiltrado de LT CD8+ esté directamente relacionado con un aumento, a su vez, de la limitación crónica del flujo aéreo que tiene lugar en las vías

9 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria aéreas periféricas de individuos fumadores (73). El proceso inflamatorio que se genera en las vías aéreas también supone un engrosamiento de su pared, que está relacionado con un aumento de mediadores de fibrosis como las citocinas profibróticas, TGF-β (transforming growth factor-beta), IL-13, etc. (60). Hogg et al. demostraron que en individuos con estadios GOLD-IV el grosor de las paredes de las vías aéreas era mayor que en los individuos con estadios más leves de la enfermedad (60). Por otro lado, el desarrollo de enfisema supone la pérdida del epitelio alveolar, deterioro provocado por la liberación de mediadores de la inflamación y la activación de enzimas proteolíticas, que aceleran el proceso de destrucción tisular dando lugar al agrandamiento de los espacios alveolares (29). Un ejemplo de la relación que puede haber entre mediadores de inflamación y pérdida de función pulmonar es el trabajo realizado por Baraldo et al. con grupos de pacientes con EPOC (GOLD I-IV). En su estudio observaron que los niveles de MMP-2 en los espacios alveolares eran mayores en individuos con EPOC en estadios avanzados (GOLD III-IV) (74). También existe una relación entre la pérdida de uniones alveolares con el aumento del grado de inflamación (75). La inflamación sistémica en la EPOC Los pacientes con EPOC también pueden tener asociada una inflamación sistémica que se expresa por un incremento de células inflamatorias, de citocinas, y un aumento del estrés oxidativo en la circulación sistémica, aunque debido a la heterogeneidad existente en la presentación de esta enfermedad, se sabe que esta inflamación sistémica no se presenta en todos los casos (76). La activación de neutrófilos en sangre periférica tiene como resultado la potenciación de las respuestas 9 migratorias y citotóxicas (77), de expresión de especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen species) y la expresión de moléculas de adhesión (78), así como un aumento de la quimiotaxis y proteólisis extracelular (79). En otros casos, la participación de los neutrófilos no ha sido concluyente (80), por lo que las implicaciones patogénicas de los neutrófilos periféricos no están del todo aclaradas. Los linfocitos periféricos también tienen en la EPOC una función alterada, con cambios en la activación de la enzima nuclear Poli-ADP- Ribosa-Polimerasa (PARP-1), que podría tener una contribución patogénica en la enfermedad. Los monocitos circulantes también están implicados en la respuesta inflamatoria sistémica presente en la EPOC. A este respecto, los monocitos aislados de estos pacientes liberan significativamente más MMP-9, IL-6 y MCP-1 y presentan mayor activación de NFκB que los monocitos de sujetos control (81). Se sabe que también puede existir un incremento en los valores de los mediadores inflamatorios circulantes en sangre periférica. Se describen marcadores de inflamación sistémica como CRP (C-reactive protein), fibrinógeno, leucocitos, TNF-α (tumor necrosis factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), así como niveles elevados de CRP (83) relacionados con la presencia de enfermedad. El deterioro de la masa muscular detectada en algunos casos de EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con el estrés oxidativo generado por la respuesta inflamatoria (84). También se han reportado niveles altos de fibrinógeno (85) y de citocinas proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α en sangre circulante de enfermos con EPOC (86). El origen de la inflamación sistémica presente en la EPOC no está aclarado. El humo de tabaco está implicado en el desarrollo de varias enfermedades, incluidas las pulmonares y las cardiovasculares, y es difícil separar la participación de estos componentes en la presencia demostrada de esta inflamación (77); existen datos de que los fumadores sin

