Avances en la Investigación de Vacunas Para la Prevención del VIH

Transcripción

1 Avances en la Investigación de Vacunas Para la Prevención del VIH Alberto La Rosa, MD Médico Investigador Impacta Salud y Educación

2 A quien nos enfrentamos?

3 Eventos Tempranos en la Infección VIH Exposición mucosa al VIH Fusión de células dendríticas y linfocitos CD4+ Transporte de virus a ganglios linfáticos regionales Diseminación de la infección a linfocitos CD4+ activados Entrada de células infectadas en la circulación sanguínea Cepas R5 Cepas R4 Células dendríticas Infección selectiva por cepas R5 Linfocitos CD4+ 2 días 3 días Virus en contacto con superficie de mucosas Integración a células dendríticas Transporte hacia ganglios linfáticos por células dendríticas Activación de linfocitos CD4+ Diseminación sistémica Diseminación sistémica TODO EN 3 A 5 DIAS!! 3 Cerebro Bazo Tejido linfático

4 Consecuencias de la Infección Aguda por VIH Persona Sana Infección Aguda por VIH Masiva reducción de células CD4+ en mucosa intestinal Brenchley JM, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract. J Exp Med 2004; 200:749-59

5 Extrema Variabilidad Genética del VIH Korber B, Gaschen B, Yusim K, et al. Evolutionary and immunological implications of contemporary HIV-1 variation. Br Med Bull 2001; 58:

6 Extrema Variabilidad Genética del VIH Distribución de subtipos de VIH en casos nuevos, a nivel global y por región (1999) Esparza J, Bhamarapravati N. Accelerating the development and future availability of HIV-1 vaccines: Why, when, where, and how?. Lancet 2000;355:

7 Extrema Variabilidad Genética del VIH HIV database, Los Alamos

8 De qué armas disponemos?

9 Producción de anticuerpos para neutralizar virus circulantes libres Neutralización viral Unión neutralizante

10 Neutralización del VIH en las Superficies Mucosas Inhibición de Virus Ingresantes Mucosa epitelial Linfocito Linfocito Limitación de la Diseminación Sistémica Mucosa epitelial Vaso sanguíneo Linfocito Sistema Linfático

11 Producción de linfocitos T citotóxicos (CTL) para eliminar células infectadas CTL CTL Muerte Célula Infectada por el VIH Muerte por Apoptosis

12 Aproximaciones para el Desarrollo de Vacunas Contra el VIH Proteínas recombinantes de superficie Péptidos sintéticos DNA desnudo Vectores vivos recombinantes (virus, bacterias) Virus completos inactivados Virus vivos atenuados

13 Aun no disponemos de un marcador surrogado de protección contra el VIH, que sea confiable y pueda ser usado en los estudios de nuevas vacunas

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15 Vacuna AIDSVAX B/B: Antígeno de envoltura gp120 recombinante Objetivo Evaluar eficacia de vacuna rgp120 bivalente (subtipos B) para prevenir infección por VIH en hombres y mujeres en riesgo Población Hombres gay y mujeres en riesgo de adquisición heterosexual del VIH en EE.UU. y Holanda Esquema de vacunación 0, 1, 6, 12, 18, 24, y 30 meses n = 5,417 enrolados Edad mediana: 36.0 años (rango: años); 94.3% hombres Randomización vacuna a placebo: 2:1 Flynn NM, et al. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J Infect Dis 2005; 191:654 65

16 Vacuna AIDSVAX B/B: Antígeno de envoltura gp120 recombinante Incidencia anual de infección por VIH: 2.6% Hombres: 2.7% Mujeres: 0.8% Eficacia: 6% IC 95%: P= 0.59 No diferencias en incidencia de infección por VIH en sub-grupos Flynn NM, et al. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J Infect Dis 2005; 191:654 65

