NUMERO DE CONFERENCIA : Llamada Libre Otro CÓDIGO: Facilitador de Hoy

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1 TODOS LOS PARTICIPANTES DEBEN LLAMAR A LA LÍNEA DE CONFERENCIA FAVOR DE PONER EN SILENCIO TODOS LOS MICROFONOS Y ALTAVOCES PARA SILENCIAR PRESIONE *6, PARA SONIDO PRESIONE #6 <<NO PONGA EL TELEFONO EN ESPERA (HOLD)>> NUMERO DE CONFERENCIA : Llamada Libre Otro CÓDIGO: Facilitador de Hoy Belinda Beauchamp, MD Directora Clínica Centro de Educación y Adiestramientos sobre el SIDA Catedrática- Departamento de Pediatría Escuela de Medicina- Recinto de Ciencias Médicas 1

2 Comenzando con la Web Camera WEB CAMERA Presione sobre el icono de cámara Seleccione Start my Webcam Adobe Flash Player requiere Acesso a Cámara y Micrófono. Seleccione Allow. La cámara mostrará una imagen de avance (preview) desde su webcam. Si su webcam está trabajando, aparecerá una imagen. Seleccione Start Sharing para activar su webcam. Pantalla Ampliada / Acercamiento (Zoom) Para aumentar el tamaño de la pantalla seleccione Full Screen en la parte superior de la ventana. Para retornar al tamaño normal seleccione Full Screen otra vez. Para aumentar el tamaño aún más, tiene que poner la opción de acercamiento seleccionando Zoom In dentro del menu Change View. Para retornar a la vista normal seleccione Scale To Fit. 2

3 Línea en Silencio/Altavoces MUTING LINES SILENCIANDO ALTOPARLANTES Seleccione el icono de Speaker (vea abajo) Seleccione Mute My Speakers Use la línea del teléfono para audio Usando la Casilla para Chat La ventana Everyone es para que TODOS puedan ver lo que usted escribe Ventanas que contienen el nombre del Usuario son privadas. El nombre del Usuario se ilumina cuando se envía un mensaje del chat. Desplácese (scroll) sobre el nombre para Iniciar una conversación privada. Presione X próximo al nombre para cerrar el chat particular. 3

4 Agenda/ Format de la Sesión Bienvenida e Introducción 5 minutos Presentación Didáctica Breve minutos Presentación de Casos 1 hora Sesión de Preguntas y Respuestas 10 minutos Bienvenida e Introducción 4

5 Cómo hacer preguntas? La mejor manera de obtener atención del conferenciante es usando la figura Raise Hand. El conferenciante estará consciente de que usted tiene un comentario o pregunta. Futuras Sesiones FECHA: Junio 18, 2014 Futuras sesiones en español disponibles en: 5

6 Continuing Education Disclosure Esta presentación ha sido revisada por pares para asegurarse que no hay conflictos de intereses en la misma. El conferenciante no tiene relaciones financieras con casas farmacéuticas El conferenciante no discutirá productos investigacionales durante la actividad Educación Continua Esta actividad ha sido sometido para créditos de educación continua de acuerdo a los criterios de ACGME. Para poder obtener los CME el participante debe estar presente durante toda la sesión y firmar la hoja de asistencia en su respectiva clínica o identificarse como presente Esta sesión ha sido aprobada para CME para dentistas, médicos, enfermeras y farmacéuticos Los interesados deben llamar o escribir correo electrónico a la Sra Ivonne Morales a: / Ext or ivonne.morales@upr.edu 6

7 ESTA SESIÓN SE GRABARÁ EN AUDIO Y VIDEO. SU PARTICIPACIÓN CONFIRMA SU CONSENTIMIENTO PARA LA GRABACIÓN. TÍTULO SESIÓN Pruebas de Resistencia Por dónde Comienzo? 7

8 PRESENTADOR: Iván Meléndez-Rivera, MD, FAAFP, AAHIVM Director Médico Centro Ararat Ponce Hope Clinic San Juan Revelación de Relaciones Financieras El conferenciante no tiene ninguna relación financiera que declarar relacionado al tema de la conferencia. 8

