Puesta al día. Daniel Forlino, VC. Morello, F. Tracogna, ML. Lezcano, R. López, E. Iliovich. Introducción. Estudio

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1 Puesta al día CRIPTOCOCOSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS Daniel Forlino, VC. Morello, F. Tracogna, ML. Lezcano, R. López, E. Iliovich Abstract Cryptococcus neoformans infection is the most common fungal infection of the central nervous system in immunocompromised patients, particularly those with HIV / AIDS. It causes meningitis or meningoencephalitis. We review neuroimaging patterns that include: hydrocephalus, gelatinous pseudocysts, criptococcomas and atypical intraventricular cysts. In this patient group, the contrast enhancement of lesions may be little or no existent, and directly related to the degree of immunosuppression. Resumen La infección por Cryptococcus neoformans es la micosis más frecuente del sistema nervioso central en pacientes inmunodeprimidos, en especial aquellos con HIV/SIDA. Provoca meningitis o meningoencefalitis. Se revisan los patrones en neuroimágenes que incluyen: hidrocefalia, seudoquistes gelatinosos, criptococomas y formas atípicas con quistes intraventriculares. En este grupo de paciente, el realce con contraste de las lesiones puede ser escaso o nulo y relacionado directamente con el grado de inmunodepresión. Key words: Central nervous system, Brain, Infections,Cryptococcus, Cysts. Palabras claves: Sistema nervioso central, Cerebro, Infección, Criptococo, quistes. Introducción La infección por Cryptococcus neoformans (CrN) es la micosis más frecuente del sistema nervioso central (SNC) Este grupo está compuesto en su mayoría por pacientes con HIV/SIDA y aquellos con enfermedades crónicas que requieren terapia inmunosupresora con corticoides. En Los primeros tiene incidencia del 5 al 8% cuando el recuento de CD4 T linfocitos es menor a 50cel/µL (1). Además, corresponde a la tercera causa de infección luego de la encefalitis por HIV y la toxoplasmosis. El hongo ingresa al organismo por inhalación. El compromiso del SNC ocurre por diseminación hematógena de lesiones pulmonares o por reactivación. Clínicamente se expresan con cuadros de meningitis o meningoencefalitis (2). Estudio El objetivo del trabajo es revisar las formas de presentación imagenológica de la criptococosis del SNC en pacientes inmunodeprimidos y la bibliografía sobre la temática. El hongo: Cryptococcus neoformans. El género Cryptococcus reconoce dos especies patógenas, neoformans y gattii. El primero es un hongo de distribución geográfica universal con amplio hábitat en la naturaleza. Se encuentra en las heces y nidos de palomas, y de otras aves. Tiene dos variedades, grubii y neoformans, que corresponden a los serotipos A y D. El serotipo A es el responsable de la mayoría de los casos de criptococosis diseminada asociados con HIV/SIDA en América del Sur. La especie gattii predomina en áreas tropicales y subtro- Datos de contacto: Daniel Forlino. Resistencia, Chaco. Argentina. danielforlino@gmail.com Recibido: 11 de Setiembre de 2013 / Aceptado: 20 de Octubre de 2013 Recieved: September, 2013 / Accepted: October 20, Revista Argentina de Diagnóstico por Imágenes

2 picales con dos serotipos B y C. Existe además un híbrido AD (3, 4, 5, 6). Todas las variedades mencionadas del hongo tienen una cápsula de polisacáridos. Esta característica particular permitió asignarle el seudónimo de levaduras asesinas cubiertas de azúcar (Sugar-coated killer yeast) (7). La cápsula inhibe la fagocitosis y la formación de anticuerpos condicionando la respuesta inflamatoria en las infecciones del SNC, que dependerá además del estado inmunitario del huésped (Fig. 1) (8). Presentación clínica Los síntomas pueden agruparse según cuadros de: Meningitis: Se