17 Vacuna AIDSVAX B/E: Antígeno de envoltura gp120 recombinante Objetivo Evaluar eficacia de vacuna rgp120 bivalente (subtipos B y E) para prevenir la infección por VIH en usuarios de drogas endovenosas en Bangkok, Tailandia Esquema de vacunación 0, 1, 6, 12, 18, 24, y 36 meses n = 2,546 enrolados Edad mediana: 26.0 años (rango: años); 93.4% hombres Usuarios de heroína: 98.5%; el resto: estimulantes o benzodiacepinas Uso diario en 39.4% Tasa de seguimiento: 90.1% durante 36 meses o hasta evento Octubre del 2002: DSMB recomendó detención del estudio Análisis de intención de tratamiento en 2,527: 1267 en vacuna; 1260 en placebo Pitisuttithum P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J Infect Dis 2006; 194:

18 Vacuna AIDSVAX B/E: Antígeno de envoltura gp120 recombinante Incidencia total de VIH: 3.4 por 100 personas-año (IC 95%: ) Infecciones acumuladas: Vacuna: 106 (8.4%) Placebo: 105 (8.3%) Infecciones por subtipo: (77.7%) subtipo E 32 (15.2%) subtipo B 1 subtipo B 14 (6.6%) no definido Eficacia de vacuna: 0.1% IC 95% CI: ; P=0.99 Eficacia de vacuna en subtipo E: IC 95% CI: ; P=0.99 Pitisuttithum P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J Infect Dis 2006; 194:

19 Cubierta de glicanos Asparagine (N)-linked glycans. HIV-1 gp120 contains approximately 25 sites for N-linked glycosylation. These glycans are complex branched-chain carbohydrate structures that in total account for approximately 50% of the molecular mass of the glycoprotein. The removal of specific glycan sites dramatically increase viral sensitivity to neutralizing antibodies. Nature Medicine 9, (2003)

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22 Adenovirus Utilizados como Vectores Adenovirus son regularmente patógenos en humanos Infección en la niñez Diferentes síndromes clínicos Serotipos Adenovirus Tipo 5 Ampliamente inmunogénicos y seguros en seres humanos Robusta respuesta de linfocitos T citotóxicos Respuesta podría estar limitada por inmunidad preexistente

23 El Estudio STEP Prueba de concepto Diseñado para dar suficiente información si la vacuna es o no es probablemente efectiva Aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo 3000 hombres y mujeres 1500 con bajos niveles anti-ad5 ( 200) 1500 con altos niveles anti Ad5 (>200) STEP Trial ITR L hcmv gag pa MRKAd5 HIV-1 gag ITR R ITR L hcmv pol pa MRKAd5 HIV-1 pol ITR R ITR L hcmv nef pa MRKAd5 HIV-1 nef ITR R E1 Vacuna: Una mezcla 1:1:1 de 3 vectores Ad5 Codones optimizados de secuencias de gag, pol, and nef del consenso más cercano al VIH-1 de subtipo B Placebo: Buffer diluyente sin vector Ad5 Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:

24 El Estudio STEP Incidencia de Infección por VIH: Ad5 200 Análisis interino planeado Población Grupo N* n Personas-año de Seguimiento** Incidencia de Infección VIH IC 95% ITTM Vacuna (1.87, 4.34) Placebo (1.56, 3.84) Valor p 1 cola (efecto benéfico) = (para VE INF > 0) Por Protocolo Vacuna (1.85, 4.79) Placebo (0.88, 3.16) Valor p 1 cola (efecto benéfico) = (para VE INF > 0) Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:

25 Cumulative number of HIV infections (events) Cumulative number of HIV infections (events) El Estudio STEP Número Acumulado de Infecciones: Ad5 200 Análisis interino planeado Vaccine Placebo Time to event (weeks) Time to event (we Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:

26 Cumulative number of HIV infections (events) Cumulative number of HIV infections (events) Cumulative number of HIV infections (events) El Estudio STEP Número Acumulado de Infecciones Análisis interino planeado Todos los Participantes Ad5 > Vaccine 49 Vaccine 24 Placebo Vaccine Placebo Placebo Time to Time event to (weeks) event (weeks) Time to event (weeks) Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:

27 Duerr A et al. Relative risk of HIV acquisition among male Step study participants with extended follow-up. AIDS Vaccine El Estudio STEP La vacuna estuvo asociada a un incremento en la incidencia de VIH en la población ITTM durante toda la duración extendida. Existió un riesgo relativo incrementado para adquirir infección por VIH en los hombres no circuncidados Ad5 positivos en los primeros 18 meses y declinó posteriormente.

