Acelerando el progreso en el control del dengue: Implantación de la vacuna contra el dengue en las Américas

Transcripción

1 Consejo para la Prevención del Dengue en las Américas Reunión titulada: Acelerando el progreso en el control del dengue: Implantación de la vacuna contra el dengue en las Américas Ciudad de Panamá, 8-10 julio 2009 Patrocinado por: Un programa de: Las opiniones expresadas en este informe no son necesariamente la opinión oficial de las organizaciones representadas en esta reunión, sino más bien las opiniones personales de los expertos. Este documento es una publicación de la Iniciativa para la Vacuna Pediátrica del Dengue (PDVI) y se reservan todos los derechos. Se permite fotocopiarlo y distribuirlo por medio de internet u otros medios, solo para fines no comerciales y siempre y cuando se incluya la leyenda: Acelerando el progreso en el control del dengue: Implantación de la vacuna contra el dengue en las Américas. Publicación de PDVI en nombre del Consejo de Prevención de Dengue de las Américas, Seúl: International Vaccine Institute; 2010.

2 RELATORA DE LA REUNIÓ N: Amy Stone EDITOR DEL INFORME: Dr. Richard Mahoney INFORMACIÓ N DE CONTACTOS: Pediatric Dengue Vaccine Initiative, International Vaccine Institute, SNU Research Park, San 4-8 Bongcheon-7-dong Kwanak-gu, Seoul, Korea, Teléfono: Fax:

3 CONTENIDO Resumen Ejecutivo Introducción Sesión I: Introducción e Implantación de la Vacuna Sesión II: Carga de la enfermedad del dengue y economía Sesión III: Evaluación clínica y de campo Sesión IV: Estrategias de entrega, mercados, producción, políticas y financiamiento Conclusión Reconocimientos Las metas y funciones de la Iniciativa de la Vacuna Pediátrica del Dengue Anexo I: Programa de la reunión Anexo II: Lista de participantes

4 Resumen Ejecutivo La reunión de la Iniciativa de la Vacuna Pediátrica del Dengue se realizó en la ciudad de Panamá, Panamá del 8 al 10 de julio de 2009, con el fin de concentrarse en la implantación de la vacuna de dengue. Entre los asistentes estuvieron algunos miembros del Consejo de Prevención de Dengue de las Américas, así como representantes del CDC, del Global Solutions for Infectious Diseases, de la Organización Mundial de la Salud, de la Organización Panamericana de la Salud y del PDVI. En la reunión se realizaron sesiones en las que se repasó y revisó la introducción de la vacuna y su implantación; la carga de la enfermedad del dengue y la economía, la evaluación clínica y de campo de la vacuna candidata y las estrategias de entrega, mercados, producción, políticas y financiamiento. La meta de la reunión fue identificar los principales obstáculos en las estrategias para la introducción de la vacuna de dengue. Los miembros del Consejo de Prevención de Dengue de las Américas fungieron como relatores en cada sesión y proporcionaron resúmenes concisos de la información presentada, así como sus respectivas deliberaciones. Dichos resúmenes permitieron a los miembros del Consejo y a otros participantes, colocar todas las presentaciones dentro de un marco para la introducción en los países endémicos. En la reunión se llegó a las siguientes conclusiones que podrán ayudar a la formulación de estrategias de introducción nacional: 1. Si bien faltan algunos años para que se otorgue la licencia de la vacuna del dengue, no es demasiado temprano para iniciar a planificar su introducción. La introducción representa un proceso complejo y el desarrollo de los planes de trabajo es difícil y requiere de un tiempo prolongado. 2. El dengue no recibe la mayor prioridad en la comunidad mundial de la salud, a pesar de tener una alta prioridad en los países endémicos. Existe una gran necesidad de abogacía y programas de comunicación para que los países en vías de desarrollo, reciban el apoyo que necesitan para la exitosa introducción de la vacuna de dengue. 3. Una abogacía efectiva requerirá datos de calidad sobre la epidemiología del dengue para medir la carga de la enfermedad. Existe también la necesidad de contar con datos sólidos sobre la carga económica de la enfermedad. 4. Existe amplia experiencia previa con la introducción de otras vacunas, que puede aprovecharse, para respaldar las estrategias de introducción de la vacuna del dengue. Dicha experiencia incluye trabajos con las vacunas de la hepatitis B, fiebre amarilla, sarampión, las cuales han tenido una introducción exitosa en las Américas. 5. Existe la necesidad urgente de desarrollar un modelo sobre la transmisión del dengue que pueda utilizarse para calcular el impacto que tienen las diversas estrategias de inmunización. 1