expresa con fiebre, dolor de cabeza y decaimiento. Un tercio de los pacientes presentan rigidez de nuca y fotofobia. Encefalitis: Caracterizada por letargia, alteración del estado de conciencia, cambios en la personalidad y pérdida de memoria. Aproximadamente el 50% de los pacientes con infección diseminada tienen afección pulmonar con tos, disnea y lesiones en piel (2). En la punción lumbar, el líquido cefalorraquídeo (LCR) presenta leve aumento de proteínas, glucosa normal o descendida, algunos linfocitos y múltiples organismos. La presión de apertura estará elevada (> de 20 cm/h2o) en el 75% de los casos. El diagnóstico definitivo se establece por observación de levaduras capsuladas en el examen microscópico directo o de contraste del LCR con tinta china diluida, siendo positiva en el 80% de los casos. También por aglutinación de partículas de látex o ELISA en el sobrenadante (9, 10, 11). La infección del SNC por CrN tiene una alta morbilidad que incluye secuelas neurológicas con hidrocefalia, convulsiones, demencia y déficit motor o sensitivo. La mortalidad oscila entre el 30 al 63 % en países como Brasil y Argentina (12). Fig. 1: Examen de líquido cefalorraquídeo con tinción con tinta china demuestra los múltiples Cryptococcus neoformans con su cápsula característica de polisacáridos. Hallazgos y patrones en neuroimágenes El estudio de este grupo de pacientes con TC con contraste puede ser decepcionante. Los hallazgos, cuando se evidencian, tienen escasa sensibilidad y especificidad. Es conveniente la utilización de RM con inyección de Gadolinio, especialmente en aquellos pacientes HIV/SIDA con recuentos de linfocitos T CD4 menor a 200 cel/µl (13). Los signos en estudios de TC y RM pueden agruparse en los siguientes patrones: Hidrocefalia comunicante. Es uno de los hallazgo más frecuente, pero el menos específico.(fig. 2). Criptococomas parenquimatosos o nódulos miliares. Corresponden a pequeños nódulos provocados por una reacción granulomatosa en el parénquima cerebral. Generalmente se ubican en los espacios perivasculares de Virchow Robins (EPVR) a nivel los ganglios basales, tálamos y región subcortical. Son hiperintensos en T2 y pueden estar rodeados de edema vasogénico, con escaso realce con el contraste de aspecto puntiforme o lineal (Fig. 3). Seudoquistes gelatinosos en ganglios basales. Corresponde a la dilatación de los EPVR por la acumulación de una gelatina producida por la cápsula de las levaduras. Otorgan un aspecto de burbujas de jabón o racimos. Este patrón es característico de la entidad, aunque poco frecuente. En RM se expresan hipointensos en T1 e hiperintensos en T2, sin restricción en registros de difusión ni realce con contraste (Fig. 4). Intraventricular. Es un patrón excepcional y simula una neurocisticercosis racemosa. En ella se observan Vol. 2 / Nº6 - Diciembre,

3 múltiples quistes gelatinosos intraventriculares, sin realce con el contraste, e hidrocefalia obstructiva (Fig. 5). Meningoencefalitis. Es una forma poco frecuente que se expresa con zonas hiperintensas en T2 relacionada con edema local y refuerzo leptomeningeo en la fase pos contraste (2). Este patrón, publicado en la bibliografía, no fue identificado en nuestra experiencia. Fig. 2: a-b Paciente masculino de 40 años con HIV/SIDA y meningitis por CrN. A) y B) Imágenes de TC de cráneo con contraste. Observe la hidrocefalia y la ausencia de realce meníngeo. Fig. 3: a-b-c Paciente de sexo masculino de 36 años con HIV/SIDA y criptococomas. Imágenes de RM: A) Axial FLAIR, B) y C) Axiales T1 con GD. Observe las múltiples lesiones focales hiperintensas en FLAIR, con realce puntiforme y lineal de los cripococomas ubicados en los EPVR de la región basal y subcortical del cerebro (flechas bancas). Fig. 4: a b c d e f Paciente de sexo masculino de 35 años con HIV/SIDA y seudoquístes gelatinosos por CrN. A y B) Axiales T2, C) Coronal T2, D) Axial FLAIR, E) Difusión y F) Axial T1 con GD. Observe los seudoquístes gelatinosos en los núcleos dentados, mesencéfalo y tálamos (flechas blancas enteras) y en los ganglios basales (flechas blancas cortadas). También la ausencia de expresión en registros de difusión y de realce con el contraste. 24 Revista Argentina de Diagnóstico por Imágenes