10 10 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria EPOC pueden llegan a presentar inflamación sistémica y estrés oxidativo (87, 88) y datos de que sea la propia enfermedad pulmonar la que desencadene la respuesta inflamatoria sistémica, aunque no se haya encontrado correlación entre los niveles de IL-8 y stnfr (soluble tumor necrosis factor receptor) en esputo y plasma (89). Características diferenciales de la inflamación en EPOC y asma Existen diferencias muy marcadas en el patrón de inflamación existente en las vías aéreas entre el asma y la EPOC con diferentes tipos celulares, diferentes mediadores y diferente respuesta en el remodelado (90). El sitio preferente de afectación también es distinto, con una mayor participación de las vías aéreas grandes en el asma y un componente prioritario de las vías aéreas pequeñas y del parénquima en la EPOC. Los cambios histológicos presentes en el asma pueden presentarse desde las primeras fases de la enfermedad. En el leve y moderado puede detectarse un incremento del músculo liso de las vías aéreas, junto a una alteración de su membrana basal, que muestra engrosamiento e hialinización; también, mayor presencia de eosinófilos y mastocitos (91). En el asma grave predomina una mayor hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y de las células caliciformes e inflamatorias junto a un mayor engrosamiento de la membrana basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un replegamiento epitelial que acentúa el estrechamiento de la luz bronquial (92). Las vías aéreas de la EPOC presentan, en cambio, un mínimo engrosamiento del músculo liso bronquial y no tienen alterada la membrana basal. Pero presentan un fuerte componente de fibrosis peribronquial y el parénquima circundante muestra destrucción de las paredes alveolares propias del enfisema (tabla 2). Las células inflamatorias características del asma, mastocitos y eosinófilos, apenas están presentes en la EPOC y los neutrófilos, característicos en la inflamación presente en la EPOC, apenas se observan en el asma. Esta diferenciación celular es consecuencia de la diferente secreción de factores quimiotácticos procedente de las vías aéreas del asma o de la EPOC, a favor de factores quimiotácticos de los eosinófilos en el caso del asma, principalmente procedentes de las células epiteliales bronquiales y a favor de factores quimiotácticos de los neutrófilos en la EPOC, producidos por las células epiteliales y los macrófagos. Estas últimas células se encuentran elevadas en ambas patologías, pero con mucha mayor intensidad en el caso de la EPOC, participando tanto en el reclutamiento de los neutrófilos como en la liberación de proteasas (tabla 3). Si diferente es la respuesta inflamatoria innata, también lo es la respuesta inmune adaptativa con participación de diferentes subpoblaciones de LT y LB. En asmáticos, hay un incremento de LT CD4+ con funcionalidad Th-2 cuando en las vías aéreas de sujetos normales el patrón es Th-1 (93). El patrón celular Th-2 induce la secreción de IL-4 e IL- 13 que modulan la liberación de IgE por los LB, de IL-5 que estimula la diferenciación de eosinófilos en la médula ósea, y de la IL-9 que activa los mastocitos (94). En la EPOC, los LT Tabla 2. Inflamación en asma y EPOC Respuesta inmune Innata Adquirida Asma Eosinófilos Mastocitos Macrófagos Linfocitos T CD4+ Linfocitos B EPOC Neutrófilos Macrófagos Linfocitos T CD4+ Linfocitos T CD8+ Linfocitos B

11 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria 11 Tabla 3. Remodelado en asma y EPOC Respuesta inmune Asma EPOC Remodelado pulmonar Hipertrofia/hiperplasia del músculo liso Hipertrofia/hiperplasia de las células caliciformes Engrosamiento de la membrana basal Fibrosis subepitelial Replegado epitelial Leve engrosamiento del músculo liso Hipertrofia/hiperplasia de las células caliciformes No hay engrosamiento de la membrana basal Fibrosis peribronquial Destrucción del parénquima CD4+ muestran un patrón de funcionalidad Th-1, pero se han descrito casos de presencia Th-2, así como también existen casos de asma con presencia de funcionalidad Th-1 haciendo que la distinción de los patrones de funcionalidad Th entre estas dos enfermedades no siempre quede clara (95). Los principales