5 6. Una vez otorgada la licencia para las vacunas del dengue, se necesitarán estudios puente para evaluar algunos factores como la administración de varias vacunas a una sola persona, la eficacia de la vacuna en los grupos etarios que no participaron en los estudios previos a la aprobación, y demás estudios. Adicionalmente, los estudios post aprobación podrán detectar problemas como el impacto de la cadena en frío y la complementariedad de la vacunación con los programas de control de vectores. 7. Las estrategias de introducción tendrán que abordar algunos temas de infraestructura, como la idoneidad de los sistemas de vigilancia y las pruebas de diagnóstico y ensayos requeridos. 8. Además de modelar el impacto de la enfermedad, será importante contar con modelos potentes que puedan calcular el costo efectividad de la vacuna del dengue. Por fortuna, PDVI pronto contará con un modelo, DenguEcon, que estará disponible para su uso. 9. Es esencial que los países que piensen adoptar las vacunas del dengue, fortalezcan a sus agencias normativas nacionales para que puedan manejar las solicitudes de los estudios clínicos y la obtención de licencias. En los países en donde se establezcan las plantas de manufactura, la autoridad normativa nacional deberá tener la capacidad de monitorear dichas instalaciones y de otorgar las licencias. 10. La amplia experiencia con otras vacunas ha demostrado la necesidad de tener cálculos precisos sobre el potencial de la captación de la vacuna. Algunos estudios disponibles han calculado límites superiores de la captación, pero se necesitan mayores estudios a nivel nacional, regional y global para poder proyectar la captación real del proyecto. 11. Finalmente, los formuladores de políticas nacionales, serán agentes clave para guiar el desarrollo e implantación de las estrategias de la vacuna del dengue. Se necesitan estudios a profundidad sobre las perspectivas y la necesidad de datos de los formuladores de políticas. Dichos resultados ayudarán a guiar su trabajo. 12. El precio es un determinante importante para la adopción de la vacuna. Es importante tener buenos cálculos de la trayectoria de precios a corto y a largo plazo. Dichos cálculos se pueden obtener, en parte, por medio de estudios de costo de bienes. Aun cuando estas conclusiones muestran un número importante de difíciles retos, el éxito en la introducción de otras vacunas, ofrece una gran promesa para la exitosa introducción de las vacunas de dengue. 2

6 Introducción La fiebre de dengue sigue siendo un problema importante y creciente de salud pública a nivel mundial. En años recientes, los países alrededor del mundo han reportado brotes explosivos de dengue de más de un serotipo. Además de ocasionar una importante morbilidad, dichos brotes cobran un costo muy elevado a los países en los que se presentan. Por fortuna, existe una vacuna prometedora contra el dengue que se encuentra en la última evaluación clínica y otras más están avanzando en su desarrollo. El propósito de esta reunión fue iniciar el diálogo sobre la preparación del marco para la eventual introducción de una vacuna contra el dengue. Sesión I: Introducción e Implantación de la Vacuna Relatora: Dra. María Guzmán, Jefa del Departamento de Virología y Directora del Centro de Colaboración de la OPS/OMS para el estudio del dengue y sus vectores, Instituto de Medicina Tropical, Pedro Kouri, Habana Cuba. Esta sesión cubrió temas como los pasos y componentes necesarios para la exitosa introducción de la vacuna, los desafíos para su introducción, casos prácticos de la introducción de otras vacunas y la equidad de la vacuna. Con una vacuna en estudio Fase IIb y otras más entrando rápidamente en esta etapa, es imperativo que los países empiecen a construir los cimientos para la eventual introducción de la vacuna del dengue. Aunque parezca temprano aún para dicho proceso, muchos de los pasos importantes para su introducción requerirán mucho tiempo. Por ejemplo, el desarrollo, validación, distribución y aceptación en cada país de las estrategias provisionales de la vacuna, son procesos que llevan tiempo. Asimismo, el desarrollar un modelo económico específico por país, fácil de utilizar que pueda ser adoptado en países endémicos para toma de decisiones, es una labor compleja y prolongada. La exitosa introducción de la vacuna contra el dengue enfrenta muchos desafíos. La competencia con otras vacunas, como la del rotavirus, neumococo, virus del papiloma humano y encefalitis japonesa, podría representar un problema en países que ni siquiera puedan pagar la integración de las nuevas vacunas en sus esquemas de vacunación. Sin embargo, el importante, pero a veces subestimado impacto del dengue en la salud y en la economía, hacen deseable la introducción de la vacuna. Por lo tanto, una mayor abogacía del 3

7 dengue que resalte la carga general que ocasiona y sus fuertes implicaciones económicas debe ser parte integral de los cimientos para la introducción de la vacuna. Los esfuerzos de mercadotecnia social, mediante los cuales se utilicen programas de comunicación conductual para llegar a públicos específicos, también serán de utilidad. CINCO ELEMENTOS DE LA INTRODUCCIÓ N DE LA VACUNA La estrategia de PDVI para la introducción de la vacuna se basa en un modelo desarrollado a partir de la exitosa introducción de las vacunas para hepatitis B en los países en vías de desarrollo. 1. Establecer y divulgar datos sobre la carga de la enfermedad y los cálculos de su costo efectividad. 2. Realizar estudios sobre la introducción de la vacuna y la evaluación de su efectividad. 3. Establecer un consenso internacional sobre las recomendaciones para el uso de la vacuna. 4. Garantizar un suministro adecuado y competitivo de la vacuna. 5. Crear un mecanismo de fondeo para suministrar la vacuna a los países que no puedan financiar sus propias compras. Fuente: Mahoney,R. Maynard J. Introduction of new vaccines into developing countries. Vaccine, 1999; Panorama y Revisión de la introducción/implantación de la vacuna El dengue es una preocupación específica en la región de las Américas, pero incluso en la región existen algunos países que se ven más seriamente afectados que otros. Por ejemplo, el 88% de los casos reportados entre 2003 y 2008 se presentaron en 6 países: Brasil, Colombia, Costa Rica, Honduras, México y Venezuela. Se presentaron brotes en Bolivia y Argentina, en donde históricamente, el dengue no se había presentado debido a sus climas templados (adicionalmente, Bolivia tuvo una epidemia en Santa Cruz de la Sierra y en Cochabamba en 2009). Alarmantemente en 2008, hubo un mayor número de casos de fiebre hemorrágica de dengue en las Américas. Existen cambios en las tasas de infección específicas por edad. Por ejemplo, en Brasil en 2002, la mayoría de los casos diagnosticados se presentaron en personas de entre los 20 y 39 años, mientras que en el 2006, la mayoría de los casos fueron en niños de entre los 5 y los 9 años. Este cambio en las edades es posiblemente debido a que los niños habían sido vírgenes a infecciones 4

