Sólo basta que se que produzca una destrucción del endotelio vascular para que se produzca el trombo plaquetario primario.

Transcripción

1 HEMOSTASIA La hemostasia se defina como la serie de mecanismos que evitan que se mantenga en el tiempo una pérdida de sangre cuando se produce situación de continuidad entre el vaso y el medio interno (hemorragia interna), o entre el vaso y el medio externo (hemorragia externa). Es un proceso complejo que involucra mecanismos que actúan paralelamente, sin embargo, éstos se han dividido por razones didácticas. Lo primero que se produce cuando se rompe un vaso sanguíneo, es una Vasoconstricción Local, de modo que la sangre no sale inmediatamente después de la injuria. Se realiza en base a la liberación local del neurotransmisor Norepinefrina por las vesículas que se forman en los nervios simpáticos de la pared de los vasos sanguíneos. Los axones poseen varicosidades o ensanchamientos, donde se encuentran reunidas las vesículas con el neurotransmisor. Cuando una célula es dañada libera su K + al exterior, por lo que aumenta la concentración de éste alrededor del axón simpático, despolarizándolo y de esta manera, entra Calcio al interior, permitiendo la exocitosis de las vesículas con N.E. al exterior. K + K + K + K + K + K + K + K + Ca + Luego paralelamente, cuando la sangre entra en contacto con el subendotelio (el endotelio se ha roto), toma contacto con sustancias que son extrañas para la ella, como por ejemplo, el colágeno. Entonces, las plaquetas que tienen receptores para colágeno, se pegarán a él. Cuando las plaquetas se pegan al colágeno sufren una reacción de Activación Plaquetaria, que implica la ruptura de su glicocálix que le daba forma. Al romperse, las plaquetas se deforman, se desenrollan tal como cuando se abre un paracaídas, adquieren mayor contacto entre ellas por sus membranas y emiten numerosos pseudópodos. Esto hace que se encuentren unas con otras y se fusionen los pseudópodos de las distintas plaquetas que han llegado al sitio de la lesión. Además se produce lo que se llama membrana evertida, en la cual se expone al exterior lo que normalmente sólo está en el lado interno de la membrana plaquetaria, en especial fosfolípidos, lo que tiene gran importancia para el proceso coagulativo. Además, las plaquetas contribuyen a prolongar la vasoconstricción, mediante la secreción de Serotonina. En el subendotelio existe un factor de adhesión plaquetaria (Von Willebrand), que es producido por las células endoteliales y que es secretado a dos compartimientos: al subendotelio, donde juega un rol en la adhesión plaquetaria, provocando una adhesión muy fuerte entre las plaquetas y así, logran resistir el paso de la sangre; y también es secretado hacia la circulación, donde tiene un rol en la permanencia de uno de los factores de la coagulación, el factor Antihemofílico A (VIII). Las plaquetas activadas, comienzan a sintetizar Tromboxano A2, que también es vasoconstrictor. Pero no es conveniente que la vasoconstricción se mantenga por mucho tiempo, de hecho, ya no es necesaria una vez que se formó el trombo plaquetario porque ya detuvo el sangramiento. La vasoconstricción termina de forma activa, mediante una vasodilatación provocada por Prostaciclinas, las que son producidas por las células endoteliales, y de esta manera el tejido recupera su irrigación. 1

2 La figura muestra, que cuando se produce una lesión en la pared del vaso sanguíneo, se expone a la sangre el Colágeno y la proteína Tromboplastina tisular (factor III), además de producirse una vasoconstricción local del vaso. Con la exposición del colágeno, se produce la activación plaquetaria que forma un agregado de ellas en el sitio de la lesión, gracias a sustancias que son agregantes plaquetarios. De esta manera se forma el tapón hemostático temporal o trombo plaquetario, el que es reversible. Paralelamente, se produce el proceso de Coagulación cuyo objetivo es llegar a formar Trombina a partir de la Protrombina para formar el tapón hemostático definitivo. La producción de trombina depende de una cascada de reacciones que proceden de dos vías: Vía Intrínseca: Está ocurriendo todo el tiempo, pero muy lentamente, de tal manera que cualquier producto que se forme a partir de esta vía, es retirado de la circulación por mecanismos limitantes de la coagulación y fibrinolíticos. Se inicia por la activación del Factor XII (Hageman) el que se activa intrínsecamente. Pero al haber ruptura de un vaso sanguíneo, el factor XII entra en contacto con el colágeno del subendotelio y sufre un cambio conformacional que lo activa y hace que el proceso sea extremadamente rápido. Vía Extrínseca: Solamente ocurre cuando hay lesión en el vaso sanguíneo. Se requiere que el factor VII se active al entrar en contacto con una proteína del subendotelio, la Tromboplastina o Factor III. Entonces para que se produzca el proceso de coagulación, se requiere que la vía intrínseca se haga más rápida y que comience una nueva vía, la vía extrínseca. Todo este proceso, lleva a la formación de Trombina, que es una enzima proteolítica. Una de sus funciones es atacar proteolíticamente al Fibrinógeno, que se encuentra en el plasma sanguíneo, por sus extremos. El producto de esto son Monómeros de Fibrina, que tienen una carga positiva en un lado y una negativa en el otro lado. De esta manera se unirán los monómeros a través de las cargas. Se formarán grandes hilos de fibrina, que por la acción del Factor XIII se entrecruzarán y formarán una gran red de fibrina, donde quedarán atrapados los glóbulos rojos. Se formará un tapón hemostático definitivo que es el coágulo propiamente tal. 2