mediadores existentes en la EPOC también son diferentes, con predominio de LTB4, IL- 8 y TNF-α, así como una mayor presencia del estrés oxidativo, que también se presenta en el asma pero en menor intensidad. Existe otro patrón de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del Th-17, que se ha relacionado con las enfermedades autoinmunes y que ha sido detectado tanto en pacientes de asma como de EPOC, aunque su significado no esté determinado (96). Los pacientes con EPOC muestran además una elevada presencia de LT CD8+, más intensa que la de los CD4+, y su número se ha relacionado con la grsavedad de la enfermedad, aunque se desconocen sus vías de participación (73). Los LB son muy importantes en el asma porque liberan la IgE específica. En la EPOC también están elevados los LB, pero su participación en esta enfermedad no está determinada (tabla 3). El patrón de inflamación es claramente diferente en el asma y en la EPOC, principalmente en los estadios leves y moderados de ambas enfermedades, pero en las fases graves esta distinción puede no ser tan sencilla porque los patrones de respuesta inflamatoria tienden a asemejarse, con casos de asma con inflamación neutrofílica y de pacientes con EPOC que muestran inflamación eosinofílica en las exacerbaciones. En el caso de la EPOC, existe además un porcentaje de pacientes que oscila entre el 10 y el 50, según las series, que muestran un patrón de reversibilidad en la prueba broncodilatadora. Este grupo de pacientes presenta con mayor frecuencia una elevada presencia de eosinófilos en el esputo y plantea la duda entre hacer un diagnóstico diferencial de asma frente a EPOC o bien asumir que reúnen características comunes a ambas enfermedades. Bibliografía 1. Cosio MG, Majo J. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. Chest. 2002;121 Suppl 5:S Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2009;360(23): Fullerton DG, Gordon SB, Calverley PM. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet. 2009; 374(9706):1964-5; respuesta del autor Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 Pt 1): MacNee W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(1): Enami S, Hoffmann HM, Colussi AJ. Acidity enhances the formation of a persistent ozonide at aqueous as-

12 12 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria corbate/ozone gas interfaces. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(21): Li XY, Rahman I, Donaldson K, MacNee W. Mechanisms of cigarette smoke induced increased airspace permeability. Thorax. 1996;51(5): Jones JG, Minty MB, Lawler P, Hulands G, Crawley JC, Veall N. Increased alveolar epithelial permeability in cigarette smokers. Lancet. 1980;1(8159): Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296(5566): Rao T, Richardson B. Environmentally induced autoimmune diseases: potential mechanisms. Environ Health Perspect. 1999;107 Suppl 5: Krieg AM, Vollmer J. Toll-like receptors 7, 8, and 9: linking innate immunity to autoimmunity. Immunol Rev. 2007;220: Crespo Lessmann A, Juárez Rubio C, Plaza Moral V. Role of toll-like receptors in respiratory diseases. Arch Bronconeumol. 2010;46(3): Parker LC, Prince LR, Sabroe I. Translational minireview series on toll-like receptors: networks regulated by toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity. Clin Exp Immunol. 2007;147(2): Mukhopadhyay S, Hoidal JR, Mukherjee TK. Role of TNF-α in pulmonary pathophysiology. Respir Res. 2006;7: Lappalainen U, Whitsett JA, Wert SE, Tichelaar JW, Bry K. Interleukin-1beta causes pulmonary inflammation, emphysema, and airway remodeling in the adult murine lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;32(4): Wang Z, Zheng T, Zhu Z, Homer RJ, Riese RJ, Chapman HA, et al. Interferon gamma induction of pulmonary emphysema in the adult murine lung. J Exp Med. 2000;192(11): Dixon AE, Mandac JB, Madtes DK, Martin PJ, Clark JG. Chemokine expression in Th1 cell-induced lung injury: prominence of IFN-gamma-inducible chemokines. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(3):L Górska K, Maskey-Warzechowska M, Krenke R. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(2): Cromwell O, Hamid Q, Corrigan CJ, Barkans J, Meng Q, Collins PD, et al. Expression and generation of interleukin-8, IL-6 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by bronchial epithelial cells and enhancement by IL-1 beta and tumour necrosis factor-alpha. Immunology. 1992;77(3): Chen Y, Thai P, Zhao YH, Ho YS, DeSouza MM, Wu R. Stimulation of airway mucin gene expression by interleukin (IL)-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop. J Biol Chem. 2003;278(19): Maus U, Henning S, Wenschuh H, Mayer K, Seeger W, Lohmeyer J. Role of endothelial MCP-1 in monocyte adhesion to inflamed human endothelium under physiological flow. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283(6):H Witherden IR, Vanden Bon EJ, Goldstraw P, Ratcliffe C, Pastorini U, Tettley TD. Primary human alveolar type II epithelial cell chemokine release. Effects of cigarette smoke and neutrophil elastase. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;30: Schulz C, Krätzel K, Wolf K, Schroll S, Köhler M, Pfeifer M. Activation of bronchial epithelial cells in smokers without airway obstruction and patients with COPD. Chest. 2004;125(5): Marian E, Baraldo S, Visentin A, Papi A, Saetta M, Fabbri LM, et al. Up-regulated membrane and nuclear leukotriene B4 receptors in COPD. Chest. 2006;129(6): O Reilly P, Jackson PL, Noerager B, Parker S, Dransfield M, Gaggar A, et al. N-alpha-PGP and PGP, potential biomarkers and therapeutic targets for COPD. Respir Res. 2009;18:10: Barnes P. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest. 2008;118(11): Takizawa H, Tanaka M, Takami K, Ohtoshi T, Ito K, Satoh M, et al. Increased expression of transforming growth factorbeta 1 in small airway epithelium from tobacco smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am J Respir Crit Care Med. 2001;163( 6): Van Lint P, Libert C. Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation. J Leukoc Biol. 2007;82(6): Lee SH, Goswami S, Grudo A, Song LZ, Bandi V, Goodnight-White S, et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. Nat Med. 2007;13(5): McWilliam AS, Napoli S, Marsh AM, Pemper FL, Nelson DJ, Pimm CL, et al. Dendritic cells are recruited into the airway epithelium during the inflammatory response to a broad spectrum of stimuli. J Exp Med. 1996;184(6): Lambrecht BN, Prins JB, Hoogsteden HC. Lung dendritic cells and host immunity to infection. Eur Respir J. 2001;18(4): Freeman CM, Curtis JL, Chensue SW. CC chemokine receptor 5 and CXC chemokine receptor 6 expression by lung CD8+ cells correlates with chronic obstructive pulmonary disease severity. Am J Pathol. 2007;171(3): Saetta M, Mariani M, Panina-Bordignon P, Turato G, Buonsanti C, Baraldo S, et al. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(10): Saetta M, Baraldo S, Corbino L, Turato G, Braccioni F, Rea F, et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2): Vernooy JH, Moller GM, Van Suylen RJ, Van Spijk MP, Cloots RH, Hoet PH, et al. Increased granzyme A expression in type II pneumocytes of patients with severe chro-

13 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria nic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(5): Sullivan AK, Simonian PL, Falta MT, Mitchell JD, Cosgrove GP, Brown KK, et al. Oligoclonal CD4+ T cells in the lungs of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(5): Di Stefano A, Caramori G, Capelli A, Gnemmi I, Ricciardolo FL, Oates T, et al. STAT4 activation in smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;24(1): Turato G, Zuin R, Miniati M, Baraldo S, Rea F, Beghe B, et al. Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease: relationship with lung function and radiologic emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1): Van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA, Melgert BN, Luinge MA, Geerlings M, et al. Cigarette smokeinduced emphysema: A role for the B cell? Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7): Shapiro SD. End-stage chronic obstructive pulmonary disease: the cigarette is burned out but inflammation rages on. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3): Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(2): Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, Van Vyve T, Simony- Lafontaine J, Lequeu N, et al. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 1993;92(4): Tanino M, Betsuyaku T, Takeyabu K, Tanino Y, Yamaguchi E, Miyamoto K, et al. Increased levels of interleukin-8 in BAL fluid from smokers susceptible to pulmonary emphysema. Thorax. 2002;57(5): Richards GA, Theron AJ, Van der Merwe CA, Anderson R. Spirometric abnormalities in young smokers correlate with increased chemiluminescence responses of activated blood phagocytes. Am Rev Respir Dis. 1989;139(1): Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, Balbo P, Vecchio C, Maestrelli P, et al. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(4): Stanescu D, Sanna A, Veriter C, Kostianev S, Calcagni PG, Fabbri LM, et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax. 1996;51(3): Terashima T, Wiggs B, English D, Hogg JC, Van Eeden SF. Phagocytosis of small carbon particles (PM10) by alveolar macrophages stimulates the release of polymorphonuclear leukocytes from bone marrow. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(4): MacNee W, Wiggs B, Belzberg AS, Hogg JC. The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs. N Engl J Med. 1989;321(14): Peleman RA, Rytila PH, Kips JC, Joos GF, Pauwels RA. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 1999;13(4): Schmekel B, Seveus L, Xu SY, Venge P. Human neutrophil lipocalin (HNL) and myeloperoxidase (MPO). Studies of lung lavage fluid and lung tissue. Respir Med. 2000;94(6): Agusti A, MacNee W, Donaldson K, Cosio M. Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? Thorax. 2003;58(10): Cosio MG. Autoimmunity, T-cells and STAT-4 in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;24(1): Taraseviciene-Stewart L, Scerbavicius R, Choe KH, Moore M, Sullivan A, Nicolls MR, et al. An animal model of autoimmune emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(7): Feghali-Bostwick CA, Gadgil AS, Otterbein LE, Pilewski JM, Stoner MW, Csizmadia E, et al. Autoantibodies in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(2): Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. Eur Respir J. 2001;17(5): Demedts IK DT, Bracke KR, Joos GF, Brusselle GG. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema. Respir Res. 2006;7: Kanazawa H YJ. Elevated oxidative stress and reciprocal reduction of vascular endothelial growth factor levels with severity of COPD. Chest. 2005;128(5): Tuder RM ZL, Cho CY, Taraseviciene-Stewart L, Kasahara Y, Salvemini D, Voelkel NF, Flores SC. Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor receptor blockade. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(1): Cosio M, Ghezzo H, Hogg JC, Corbin R, Loveland M, Dosman J, et al. The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med. 1978;298(23): Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350(26): Peinado VI, Barberá JA, Abate P, Ramírez J, Roca J, Santos S, et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(5 Pt 1): Kasahara Y, Tuder RM, Cool CD, Lynch DA, Flores SC, Voelkel NF. Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(3 Pt 1): Alon T, Hemo I, Itin A, Pe er J, Stone J, Keshet E. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity. Nat Med. 1995;1(10):

14 14 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria 64. Cardoso WV, Sekhon HS, Hyde DM, Thurlbeck WM. Collagen and elastin in human pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis. 1993;147(4): Lucey EC, Goldstein RH, Stone PJ, Snider GL. Remodeling of alveolar walls after elastase treatment of hamsters. Results of elastin and collagen mrna in situ hybridization. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(2): Vlahovic G, Russell ML, Mercer RR, Crapo JD. Cellular and connective tissue changes in alveolar septal walls in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(6): Martín Mosquero C, Peces-Barba G, Rubio ML, Ortega M, Rodríguez Nieto MJ, Martínez Galán L, et al. Increased collagen deposition correlated with lung destruction in human emphysema. Histol Histopathol. 