8 de dengue y a la inmunidad adquirida que las personas mayores tienen hacia los serotipos de dengue contra los que han estado expuestos previamente. En Venezuela, son los niños los que se ven principalmente afectados por el dengue. Cada país tiene su propio perfil de dengue. Existen muchos problemas para alcanzar el control del dengue, ya que, muchos de los sistemas necesarios para medir la carga de la enfermedad, no existen, como vigilancia clínica, epidemiológica, de laboratorio y hay muy pocos estimados adecuados sobre la carga y el costo de la enfermedad. Además, el efecto que el cambio climatológico pueda tener en la circulación del vector A. aegypti del dengue no se ha modelado. Por lo general el control del vector es inefectivo y difícil de mantener. Finalmente, no existen medicamentos para tratar la enfermedad del dengue. En general, el Consejo de Prevención de Dengue de las Américas (ADPB), concluyó que se necesita hacer mucha investigación y construir las capacidades a nivel epidemiológico, económico y de control del vector del dengue. Actualmente, muchos gobiernos están alentando a sus ciudadanos a deshacerse de áreas en exterior en donde puedan reproducirse los mosquitos, a que duerman con mosquiteros y usen repelente con DEET cuando salgan para evitar las infecciones por dengue. A pesar de dichas campañas de amplio alcance sobre las actividades de dichos consumidores, y de los permanentes esfuerzos para erradicar los sitios de reproducción de mosquitos, los países ecuatoriales siguen experimentando brotes de fiebre de dengue que ocasionan importantes cargas de salud y económicas. Por fortuna, se ha logrado gran avance en la creación de una vacuna contra el dengue, con por lo menos una vacuna cerca de los estudios clínicos Fase III. Los países en las Américas pueden aprovechar experiencias pasadas como la eliminación del sarampión y la introducción de la vacuna de la fiebre amarilla y de la polio, para poder prepararse para la introducción de la vacuna del dengue. Dichos países reconocieron la necesidad y la posibilidad de eliminar el sarampión y establecieron una estrategia de vacunación y de vigilancia, junto con una red de laboratorios para construir una estrategia integrada de vacunación para eliminar el sarampión/rubiola. Muchos países han logrado una amplia cobertura con la vacuna de la fiebre amarilla en periodos relativamente cortos, lo cual valdría la pena explorar para tomar las lecciones aprendidas que pudieran aplicarse para la introducción de una vacuna del dengue (ver el cuadro de texto) Introducción de la vacuna de la fiebre amarilla: lecciones para la introducción de la vacuna de dengue Así como el dengue, la fiebre amarilla es ocasionada por un flavivirus y transmitida por el mosquito A. aegypti y otros mosquitos relacionados. Tal como el dengue, la fiebre amarilla representa una importante causa de enfermedad hemorrágica. Sin embargo, los primates no humanos pueden 5

9 infectarse de fiebre amarilla, lo que significa que la enfermedad no puede erradicarse por completo debido a su presencia en ciertos animales. Los humanos no vacunados quienes trabajan o viven cerca de las selvas están en mayor riesgo de infectarse debido a la mayor posibilidad de ser picados por algún mosquito portador del virus de la fiebre amarilla de algún chimpancé. Desde finales de la década de los 80, las autoridades sanitarias han recomendado la incorporación de la vacuna de la fiebre amarilla en los esquemas de vacunación infantil. La vacuna proporciona una buena protección con muy pocos eventos adversos. A pesar de la disponibilidad de la vacuna en las Américas, la fiebre amarilla sigue siendo endémica en nueve países de Sudamérica y en las islas caribeñas de Trinidad y Tobago. Bolivia, Brasil, Colombia, Ecuador y Perú se consideran en mayor riesgo. Existen 200,000 casos estimados de fiebre amarilla con un cálculo de 30,000 muertes al año. Sin embargo, debido a las bajas tasas de notificación, únicamente un pequeño porcentaje de dichos casos se identifica. También existe un número pequeño de casos importados hacia países que no tienen fiebre amarilla. Aunque la fiebre amarilla nunca se ha notificado en Asia, esta región está en riesgo debido a la presencia de los primates adecuados y de los mosquitos. Con el uso de la vacuna disponible, Perú, Bolivia y Brasil han tenido buenas experiencias para lograr una cobertura de su población con una subsecuente reducción de casos de fiebre amarilla, a través de la creación de planes nacionales de fiebre amarilla. De manera notable, Perú ha alcanzado un 90% de cobertura de su población. Para alcanzar dichas metas, el grupo de asesoría técnica de cada país, delineó prioridades como el incluir la vacunación para personas mayores a un año de edad quienes vivan, viajen, migren hacia áreas enzoóticas, así como para turistas y creó un plan integrado de respuesta ante brotes, incluyendo control de vectores. El grupo de asesoría técnica recomendó mejorar la capacidad de respuesta ante brotes; implementar campañas masivas de vacunación en áreas de brotes; fortalecer la epidemiología, vigilancia e informes de monitoreo de los eventos adversos supuestamente atribuibles a las vacunas y a la inmunización; fortalecer el control de vectores en las áreas urbanas; y mantener reservas nacionales de vacunas para responder a emergencias. Actualmente, las estrategias de vacunación de fiebre amarilla están guiadas por la epidemiología en cada país. Se realizan campañas preventivas durante los periodos epidémicos y en respuesta a los brotes. Las campañas de comunicación se realizan junto con educación profesional. La vacuna se ha introducido exitosamente en muchos países, reduciendo así, marcadamente, los diagnósticos de fiebre amarilla. Sin embargo, hubo escasez de la vacuna en algunos países, lo cual dio como resultado el desarrollo de estrategias en caso de que fuera necesario racionalizar la vacuna. A pesar de la disponibilidad de la vacuna, la fiebre amarilla urbana sigue siendo una amenaza en las Américas. Un enfoque integrado que incluya el control de vectores es crítico. Vacunar a la población en áreas enzooticas y a los viajeros hacia estas áreas, es una prioridad. Es importante monitorear los efectos adversos, que aunque raros, se pueden presentar. Dichas experiencias previas con la introducción de la vacuna y eliminación de la enfermedad, serán útiles para el momento en que las vacunas del dengue se encuentren disponibles. Los países ya están creando iniciativas regionales anticipándose a la salida de la vacuna. Por ejemplo, se están implantando estrategias integradas de gestión, que incluyen aspectos clínicos, de laboratorio, 6