4 Fig. 5: a-b-c Paciente de sexo femenino de 20 años con LES e inmunosupresión farmacológica y criptococosis intraventricular. Imágenes de RM: A) Sagital T1, B) Axial FLAIR, C) Axial T1 con GD. Observe los quistes intraventriculares similar a una cisticercosis (flechas blancas), sin realce, y la hidrocefalia obstructiva. Los trabajos publicados en la bibliografía sobre criptococosis del SNC en pacientes inmunocomprometidos reportan estudios normales en porcentajes variables, aunque siempre elevados. En nuestro medio, los casos sospechosos de infección del SNC por CrN se estudian con TC al comienzo de los síntomas neurológicos. Este algoritmo de la práctica clínica tiene como finalidad reconocer signos de hipertensión endocraneana, previo a la punción lumbar. Posibilita un rápido diagnóstico y tratamiento. Sin embargo, condiciona la realización de RM, salvo en algunas situaciones en particular provocada por una mala evolución clínica, en la búsqueda de lesiones concomitantes del SNC o por razones académicas. En nuestra experiencia, sobre una población de 22 pacientes HIV/SIDA con criptococosis del SNC, el 70% de los exámenes de TC con contraste fue normal. En algunas series alcanzan el %, y otros autores postulan que se hallan lesiones cerebrales solo en el 5% de los casos (8, 14, 15). La administración de doble dosis de contraste en TC no mejora los resultados mencionados (16). La efectividad de la TC y RM en una serie de 13 pacientes HIV/SIDA con criptococosis del SNC y con correlación histopatológica, demostró la subestimación de los hallazgos en imágenes. En ninguno de ellos se reconocieron signos imagenológicos de meningitis (realce de las cubiertas meníngeas). Además permitió comprobar una mayor sensibilidad de la RM sobre la TC para la identificación de criptococomas, y de los seudoquistes gelatinosos (14, 15, 17). Las granulomas y quistes gelatinosos provocadas por CrN pueden persistir en imágenes de TC y RM, con o sin calcificación, por más de 5 años luego de la recuperación del cuadro clínico y de una adecuada respuesta al tratamiento antimicótico (18). A diferencia del grupo de pacientes con depresión inmunitaria, los inmunocompetentes presentarán realce de las lesiones meníngeas y parenquimatosas mencionadas en estudios de TC y RM. En la bibliografía se describen además los siguientes patrones en imágenes: Seudoquistes en ganglios basales y periventriculares con restricción en difusión por alta celularidad y pus espeso, realce anular e importante edema vasogénico alrededor, similar a los abscesos cerebrales (19). Masa cerebral intra-axial con realce heterogéneo y edema vasogénico alrededor, con o sin calcificación central. En espectroscopia de H+ tienen un pico dominante de colina, descenso de N-acetil aspartato e incremento de lípidos/lactato. Simulan en imágenes a los tumores de origen glial (20, 21). Masa intraventricular por plexitis coroidea, que se realza con el contraste formando un molde de parte del sistema ventricular, con hidrocefalia obstructiva y edema periventricular (22,23). Calcificaciones y seudoquiste gelatinoso gigante que rodea el tronco cerebral (24). Quistes intraventiculares simulando una neurocisticercosis racemosa (25). De lo expuesto, y considerando el estado inmunológico del paciente, se desprende que en población HIV/SIDA el recuento de linfocitos T CD4 tiene una relación directa con el realce de las lesiones del SNC. Una reacción inflamatoria mínima fue Vol. 2 / Nº6 - Diciembre,