9 Objetivos Entender la importancia de medir la resistencia a drogas. Identificar factores que influyen a la resistencia de drogas. Discutir las diferentes pruebas de resistencia disponibles y como ordenarlas. Identificar estrategias para ajustar los planes de tratamiento basado en las pruebas de resistencia. Que es resistencia? Resistencia significa que tu VIH ha cambiado y uno o más de tus medicamentos ya no lo pueden combatir. Esta es una causa común por la cual personas con VIH tienen que cambiar medicamentos. VIH resistente a medicamentos VIH bajo control AIDS Info. HIV treatment failure. HIVTreatmentRegimenFailure_FS_en.pdf 9

10 Definición de Resistencia a Antirretrovirales Presencia de mutaciones virales que reducen la susceptibilidad a drogas cuando se compara con la susceptibilidad del tipo salvaje de virus. Puede interferir directa o indirectamente con la actividad de la droga. Se debe de distinguir de otra clase de fallo de droga como: No-adherencia Niveles insuficientes de droga Regímenes virales con pobre potencia antiviral. Qué es la Resistencia Viral? Una reducción de susceptibilidad continua al efecto inhibitorio de la droga. Más Susceptible Más Resistente 10

11 Por qué se desarrollan las resistencias? VIH puede desarrollar resistencias rápidamente por: Transcriptasa reversa del VIH pude hacer errores en el pareo de bases cuando cambia de VIH RNA a DNA. VIH se replica a una velocidad rápida: 1 a 10 billones de partículas virales de producen diariamente. En un huésped infectado, no tratado, toda mutación posible ocurre por lo menos una vez cada 24 horas, algunas de ellas pueden causar resistencia a drogas. Cuándo ocurren las resistencias? La resistencia ocurre cuando el virus tiene la oportunidad de replicarse en la presencia de concentraciones de drogas sub-inhibitorias. Tratamiento con <3 drogas activas Selección inapropiada de droga Interacciones farmacológicas o droga a droga causando una exposición inadecuada a la droga No-adherencia al régimen de tratamiento. Interrupción de tratamiento (aún por pocos días) Añadir una droga a un régimen que está fallando Prolongar un régimen que está en fallo. 11

12 Cómo se mide la resistencia? Por Genotipo Sustitución en la cadena de aminoácidos por Fenotipo (IC 50 ) IC 50 La mínima concentración de droga requerida para inhibir el crecimiento del virus en un 50% en vitro IC 50 es análogo al MIC 90 IC 90 no se reproduce lo suficiente para uso clínico rutinario Mientras mas bajo el IC 50, más potente es la droga. Qué es un Virus Salvaje? Virus de VIH que no ha sido expuesto a terapia de droga La secuencia predominante de bases de nucleótidos en una mezcla heterogénea de viriones. Es la forma mas fit del VIH en la ausencia de droga. 12

13 Cual es el impacto de las mutaciones? To the virus, mutations can be: Para el virus, las mutaciones pueden ser: Ayuda Disminuye la habilidad del sobrevivir y/o replicarse (viral fitness) o pude hacer el virus hipersuceptible a ciertos ARVs No efecto en la función viral Cambia la estructura del virus para evadir el tratamiento antiretroviral. Esta mutación puede o no afectar el viral fitness Johnson VA, et al. Topics in HIV Medicine. 2009;17: Mutaciones de unas sola base pueden conferir resistencia antiretroviral. 3 nucleótidos especifican un aminoácido VIH RNA Tipo salvaje Resistencia a droga VIH RNA mutant Mutación de base simple 26 X Tipo Salvaje AA: X 123 Posición AA: 123 Y Hoffman C et al. HIV Medicine th ed. Paris, France: Flying Publisher Mutante AA: Y AA=amino acid 13