10 epidemiológicos y sociales, control de vectores y gestión ambiental para el control del dengue. Se reconoce que mejorar la vigilancia epidemiológica y entomológica son actividades claves para dicho enfoque integral. Un aspecto clave que hay que abordar para la vacunación contra el dengue, es considerar que las infecciones se presentan en un amplio rango de edades, desde lactantes hasta adultos. Será necesario contar con una estrategia de vacunación para cada grupo. Modelado: Existe la necesidad de desarrollar modelos para probar estrategias alternativas y así maximizar la efectividad de los programas de inmunización. Dichos modelos pueden ayudar a responder preguntas tales como: A quién hay que vacunar primero? lactantes? niños? adultos? Cómo deben implantarse los esquemas de vacunación de recuperación? Habrá inmunogenicidad específica a la edad?, Cómo afectará las estrategias de introducción? Cómo deberá integrarse una vacuna del dengue en los programas actuales de vacunación? Cuáles son las implicaciones del programa en caso de que se requieran posibles refuerzos? Cómo se van a notificar los efectos adversos? Estudios Clínicos: Preguntas sobre vacunas específicas: Estudios de las distintas vías de administración (intramuscular vs subcutánea) Anticipándose a la disponibilidad de más de una vacuna, una persona puede recibir varias vacunas? Cómo difiere la eficacia y la seguridad de la vacuna entre individuos vírgenes y no vírgenes? Cuál es el perfil de seguridad de la vacuna? Evaluación del papel que juega la raza/etnicidad en la infección por dengue y en la respuesta a la vacuna, si la hubiere Implantación: Preguntas sobre aspectos prácticos de la implantación: Existe la capacidad adecuada de la cadena de frío? Cuál es la guía para la introducción de la vacuna en la práctica clínica? Cuáles son las causas de las variaciones en la efectividad de la vacuna y cómo se pueden abordar? Qué papel juegan las actividades del control de vectores en relación con la vacunación? Qué papel tiene la vacunación en el control de brotes? 7

11 Infraestructura: Además de los modelos, de la investigación clínica y de la investigación sobre la implantación, existen ciertos desafíos en el área de la infraestructura. Sistemas mejorados de vigilancia y notificación tanto para vigilancia de rutina, así como para la evaluación de los programas de vacunación. Disponibilidad de herramientas de diagnóstico adecuadas para infecciones agudas y determinación de anticuerpos específicos. Coordinación de acciones entre las varias organizaciones que trabajan en la fiebre del dengue. Sesión II: Carga de la Enfermedad del Dengue y Economía Relator: Dr. Eduardo Fernandez, Profesor Adjunto, Community Health Science, Brock University, St. Catherines, Canada Esta sesión cubrió temas relacionados con la carga económica del dengue, perspectivas de los diversos participantes sobre la evaluación de la economía, distintos tipos de análisis de economía de la salud, y un ejemplo de un modelo computarizado para que los gobiernos puedan evaluar la costo efectividad de la vacuna del dengue. El dengue representa una importante carga económica. La demanda de recursos es una consideración importante en la introducción de una nueva vacuna de dengue, ya que estará en competencia con otras vacunas e intervenciones de salud. Los estudios sobre economía de la salud ofrecen a los tomadores de decisiones, la información que necesitan para tomar ciertas decisiones en un entorno en donde cada vez hay mayores gastos en salud y competencia por los escasos recursos. Es esencial tomar en cuenta las perspectivas de las diversas partes interesadas al evaluar la economía de una intervención, debido a que los pacientes, cuidadores, planes / empleadores y el gobierno, para mencionar algunos, tienen perspectivas y necesidades diferentes. Es importante medir la carga de la enfermedad y considerar los usos de dichas medidas para establecer las prioridades de salud y dirigir las intervenciones de salud. Se necesitan estudios para calcular el costo de la enfermedad y de la prevención, del tratamiento, los costos directos e indirectos, así como la productividad perdida. El impacto social y político de la epidemia del dengue especialmente en ciudades, es grande y requiere un análisis específico a nivel económico y cualitativo. 8