5 identificada en el estudio histopatológico por necropsia de 45 pacientes con HIV/SIDA y criptococosis del SNC (26). A menor cantidad de estos linfocitos, menor reacción inflamatoria y por consiguiente menor captación del medio de contraste en TC y RM. Diagnósticos diferenciales La dilatación de los EPVR originados por la presencia de los pseudoquistes gelatinosos, deben ser diferenciados de otras entidades. Entre ellas se destacan: a) variantes anatómicas, b) mucopolisacaridosis y c) el estadio vesicular de la neurocisticercosis. Los criptococomas se deben diferenciar de otros granulomas infecciosos como los provocados por la Tuberculosis y las lesiones en núcleos basales de toxoplasmosis, absceso piógeno y linfoma (2, 27). Tratamiento El tratamiento de las meningoencefalitis criptocócicas consiste en la administración de anfotericina B liposomal o anfotericina B complejo lipídico por vía endovenosa y flucitosina por vía oral. La colocación selectiva de derivaciones lumboperitoneales o drenajes lumbares transitorios también puede ser eficaz para controlar un aumento persistente en la presión del LCR (mayor a 25 cm/h2o). El tratamiento quirúrgico está indicado en la resección de criptococomas de más de 3 cm con efecto de masa y las derivaciones ventriculares en hidrocefalia sintomática (28, 29, 30). Conclusión Los patrones imagenológicos orientadores de una meningoencefalitis por CrN en pacientes inmunodeprimidos se observa en un reducido porcentaje de pacientes. El estudio con RM facilita su identificación. La TC, aunque tiene escasa sensibilidad, es el estudio inicial ante la sospecha clínica para la realización de una punción lumbar diagnóstica. Bibliografía 1- Benson CA, Kaplan JE, Masur H, Pau A and Holmes KK. Treating Opportunistic Infections among HIV- Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of Americ. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S Smith AB, Smirniotopoulos JG and Rushing EJ. Central Nervous System Infections Associated with Human Immunodeficiency Virus Infection: Radiologic-Pathologic Correlations. Radiographic 2008; 28: Viviani MA and Tortorano AM. Cryptococcosis. In: Anaisse EJ, Mc Ginnis MR and Pfaller MA. Clinical Mycology. Second Edition. Churchill Livingston Elsevier 2009; Baddley JW and Dismukes WE. Cryptococcosis. In: Dismukes WE, Pappas PG and Sobel JD. Medical Mycology. Oxford University Press 2003; Kwon-Chung KL and Bennett JE. Cryptococcosis. In: Kwon-Chung KL and Bennett JE. Medical Mycology. Lea & Febiger. Philadelphia, London 1992; Casadevall A and Perfect J. Crytococcus neoformans. ASM Press. Washington DC Perfect JR. Cryptococcus neoformans: A sugarcoated killer with designer genes. FEMS Inmunol Med Microbiol 2005; 45:395: Castillo M. En: Procesos infecciosos e inflamatorios. Neurorradiología. 1ra edición. Ediciones Journal, Buenos Aires (Argentina) 2004; Arechavala AI, Robles AM, Negroni R, Bianchi MH y Taborda A. valor de los métodos directos e indirectos de diagnóstico en las micosis sistémicas asociadas al sida. Rev Inst Méd Trop São Paulo. 1993; 35: Chayakulkeeree M and Perfect JR. Crytococcosis. Infect Dis Clin N Am. 2006; 20: Perfect J and Casadevall A. Cryptococcosis. Infect Dis Clin N Am. 2002; 16: Vidal JE, Penalva de Oliveira AC, Dauar RF And Boulware DR. Strategies to reduced mortality and morbidily due to AIDS-related cryptococcal meningitis in Latin American. The Brazilian Journal Infectious Disease 2013;17: Graham CB, Wippold FJ, Pilgram TK, Fisher EJ, and Smoker WRK. Screening CT of the Brain De- 26 Revista Argentina de Diagnóstico por Imágenes

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