14 VIH RNA Mutante Resistance Profile and Potential for Cross Resistance Regiones de VIH RNA asociados con resistencias especificas a clases de ARV Droga A Droga B Droga C Resistencia Cruzada con B Droga D Resistencia cruzada con A & B & C Adapted from: Paredes R, et al. Antiviral Res Jan;85(1): Examinar para Resistencia a Drogas Antes del inicio de la terapia antirretroviral: La transmisión de Resistencia se encuentra en 6-16% de los pacientes infectados por VIH En ausencia de tratamiento, las mutaciones de resistencia puede disminuir con el tiempo y convertirse indetectable mediante los ensayos actuales, pero pueden persistir y provocar el fracaso a tratamiento cuando se inicia TAR La identificación de mutaciones de resistencia pueden optimizar los resultados del tratamiento Prueba de resistencia (genotipo) recomendado para todos los pacientes al entrar a cuidado Recomendado para todas las mujeres embarazadas En pacientes con fracaso virológico: Realizar mientras el paciente está tomando TAR o 4 semanas después de descontinuar el tratamiento Interpretar en combinación con la historia de exposición a ARV y la adherencia a los ARV 14

15 Prevalence of Drug Resistance Mutations in Treatment-Naive Patients, Baseline plasma samples from 4 phase III trials (GS 903, 934, 104, 111) 1617 samples analyzed for integrase mutations 2531 analyzed for protease or RT mutations Substantial in prevalence of NNRTI resistance, modest in PI resistance Stable prevalence of NRTI resistance (mostly TAMs) M184V/I 0.2%; K65R 0.2% Margot NA, et al. CROI Abstract 578. Pts With Mutations at BL (%) Little evidence of transmitted INSTI resistance over period Mostly T97A polymorphism (GS-903) 2003 (GS-934) 2013 (GS-104/GS-111) NNRTI NRTI PI INSTI Prueba de Resistencia a Drogas: Recomendaciones RECOMENDADO Infección Aguda de VIH, no importando si se comenzará tratamiento o no. Infección Crónica por VIH, al entrar a cuidado COMENTARIO Para determinar si se transmitió un virus resistente; guía las decisiones de tratamiento Si el tratamiento se difiere, considerar repetir la prueba antes de comenzar TAR Genotipo es la prueba preferida. La transmisión de virus con resistencia a drogas es común en ciertas áreas; es más probable que se detecte más temprano en el curso de la infección por VIH. Si el tratamiento se difiere, considerar repetir la prueba antes de comenzar TAR. Genotipo es la prueba preferida Considere la prueba genotípica de resistencia a integrasa si existe preocupación por resistencia a inhibidores de integrasa. 15

16 Presión selectiva de la terapia Comienza Tratamiento Virus Susceptible a Droga Virus Resistente a Droga Carga Viral Supresión Incompleta Potencia Inadecuada Niveles de Droga Inadecuados Adherencia Inadecuada Resistencia Pre-existente Selección de virus resistente Tiempo Prueba de Resistencia a Drogas: Recomendaciones(2) RECOMENDADO Fallo virológico durante la terapia ARV Supresión sub óptima de la carga viral luego de comenzada la TAR COMENTARIO Asiste en la selección de agentes activos para un nuevo régimen Genotipo preferido si el paciente esta en su 1er o 2do régimen; añadir un fenotipo si se conoce o se sospecha que exista un patrón complejo de resistencia a drogas Si el fallo virológico ocurre utilizando inhibidores de integrasa o inhibidores de fusión, considere pruebas genotípicas especificas de resistencia y determinar si debe continuar en ellos. (Ensayo de Tropismo de Coreceptor si considera utilizar un antagonista de CCR5; considere si hay fallo virológico en uso de un Antagonista de CCR5) Para ayudar a seleccionar drogas activas para un nuevo régimen. 16

17 Prueba de Resistencia a Drogas: Recomendaciones(3) RECOMENDADO Embarazo COMENTARIO Recomendado antes de iniciar TAR o profilaxis. Recomendado para todas en TAR con niveles detectables del ARN de VIH. Genotipo usualmente preferido; añadir fenotipo si hay un patrón complejo de mutación a drogas. Prueba de Resistencia a Drogas: Recomendaciones(4) USUALMENTE NO RECOMENDADO Después de descontinuar ARV (>4 semanas) COMENTARIO Mutaciones que confieren resistencias pueden pasar a ser especies minoritarias en la ausencia de la presión selectiva por drogas. Nivel plasmático de ARN de VIH <500 copias/ml Ensayo de Resistencia no se puede realizar consistentemente si el ARN de VIH es bajo. 17