3 Se produce la lesión vascular que trae como consecuencia una vasoconstricción. La sangre entra en contacto con el subendotelio donde hay colágeno. Las plaquetas se adhieren al colágeno y luego secretan una serie de sustancias, como Serotonina, Adrenalina y ADP, que son agregantes plaquetarios. También las plaquetas proporcionan lo que se conoce como Factor 3 Plaquetario (con número arábigo), que no es lo mismo que el factor III, y corresponde a los fosfolípidos plaquetarios que ahora están en la monocapa externa de la plaqueta. El ADP de las células que son dañadas también contribuye a la agregación plaquetaria. Y hasta aquí existe un tapón hemostático reversible o temporal. Luego, el factor 3 va a activar al factor XII, produciendo mayor velocidad en la vía intrínseca. Por otro lado, el Factor Tisular (III) se une con el factor VII, provocando la aparición de la vía extrínseca. Y todo esto lleva a la formación de Trombina, la que va a producir monómeros de fibrina, los cuales van a polimerizar y gracias al factor XIII, formarán una malla por enlaces cruzados. Sólo basta que se que produzca una destrucción del endotelio vascular para que se produzca el trombo plaquetario primario. En la figura aparece el Calcio, ya que se requiere también para el proceso de agregación plaquetaria. Sin embargo, no es necesario que provenga de las plaquetas porque hay abundante Calcio en el medio. La adrenalina realiza un feedback positivo con la reacción de liberación, permitiendo que las plaquetas que aun no han liberado su contenido, lo hagan prontamente. Paralelamente, se produce el proceso de Coagulación, que lleva a la formación de Trombina, que contribuye a la agregación plaquetaria y para crear la red de fibrina, que forma la agregación plaquetaria irreversible. Existen otros elementos que también son agregantes plaquetarios, como el Tromboxano A2, a diferencia de la Prostaciclina que es un antiagregante plaquetario. Las plaquetas que en un principio tienen una forma particular, al formarse la agregación, se deforman. El factor XII, al entrar en contacto con el colágeno, sufre un cambio conformacional y acelera la vía intrínseca. 3

4 Cada factor tiene un número romano y un nombre propio. El factor VI se vio que correspondía a otro factor, a si es que se eliminó. Del factor I al IV, se nombran comúnmente los nombres propios más que con el número. Destacan los factores antihemofílicos: (aprenderselos) Factor VIII: Antihemofílico A Factor IX: Antihemofílico B Factor: XI: Antihemofílico C Los factores que no se designan con número romano, fueron descubiertos antes que los investigadores se percataran de su importancia en la coagulación, por lo que quedaron con el nombre de siempre. El factor XII normalmente se activa con Cininógeno de alto peso molecular y calicreína, pero es un proceso muy lneto. Cuando entra en contacto con el colágeno (e in vitro con el vidrio o kaolín) y pasa a factor XIIa (de activado) el proceso ocurre rápidamente. En presencia del cininógeno de APM, el factor XIIa activa al factor XI, conviertiendolo en XIa. El factor XI activado, puede activar al factor IX y forma un complejo con Calcio, fosfolípidos plaquetarios (FP) y factor VIIIa. En la activación del factor IX, también participa el factor VIIa proveniente de la vía extrínseca. Desde ahí en adelante, hay factores (II, VII, IX y X) que tienen algo en común, son factores Vitamina K dependientes. El factor IXa junto con el factor VIII y VIIa, activan al factor X, que tambien es vitamina K dependiente y por ello forma un complejo con Calcio, FP y factor Va. El factor X junto con el factor V, activan al factor II (protrombina) para que se convierta en Trombina. La Trombina convierte al fibrinógeno en fibrina. Además activa al Factor XIII para que se forme la red de fibrina. Los factores que no son vitamina K dependientes, se sintetizan en el hígado y salen a la circulación como pro-factor, o sea, no están activados. Se activan cuando ocurre el proceso de coagulación. Sin embargo, los factores vitamina K dependientes, se sintetizan en el hígado como pre-profactor, y antes de salir a la circulación como pro-factor, deben sufrir una introducción de grupos carboxilos en el dominio GLA, que es una secuencia de residuos aminoacídicos de ácido glutámico. 4