12 Para hacer comparaciones directas con distintas enfermedades, los investigadores y creadores de políticas utilizan DALYs (años de vida ajustados por discapacidad), que unen los valores ponderados de morbi-mortalidad, en una sola cifra. La Organización Mundial de la Salud recomienda utilizar los DALYs para la toma de decisiones. Los DALYs proporcionan un cálculo más sólido de la carga completa del dengue, a diferencia de los análisis que miden únicamente la mortalidad. Calculado en DALYs, la carga del dengue es substancial, con costos indirectos y gastos significativos en la atención ambulatoria. Al calcular los DALYs del dengue, dos artículos demostraron que la carga del dengue es comparable con otras enfermedades consideradas como epidemias. 1,2 Por ejemplo, en el artículo de Anderson, la base logarítmica de 10 DALY por un millón de población fue de 2.14 y para el paludismo fue de 2.7. En otro artículo por Meltzer, la base logarítmica de 10 DALY para el dengue fue de 2.8 y para el paludismo La investigación que evalúa el impacto económico del dengue en las familias, muestra una situación de una severidad similar. Un estudio de Van Damme y colaboradores, estimó la deuda en hogares pobres en Camboya durante y después de un brote de dengue en De 72 hogares entrevistados, 45 (63%) incurrieron en deudas debido al dengue. De los 45, 42 utilizaron proveedores privados o combinación entre privados y públicos. De 26 hogares de una comunidad, 16 (62%) seguían endeudados hasta un año después. Otro estudio también en Camboya, encontró que 67% de hogares en los que algún niño tenía dengue, incurrieron en deudas para pagar los costos relacionados con la enfermedad. 4 Existen problemas que resolver antes de estimar la carga económica del dengue. En primer lugar están los problemas de la vigilancia y el reconocimiento de que, muy probablemente, el dengue está sub identificado y sub notificado. Un estudio reciente de PDVI que comparó datos de la vigilancia de rutina contra los datos de dengue confirmado controlado, encontró una sub notificación significativa en la vigilancia de rutina. 1 Anderson KB, Chunsuttiwat S, Nisalak A, et al. Burden of symptomatic dengue infection in children at primary school in Thailand: a prospective study. Lancet 2007;369: Meltzer MI, Rigaue-Perez JG, Clark GG, et al. Using disability-adjusted life years to assess the economic impact of dengue in Puerto Rico: Am J Trop Med Hyg. 1998;59: Van Damme W, Van Leemput L, Por I, et al. Out-of-pocket health expenditure and debt in poor households: evidence from Cambodia. Trp Med Int Health. 2004;9(2): Huy R, Wichmann O, Beatty M, et al. Cost of dengue and other febrile illnesses to households in rural Cambodia: a prospective community-based case-control study. BCM Public Health. 2009;9:155. 9

13 DenguEcon es una herramienta que ayuda a los países a evaluar la introducción de la vacuna del dengue. Se trata de un modelo matemático computarizado desarrollado por economistas de la salud del CDC de Estados Unidos. Este modelo, fácil de utilizar, permite a los usuarios calcular la costo efectividad de la vacuna del dengue bajo condiciones específicas en cada país. El modelo permite calcular dos resultados costo por caso prevenido, costo por DALY ahorrado y comparar las distintas estrategias tal como los diferentes enfoques de la vacunación de recuperación. Los resultados generados por DenguEcon combinados con otros datos, como los estudios de endeudamiento de las familias, podrían ofrecer a los tomadores de decisiones, una imagen integral del impacto económico del dengue y el papel que una vacuna podría jugar en la reducción de dicho impacto. DenguEcon es un modelo en Excell, que estará disponible tanto en el sitio de internet del CDC, como del de PDVI, una vez que esté terminado. Sesión III: Evaluación Clínica y de Campo Relator: Dr. Jorge Méndez-Galván, Investigador Nacional, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Ciudad de México, México. Esta sesión cubrió temas como el proceso que sigue una vacuna desde su creación hasta su aprobación, las diferencias entre estudios clínicos que dan como resultado publicaciones y productos, notificación de eventos raros y adversos y los usos y el valor de la vigilancia post lanzamiento, ejemplo: estudios clínicos fase IIIb y IV. El desarrollo de una vacuna es bastante estándar en todo el mundo. El proceso aceptado que siguen los estudios clínicos es: pre clínicos (in vitro y en animales), clínicos (seguridad Fase I, seguridad e inmunogenicidad Fase II, seguridad y eficacia Fase III), otorgamiento de licencia y seguridad y efectividad Fase IV post venta. A veces, existe una Fase IIb (prueba del concepto) y Fase IIIb (demostración de la efectividad). Históricamente las vacunas se aprobaban primero en Estados Unidos o en la Unión Europea y luego otros países solicitaban la aprobación, incluyendo los países en vías de desarrollo. Hoy en día, los estudios dirigidos para la aprobación, generalmente se realizan en países endémicos, como es el caso de los estudios de vacunas para dengue severo. Algunos países que otorgarán la licencia para las vacunas de dengue necesitarán desarrollar las capacidades para revisar las solicitudes de los estudios clínicos y los expedientes de aprobación. Por lo tanto, las Autoridades Regulatorias Nacionales de dichos países necesitarán poder establecer, de manera expedita, estrategias normativas para supervisar los estudios clínicos que se realicen en sus países; hacer una revisión normativa de las solicitudes de los estudios clínicos y evaluar los datos clínicos y las características del producto para responder a las solicitudes de aprobación. El programa de las vías regulatorias de la Organización Mundial de la Salud, reconoce dichas necesidades y ofrece capacitación de rutina. Esta participación en el desarrollo clínico es un componente relativamente nuevo en los cambios generales que enfrentan los países en vías de desarrollo en la planeación de la introducción de la vacuna. 10