18 Por qué es importante entender la resistencia a Drogas? Resistencia es el mayor factor limitante en la eficacia de las drogas Las pruebas de resistencia pueden ayudar a mejorar la respuesta a tratamiento Resistencia a la Droga A puede causar resistencia cruzada a la Droga B La resistencia puede limitar las opciones terapeúticas. Pruebas de resistencias disponibles Accessed 06/OCT/13 18

19 Phenotype/Genotype Discordance Genotype Patient virus RT-PCR PR-RT DNA Sequencing Protein Sequence Selection Resistance Mutations Interpretation Prediction of Drug Susceptibility? Phenotype Patient virus RT-PCR PR-RT DNA (Vector Assembly) (Resistance Test Vector) Transfection Recombinant Virus Infection Measure of Drug Susceptibility Pruebas de Resistencia Genotípicas y Fenotípicas VIH RNA Translación a cadena lineal de aminoácidos Genotipo Se dobla para ser proteína funcional Fenotipo 19

20 Pruebas disponibles NRTI, NNRTI y PI GENOTIPO Fenotipo Virtual FENOTIPO ENTRY INHIBITORS FENOTIPO INTEGRASE INHIBITORS GENOTIPO FENOTIPO Co-Receptor Tropism Assay RNA DNA Limitaciones Generales de las pruebas de resistencia Falta de controles de calidad uniformes entre diferentes laboratorios. Costo elevado cuando se compara con otras pruebas de rutina que se realizan en el cuidado de VIH. No se puede realizar con confianza en el resultado con carga viral VIH RNA < copias/ml Puede ser que no sea capaz de detector mutaciones minoritarias de virus resistentes si son <20% de la muestra Cepas resistentes que se encuentran en lo reservorios no son detectables. 20

21 Interpretando Pruebas de Resistencias: Enfoque Paso a Paso 1. Recolectar TODAS las pruebas de Resistencia viejas para revisión. 2. Estar seguro que se conoce el tratamiento actual del paciente, VIH RNA, y CD4+ 3. Toma cada clase de medicamento individualmente a) Comienza con los NNRTIs b) Luego los NRTIs: M184V solo vs múltiples resistencias c) Termina con los IPs: Hay algún tipo de resistencia? De ser así, existe la resistencia cruzada? 4. Escoger el nuevo régimen incorporando la data de resistencia, historial de tratamiento y resultados de estudios clínicos. Genotipo 21

22 Genotipo Genotipo 22

23 23

24 Fenotipo Real PhenoSense GT 24

25 Integrase Genotype NRTI S Signature Mutations Mutacion M184V K65R L74V Y215F T69ins or Q151M Medicamento con suceptibilidad reducida Lamivudina (3TC) and Emtricitabina (FTC) Tenofovir (TDF) Abacavir (ABC) and Didanosine (ddi) Zidovudina (ZDV) and estavudina (d4t) Todos excepto, Lamivudine (3TC) and Emtricitabine (FTC) 25

26 NNRTI S Signature Mutations Mutacion K103N Y181I/V Y188L K101P Medicamento con suceptibilidad reducida Efavirenz (EFV) and Nevirapina (NVP) Etravirina (ETR) and Rilpivirina (RPV) Rilpivirinea(RPV) ALL NNRTI PI s Signature Mutations Mutación D30N I50L I47V I54V I84V Medicamentos con susceptibilidad reducida Nelfinavir (NFV) Atazanavir (ATV) TODOS excepto Saquinavir (SQV) TODOS excepto Darunavir (DRV) TODOS excepto Darunavir (DRV) 26

27 INI Signature Mutations Mutación Q148H/K/R Medicamento con susceptibilidad reducida Raltegravir (RAL) and Elvitegravir(ELV) Discusión de Casos Clínicos 27

28 Caso Clínico #1 Fémina 27y/o Obs Hx: G 3 P 3 PMHx: Uso de drogas IV Recién diagnosticada VIH/HCV Se presentó con micosis oral y candidiasis vaginal Uso de profiláctico inconsistente Labs: CD 4 : 88 HIV RNA: 119,000 HIV Gen: K103N HLA-B*5701: Pos New dx, ART naive 28