2006;21(8): Rubio ML, Martin Mosquero MC, Ortega M, Peces- Barba G, González Mangado N. Oral N-acetylcysteine attenuates elastase-induced pulmonary emphysema in rats. Chest. 2004;125(4): Martínez Galán L, Del Puerto Nevado L, Pérez Rial S, Díaz Gil JJ, González Mangado N, Peces-Barba G. Liver growth factor improves pulmonary fibrosis secondary to cadmium administration in rats. Arch Bronconeumol. 2010;46(1): Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J. 1977;1(6077): García F. Realidad y expectativas en la EPOC: progresión de la enfermedad y mortalidad. Arch Bronconeumol. 2008;44 Supl 2: O Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PK. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(3): Saetta M, Di Stefano A, Turato G, Facchini FM, Corbino L, Mapp CE, et al. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(3 Pt 1): Baraldo S, Bazzan E, Zanin ME, Turato G, Garbisa S, Maestrelli P, et al. Matrix metalloproteinase-2 protein in lung periphery is related to COPD progression. Chest. 2007;132(6): Saetta M, Ghezzo H, Kim WD, King M, Angus GE, Wang NS, et al. Loss of alveolar attachments in smokers. A morphometric correlate of lung function impairment. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4): Agustí AG, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11: Wouters EF. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(1): Noguera A, Busquets X, Sauleda J, Villaverde JM, MacNee W, Agustí AG. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(5 Pt 1): Burnett D, Chamba A, Hill SL, Stockley RA. Neutrophils from subjects with chronic obstructive lung disease show enhanced chemotaxis and extracellular proteolysis. Lancet. 1987;2(8567): Cataldo D, Munaut C, Noel A, Frankenne F, Bartsch P, Foidart JM, et al. Matrix metalloproteinases and TIMP-1 production by peripheral blood granulocytes from COPD patients and asthmatics. Allergy. 2001;56(2): Aldonyte R, Jansson L, Piitulainen E, Janciauskiene S. Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients. Respir Res. 2003;4: Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax. 2004;59(7): Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax. 2006;61(1): Agustí AG, Sauleda J, Miralles C, Gómez C, Togores B, Sala E, et al. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(4): Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Vestbo J, Lange P, Nordestgaard BG. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(6): Di Francia M, Barbier D, Mege JL, Orehek J. Tumor necrosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(5 Pt 1): Dietrich M, Block G, Benowitz NL, Morrow JD, Hudes M, Jacob P III, et al. Vitamin C supplementation decreases oxidative stress biomarker f2-isoprostanes in plasma of nonsmokers exposed to environmental tobacco smoke. Nutr Cancer. 2003;45(2): Dietrich M, Block G, Hudes M, Morrow JD, Norkus EP, Traber MG, et al. Antioxidant supplementation decreases lipid peroxidation biomarker F(2)-isoprostanes in plasma of smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(1): Vernooy JH, Kucukaycan M, Jacobs JA, Chavannes NH, Buurman WA, Dentener MA, et al. Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(9): Jeffery PK. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Giles F. Filley Lecture. Chest. 2000;117(5 Suppl 1):S Cokugras H, Akcakaya N, Seckin, Camcioglu Y, Sarimurat N, Aksoy F. Ultrastructural examination of bronchial biopsy specimens from children with moderate asthma. Thorax. 2001;56(1): Jeffery PK. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):

15 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria 93. Meyer EH, De Kruyff RH, Umetsu DT. T cells and NKT cells in the pathogenesis of asthma. Ann Rev Med. 2008;59: Kay AB. The role of T lymphocytes in asthma. Chem Immunol Allergy. 2006;91: Kurashima K, Fujimura M, Myou S, Ishiura Y, Onai N, Matsushima K. Asthma severity is associated with an increase in both blood CXCR3+ and CCR4+ T cells. Respirology. 2006;11(2): Doe C, Bafadhel M, Siddiqui S, Desai D, Mistry V, Rugman P, et al. Expression of the T helper 17-associated cytokines IL-17A and IL-17F in asthma and COPD. Chest. 2010;138(5):