14 Para los países participantes en los estudios de la vacuna de dengue, los reguladores esperarán métodos de vigilancia en modelos (específicamente para casos de detección, confirmación y diagnóstico), notificación, análisis, investigación y respuesta, retroalimentación y monitoreo. Las opciones metodológicas para los estudios incluyen control de casos, controles históricos y estudios controlados aleatorizados, que quizá sean el mejor método ya que proporcionan una medida directa de la eficacia de la vacuna a la vez que minimizan los sesgos y los factores de confusión que pudieran encontrarse en los métodos que requieran equiparación. Incluso si se elige la metodología de los estudios controlados aleatorizados, será necesario decidir si la vacuna candidata se probará contra un placebo o contra una segunda vacuna y si el estudio será ciego. Para un estudio de dengue, el desenlace primario sería la fiebre de dengue, pero podría incluir la fiebre hemorrágica de dengue y el síndrome de shock por dengue. Los puntos finales primarios de un estudio de la vacuna, son la fiebre de dengue en lugar de la fiebre hemorrágica de dengue o el síndrome de shock por dengue, por varias razones. La fiebre hemorrágica de dengue es menos frecuente que la fiebre de dengue, por lo tanto, para obtener suficientes casos para su evaluación, se requeriría mucho más gente y un periodo más prolongado. La efectividad general de la vacuna quedará determinada una vez que se introduzca en la población general y se observe qué tan bien funciona. Los eventos raros son un área de gran interés. En los años recientes se han visto ejemplos de eventos raros o adversos después de la aprobación de una vacuna. Por ejemplo, la vacuna del Rotavirus (Rotashield) se retiró del mercado en 1999 debido a eventos raros no observados durante los estudios clínicos aleatorizados. Debido a la posibilidad de eventos raros no vistos durante los estudios clínicos aleatorizados, incluyendo la posibilidad de reforzamiento dependiente de anticuerpos, que llevara a fiebre hemorrágica de dengue en personas con infecciones previas de dengue quienes hubieran recibido la vacuna viva, los planes incluyen estudios post-fase III o Fase IV, para monitorear el desempeño de las vacunas durante su administración de rutina. El cronograma para la introducción de las vacunas de dengue está avanzando rápidamente e incluye planes para terminar los estudios fase IIb para el 2013, con una vigilancia continua en los centros en donde se realizan los estudios de la vacuna, para evaluar los correlatos de protección, la patogénesis de la enfermedad y la inmunidad potencial en rebaño. Un gran estudio multipaís, fase III para medir la efectividad e identificar los eventos raros podría culminar con la aprobación en el año Se podrían implantar estudios a largo plazo, para monitorear la efectividad de la vacuna a lo largo de 5 a 7 años para evaluar aún más la seguridad y la necesidad de vacunas de refuerzo. 11

15 Estudios para la introducción de la vacuna: Evaluación de la Efectividad / Post-aprobación/ Fase IV Se recomienda realizar estudios post Fase III de las vacunas para la fiebre del dengue tanto en Asia como en América, debido a los distintos virus de dengue que circulan, a los diferentes resultados de la enfermedad y a la falta de correlatos de protección. Además, el realizar dichos estudios en distintas zonas geográficas, permitirá a los investigadores evaluar si las diferencias raciales o étnicas entre las poblaciones tienen algún efecto. Algunas preguntas que habrá que responder en los estudios fase III y fase IV son: Hay alguna reversión de la virulencia? Existe transmisión del mosquito del virus atenuado? Existe alguna recombinación con otros flavivirus o virus? Existen eventos adversos de las quimeras de fiebre amarilla? El nivel de atenuación inadecuado lleva a un potencial de contraer dengue? Cuál es el potencial de dengue severo en personas con priming inmunológico? Sesión IV: Estrategias de entrega, mercados, producción, políticas y financiamiento Relator: Dra. Delia Enria, Directora, IHEVH, Pergamino, Argentina Esta sesión cubre temas como, proyectos de mercado del dengue (tanto público como privado), el papel de los formuladores de políticas y las consideraciones sobre la producción de la vacuna, costo y precio. Proyecciones de mercado de la vacuna del dengue: Público y Privado La introducción de la vacuna depende tanto del financiamiento público, como del privado. Ambos sectores necesitan estimados de cuál será el costo de la introducción y del suministro continuo de la vacuna. Con respecto a las vacunaciones rutinarias, el gasto gubernamental se ha incrementado en las últimas décadas. Se han aprobado varias vacunas nuevas, lo que ha incrementado los costos por la compra de vacunas para los países. Los países pobres dependen mucho de los donadores internacionales para poder pagar los costos. Con frecuencia, las vacunas nuevas se introducen primero en el mercado privado para abrir el camino para su introducción en el mercado público. Esto es especialmente cierto en los países de ingresos medios. Sin embargo, con el dengue, muchos países de ingresos bajos a medios, se ven afectados y existe una alta concientización de la enfermedad. Ello significa que ya existe un mercado potencial para la vacuna y podríamos esperar 12