29 Caso Clínico #2 Femina 25y/o PMHx Historial psiquiátrico desde adolescencia actualmente en Tx Recibe medroxyprogesterona Tuvo que ser hospitalizada al enterarse de su diagnóstico HIV por depresión e intento suicida en 2007 Labs: CD 4 : 150 HIV-1 RNA: 44,000 HIV Gen: no resistencia Otros labs: en límites normales Examen Físico: Condiloma vaginal extensor Tratamiento 2008 Nevirapina 400XR + Tenofovir/emtricitavine Hospitalizada por Pulmonia en 2003 CD 4 : 440 HIV-1 RNA: 8,000 Current Rx: TDF/ETC, NVP HIV RNA 8,000, CD

30 Perlas en las pruebas de resistencia Las pruebas de resistencias son mas exactas en determinar la resistencia al régimen actual. Ausencia de resistencia a droga previamente utilizada no descarta que existe la resistencia. Si la resistencia a cierta droga ha sido detectada alguna vez lo más probable existe un archivo de esta mutación, y la respuesta de las droga estará disminuida. Las pruebas de resistencia se deben de realizar antes de comenzar la terapia o mientras se esté en terapia. Las pruebas miden sólo una droga aparte y nosotros utilizamos combinaciones Conclusiones Las pruebas de resistencia a drogas son herramientas críticas para la selección de una terapia optimizada. La interpretación de los resultados de las pruebas de resistencias se han refinado con el paso de los tiempos por: Definición de los límites clínicos Mejores algoritmos de interpretación de los genotipos Para el tratamiento de pacientes altamente experimentados, la combinación de genotipo y fenotipo a la misma vez puede proveer una guía mejor que cualquiera de estas pruebas por separado. 30

31 Evaluación de Pruebas Genotípicas por Internet Stanford Data Base 31

32 184V 93L D- G- A E D G * N d S A date T can also H be entered * for later reference A May 12, F I F T C * An inmate ID number can be entered for later use Mutations may also be entered manually if the amino acid not found in pull down boxes or for mixed populations 32

33 Forma de Presentación de Caso Forma de Presentación de Caso Interactive Fillable PDF 33

34 Por qué debe presentar casos de pacientes durante la sesión del Projecto ECHO del F/C AETC? Co-manejo de sus pacientes con expertos en el campo de VIH. Aumenta su capacidad para manejar y tratar pacientes con VIH Se une a una red de apoyo de pares (o práctica de comunidad ). Aprende la mejor práctica de acuerdo a las Guías de Tratamiento Gana tiempo, ahorra millas y gasolina. Adquiere créditos de CE/CME. Sesión de Preguntas & Respuestas 34

35 Recordatorios Favor de completar el formulario de evaluación: Recuerde que esta sesión ha sido sometida para créditos de educación continua: Ms. Ivonne Morales: / Ext or ivonne.morales@upr.edu Recordatorios Favor de Recordar: Cuando participa en la sesión en un salón de conferencias o en un grupo, se le requiere que se matricule y complete el Participant Information Form (PIF). El enlace para llenar el PIF se le envía a su correo electrónico despúes que se matricule. Si tuviera alguna dificultad o preguntas sobre cómo llenar el PIF, favor de contactar a: fcaetc-upr.rcm@upr.edu 35

36 PREGUNTAS Cualquier pregunta relacionada con esta presentación favor de enviar mensaje a: National HIV/AIDS Clinicians Consultation Center UCSF San Francisco General Hospital Warmline National HIV Telephone Consultation Service Consultation on all aspects of HIV testing and clinical care PEPline National Clinicians Post-Exposure Prophylaxis Hotline Recommendations on managing occupational exposures to HIV and hepatitis B & C Perinatal HIV Hotline National Perinatal HIV Consultation & Referral Service Advice on testing and care of HIV-infected pregnant women and their infants Referral to HIV specialists and regional resources HRSA AIDS ETC Program & Community Based Programs, HIV/AIDS Bureau & Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 36