5 De esta manera, el precursor se encuentra en el hepatocito, pero para salir a circulación como Protrombina por ejemplo, debe ocurrir una reacción catalizada por la enzima Gamma Carboxilasa que requiere como cofactor, la vitamina K, produciéndose una carboxilación en posición gamma del residuo. Los grupos carboxilos añadidos a los factores dependientes de vitamina K, hacen que la molécula adquiera gran afinidad por el Calcio y de esta manera, puedan formar complejos con él. Cuando se forma el complejo con Calcio, adquieren afinidad por los fosfolípidos plaquetarios, de manera que se anclan a ellos, acumulándose más y más complejos al sitio donde están las plaquetas activadas. Es por esto que la coagulación es un proceso localizado y no un suceso diseminado 1. Si hay hipovitaminosis de vitamina K, los hepatocitos van a producir el precursor y no el factor que se requiere para la coagulación sanguínea, por lo que el proceso se llevaría a cabo muy ineficientemente. Hay sustancias que son similares a la vitamina K y que pueden ocupar el sitio de unión de la vitamina K en la enzima y que no son capaces de reemplazar efectivamente a la vitamina, por lo que no existirán factores vitamina K dependientes, y si la sustancia está en altas concentraciones, no habrá coagulación y se puede producir muerte por desangramiento. Una de estas sustancias es la warfarina, que se usa para impedir la formación y el crecimiento de los coágulos, pero también como veneno para ratón. El envenenamiento por warfarina requiere un consumo durante días de raticidas que contenga este tóxico. Es así como se entiende que el IXa se une a Calcio y FP, y este complejo une factor VIII. Así, se activa el factor X, el cual también es vitamina K dependiente, por lo que une Calcio y FP y factor V. Tanto el factor VIII como el V deben ser previamente activados, y quien lo activa es la Trombina. Pero qué Trombina si aun no se ha formado?. Hay que recordar que este proceso de vía intrínseca ocurre todo el tiempo, pero a baja velocidad, por lo que siempre hay un poquito de Trombina presente en el plasma. Así, se activa el factor II (Protrombina), que también une Calcio y FP, para activarse como Trombina. Limitantes de la Coagulación Pero existen también ciertas limitantes de la coagulación, como la Alfa 2 Antitrombina III, Alfa 1 Antitripsina y Alfa 2 Macroglobulina. La Alfa 2 Antitrombina III actúa proteolíticamente sobre todos los factores de la vía intrínseca que están activados. La Alfa 1 Antitripsina y Alfa 2 Macroglobulina actúan más específicamente sobre la Trombina. 1 En patología existe una enfermedad donde efectivamente hay coagulaciones diseminadas. Es muy grave porque se pueden producir trombos en cualquier sitio, con sus respectivas consecuencias. Es lo que pasa también con algunos venenos de víboras y arañas. 5

6 En el esquema se observa cómo la trombina es atacada por la Alfa 2 Antitrombina III. Además, se señala la acción de la Heparina. La heparina es una sustancia NO proteica (es un heparán sulfato), que se une a la Alfa 2 Antitrombina III en un sitio determinado y al formar el complejo, hace que la enzima tenga un efecto mayor. En la fibrinolisis, la enzima que lisa a la fibrina es la Plasmina. Sin embargo, la Plasmina se encuentra como Plasminógeno en el plasma sanguíneo y que debe activarse por otra sustancia. Cuando la Trombina se encuentra en la membrana de la célula endotelial unida a Trombomodulina, este complejo tiene una acción proteolítica sobre la Proteína C, que está en el plasma, y que permite que esta proteína se active. La PCA, va a reaccionar en la vecindad de la célula endotelial con la Proteína S y su receptor. De esta manera se forma un complejo PCA/PS/Receptor de PS, que tiene una acción limitante de la coagulación al destruir proteolíticamente a los factores VIIIa y Va. Pero además de eso, la PCA inactiva al inhibidor del activador del Plasminógeno tisular, entonces queda libre el activador y actúa en el Plasminógeno convirtiéndolo en Plasmina, que va a romper a la fibrina, lo que da lugar a que se vaya produciendo la reparación tisular. 6

7 Tests o pruebas de laboratorio para evaluar cómo está funcionando la coagulación Las líneas discontinuas indican lo que evalúan cada uno de los tests. 1. Tiempo de Protrombina, tiempo de Quick o Protrombinemia: Explora la vía extrínseca de la coagulación. Al plasma se le agrega Tromboplastina tisular, que consiste en un homogeneizado de un tejido corporal de alta irrigación; y se agrega calcio. Se mide el tiempo entre la adición de calcio y el tiempo en que se produjo el coágulo (aumento de la viscosidad). 2. Tiempo de Cefalina Kaolín o TTP-K 2 : Nos da información de cómo está funcionando la vía intrínseca de la coagulación. Se toma plasma sanguíneo que no posee plaquetas ni calcio, por lo que por sí solo no puede coagular. Se le agregan dos reactivos: uno que reemplaza los FP (cefalina) y otro para reemplazar al colágeno (kaolín o silicatos de aluminio). De esta manera se logra que la coagulación proceda por vía intrínseca, cuando se agregue un exceso de calcio. Se toma el tiempo que transcurre entre la adición calcio al tubo y en que se produce un cambio en la viscosidad del plasma, medida manualmente o a través de una máquina. NOTA: Se considerará una vía extrínseca e intrínseca de la coagulación y NO la formación de una vía común. - Será extrínseca desde el factor VII hasta la formación de fibrina. - Será intrínseca desde el factor XII hasta la formación de fibrina. 2 Tiempo de Tromboplastina parcial activado por Kaolín 7