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29 RV144 Primer estudio de vacunas en mostrar un beneficio estadísticamente significativo

30 Estudio RV144 Exclusivamente en Tailandia Aproximación: Estímulo + Refuerzo Estimulación: ALVAC-HIV (vcp1521) Virus canaripox recombinante, expresa: CRF01_AE HIV-1 rgp120 unido a la porción trans-membrana del gp41 del Subtipo B (LAI) Proteínas gag del Subtipo B (LAI) Administración: 0, 1, 3 y 6 meses Refuerzo: AIDSVAX B/E rgp120 del Subtipo E (envoltura del VIH-1 recombinante CRF01_AE, cepa A244) + gp120 Subtipo B (cepa MN) Células CHO (cada uno 300 ug) en alumbre Administración: 3 y 6 meses 16,402 participantes (~40% mujeres), años Riesgo promedio para infección por VIH Octubre Junio 2009 Rerks-Ngarm S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Eng J Med 2009; 361:1-12

31 Estudio RV144 26,676 tamizados 16,402 enrolados 16,395 VIH negativos Vacuna: 8,197 Placebo: 8,198 Incidencia en vacuna: 0.19% Incidencia en placebo: 0.28% Eficacia de la Vacuna: 31.2% (IC 95%: %, p=0.04) Rerks-Ngarm S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Eng J Med 2009; 361:1-12

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35 Estos primeros resultados sugieren: Importante efecto de anticuerpos Especialmente anticuerpos IgG contra V1V2 de gp120 Contrariamente, los anticuerpos IgA están relacionados a mayor riesgo de infección.

36 Recientemente renovado entusiasmo en estudio de anticuerpos neutralizantes Existen personas capaces de producir anticuerpos que neutralizan > 90% de cepas diversas

37 In vitro

38 Agenda de investigación en vacunas para prevenir el VIH

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41 Estudios de Vacunas para prevenir VIH Fundación Gates, Abril 2011

44 Nuevo Contexto para los estudios de eficacia de vacunas Se dispone de evidencia de la eficacia de otras estrategias de prevención, lo que tiene implicancias para el diseño de nuevos estudios de eficacia de vacunas

45 Highlights of AIDS 2010 clinicaloptions.com/hiv Eficacia de Estrategias de Prevención del VIH Basado en Ensayos Clínicos Aleatorizados Estudio Tamaño de Efecto, % (IC 95%) Tratamiento para prevención; HPTN 052, Africa, Asia, Americas PrEP para parejas discordantes; Partners PrEP, Uganda, Kenya PrEP para hombres y mujeres heterosexuales; TDF2, Botswana Circuncisión masculina; Orange Farm, Rakai, Kisumu PrEP para HSH; iprex, Americas, Tailandia, Sud Africa Tratamiento de ITS; Mwanza, Tanzania Microbicidas; CAPRISA 004, Sud Africa Vacuna contra el VIH; RV144, Tailandia 96 (73-99) 73 (49-85) 63 (21-84) 54 (38-66) 44 (15-63) 42 (21-58) 39 (6-60) 31 (1-51) Eficacia (%) Abdool Karim SS, et al. Lancet. 2011;[Epub ahead of print]. 100

46 Nuevo Contexto para los estudios de eficacia de vacunas Implicancias: Cuál debería ser el brazo control? Diseños mas complejos Mayor tamaño muestral para demostrar eficacia Pudiera no ser necesario lograr 100% de eficacia de la vacuna

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