16 una fuerte demanda de la vacuna por parte del consumidor. La investigación en Filipinas mostró que la gente está dispuesta a pagar la vacuna. PDVI está tratando de calcular el número potencial de dosis necesarias a nivel mundial para que los gobiernos y los fabricantes de la vacuna puedan empezar a prepararse para su introducción de acuerdo con las mejores prácticas de salud pública. Inicialmente, está realizando proyecciones sobre topes máximos que podrían presentarse si no hubiera limitaciones financieras o administrativas para el suministro. Dichos cálculos se van a redefinir posteriormente. Para poder realizar dichos cálculos de topes máximos, será necesario estimar la demanda tanto del sector público, como del privado. Para realizar los cálculos del sector público, PDVI identificó a los países endémicos de dengue (excluyendo Africa 5 y los países con menos de 100,000 habitantes), estimó el tamaño de la población objetivo (tanto para vacunación de rutina, como de recuperación), calculó el volumen de vacunas necesarias e identificó un grupo de países de probable adopción temprana. A través de este proceso, PDVI identificó 22 países en la región de las Américas y 31 en el Asia pacífico. Tomó un periodo inicial de introducción de 5 años, incluyendo a niños mayores a 1 año de edad (EPI: cohorte de meses a 5 años; la de recuperación con base en población de 2 a 14 años) e incluyó toda la región geográfica de cada país con algunas excepciones como China, India y Australia. Para los estimados del sector privado, PDVI calculó la participación de mercado de la demanda del mercado privado en cada país de acuerdo con la literatura publicada y desarrolló supuestos de la participación del mercado privado y la penetración, así como de las estratificaciones de ingresos por país, residencia (urbana vs rural) y grupos etarios y posteriormente aplicó dichos supuestos a los datos poblacionales de las edades objetivo. También se calculó el mercado de los viajeros, ya que el dengue es la principal causa de enfermedad febril en los viajeros de cada región geográfica, a excepción de Africa 6. Para sacar el estimado del mercado de viajeros, PDVI calculó los destinos turísticos más endémicos de dengue por número de llegadas, analizó los datos de llegadas por residencia y estimó los viajeros recurrentes para generar la demanda anual potencial. Los mercados no incluidos en este análisis incluyen el militar, viajeros de negocios y los que visitan frecuentemente a sus amigos o parientes. Tomando en cuenta las distintas limitaciones, PDVI llegó a la siguiente conclusión del número de dosis de vacunas necesarias durante los primeros cinco años de la implantación. 5 El Consejo de Prevención de Dengue de las Américas reconoce que el dengue es un problema en Á frica. Sin embargo, por el momento es difícil obtener datos de su vigilancia. El Consejo señala que debido a que el dengue es un problema mundial, será necesario considerar los datos de Á frica, cuando sea posible. 6 Freedman DO, Weld LH, Kozarsky PE, et al. Spectrum of disease and relation to place of exposure among ill returned travelers. New England Journal of Medicine 2006; 354(2):

17 NÚ MERO DE DÓ SIS DE VACUNAS NECESARIAS, PRIMEROS 5 AÑ OS, EN MILLONES DE DÓ SIS 7 ESQUEMA REQUERIDO DOS DOSIS TRES DOSIS Sector público, todos los países endémicos 1,548 2,197 Sector público, potencial de adopción temprana Mercado de viajeros, no endémicos Estimado de tope máximo total 1,979 2,849 Estimado de total de países de adopción temprana 936 1,375 * EPI rutinaria y recuperación de grupo de 2-14 años ** Mercado privado restado de la recuperación de 2-14 años En conclusión, se hizo notar que hay grandes poblaciones que viven en los países endémicos de dengue y por lo tanto se necesita un número substancial de vacunas. Sin embargo, la vacuna de dengue tendrá un gran impacto en la salud en el momento que se adopte. Sanofi Pasteur está construyendo una nueva planta para producir dicha vacuna y tendrá una capacidad de producción de 10 millones de dosis al año, lo cual representa el 50% de las proyecciones necesarias. El papel de los formuladores de políticas Los formuladores de políticas son un elemento clave para la introducción de la vacuna del dengue. Para poder duplicar y expandir un estudio realizado sobre formuladores de políticas en el sureste asiático en 2002, 8 PDVI realizó una encuesta adicional para proporcionar información más reciente. Esta encuesta ayudará a a) identificar los países que probablemente sean de adopción temprana de la vacuna y ello ayudará a la planeación, b) entablar un diálogo abierto con los formuladores de políticas para garantizar que sus necesidades de incluyan en los planes; y c) documentar la perspectiva de los formuladores de políticas sobre la prioridad del dengue y su vacuna. Los resultados de estas encuestas sobre políticas podrían ser útiles para los formuladores y para las agencias mundiales como la Alianza GAVI, para los donadores y para las comunidades de salud mundial, así como para otras partes interesadas. 7 Wichmann, O. Dengue vaccine market projections: Private sector and travelers market. Reunión del Consejo de Prevención de Dengue de las Américas, Ciudad de Panamá, Panamá. Julio DeRoeck D, Deen J, Clemens J. Policymakers views on dengue fever/dengue haemorrhagic fever and the need for dengue vaccines in four southeast Asian countries. Vaccine 2002; 22:

18 El estudio del 2002 mostró que el dengue por lo general era de alta prioridad entre los formuladores de políticas y líderes de opinión, debido a su tendencia a presentarse en epidemia, y debido a que no hay un tratamiento específico, el manejo de casos es difícil, los brotes ocasionan grandes cargas en los hospitales y a que existe gran conciencia de la enfermedad entre el público. En los nuevos estudios, los formuladores de políticas de India y Sri Lanka expresaron su interés en una vacuna contra el dengue, pero expresaron su preocupación sobre la seguridad, eficacia y costo de dicha vacuna. También piensan que la demanda de la vacuna por parte de los médicos, los gobiernos estatales, del público y del gobierno central sería alta, debido a que el dengue es una enfermedad muy visible y una vez que exista una vacuna, los políticos serán culpados por los brotes si es que la vacuna no se hace disponible. Además, habrá demanda por parte de la población más informada. Los formuladores de políticas también están preocupados por la seguridad de la vacuna, el precio y la edad a la cual se puede administrar, así como por el número de dosis requeridas para una protección adecuada. Los datos que, a su parecer, son los más necesarios son los de la carga de la enfermedad y de la costo efectividad. Debido a las diferencias entre India y Sri Lanka en tamaño, diversidad de población y distribución de ingresos, los dos países pueden tener enfoques distintos sobre la introducción de la vacuna. Por ejemplo, Sri Lanka, con la alta conciencia del dengue entre su población y la demanda para controlarlo, junto con su sólido sistema de vigilancia hospitalaria y programa de vacunación, podría ser uno de los de adopción temprana y servir como modelo para otros países. Sri Lanka también podría ser considerado como centro de vigilancia post lanzamiento para estudio fase IV. India, con su población diversa y grandes áreas urbanas, probablemente adoptará la vacuna primero a través del sector privado, seguido por algunos gobiernos estatales y locales. La introducción de la vacuna de dengue probablemente seguirá el modelo de la vacuna de la encefalitis japonesa, que se concentró en algunos cuantos estados. Sin embargo, la introducción de ésta última vacuna se facilitó por su bajo precio. Por el momento, se desconoce cuál será el precio de la vacuna de dengue. Consideraciones sobre la producción, costo y precio de la vacuna El precio de la vacuna tendrá un importante impacto en su adopción. De hecho, la adopción de la vacuna de la hepatitis B no se dio en los países en vías de desarrollo, en parte por la percepción entre los ministerios de salud de que el costo de producción haría que el precio de la vacuna fuera 15

19 inaccesible. Para qué empezar algo que no podamos continuar? era una objeción común. Sin embargo, un estudio 9 que utilizó una metodología integral desarrollada por UNIDO para evaluar la factibilidad económica de la fabricación, encontró que el precio podría ser menor a los US$20/dosis y posiblemente menor a los US$10/dosis. Dichas publicaciones proporcionaron evidencia de que la vacuna no sería demasiado cara y ayudó mucho a su adopción. PDVI está apoyando al Global Solutions for Infectious Diseases (GSID) a realizar un estudio similar para evaluar el costo potencial de producción de la vacuna de dengue. GSID utilizó la vacuna de los institutos nacionales de salud y de Butantan como modelo y empleó a especialistas altamente capacitados en producción de vacunas para evaluar cada uno de los aspectos del proceso de producción, técnica y financieramente. Las conclusiones preliminares son que la introducción de la vacuna de dengue no debe inhibirse por la percepción de que será demasiado cara para los donadores o para los países en donde el dengue es endémico. Sin embargo, el costo inicial de la vacuna de dengue puede ser elevado si a) únicamente existe un solo proveedor o b) la demanda es baja y las economías de escala de producción no se pueden lograr. Otro aspecto a considerar es el costo total de introducir una nueva vacuna. El costo de la vacuna es un componente menor en comparación con los costos totales que incluyen al personal, las instalaciones, la transportación, el equipo, etc. El financiamiento de un Programa Nacional de Vacunación depende de fuentes internas (gobiernos central y locales, seguro social, contribuciones comunitarias, seguro privado, cuotas de usuarios) y de fuentes externas (prestamistas internacionales, como el Banco Mundial, y donadores, fundaciones, organismos internacionales y alianzas, como GAVI). En 2006, el 88% de los países que reportaron tener una línea presupuestaria para la compra de vacunas y el gasto general de gobierno para vacunas fue de entre el 74% y el 80%. Sin embargo, 20 países financian 0% y dependen totalmente de donadores. El porcentaje del financiamiento general del gobierno en 2006 para vacunación de rutina, fue del 73%, porcentaje que ha ido cayendo gradualmente (era 81% en 2000). Para ayudar a los países a desarrollar sus planes de introducción de la vacuna, el personal de la OMS compartió varias conclusiones sobre el financiamiento de la vacuna y de la inmunización: El financiamiento de la vacuna ya no es cuestión de centavos por dosis, sino con frecuencia de dólares por dosis, por lo menos inicialmente. 9 Mahoney RT. Cost of plasma-derived hepatitis B vaccine production. Vaccine,1990 (4):

20 Los países más exitosos tienen líneas presupuestarias para la compra de vacunas y financiamiento para la vacunación. Es crítico desarrollar e implantar un plan integral multianual que incluya las vacunas actuales y las nuevas en un contexto más amplio de vacunación y planificación del sistema de salud. Los mecanismos de compra internacional o multipaís pueden ser medios poderosos para obtener vacunas de calidad a precios accesibles. Una introducción exitosa de la vacuna requiere una buena coordinación ente los organismos involucrados (programas, normas, suministro, logística, finanzas, etc.) y fuertes entidades de asesoría técnica y de regulaciones nacionales. Las alianzas públicas y privadas a nivel nacional están convirtiéndose en un factor clave para el desarrollo de vacunas y para el acceso a vacunas de calidad y servicios de vacunación. Conclusión El Consejo de Prevención de Dengue de las Américas se reunió durante tres días para deliberar a fondo sobre los puntos que deberán incluirse en las estrategias para la introducción de la vacuna de dengue. Los miembros llegaron a varias conclusiones sobre las necesidades del desarrollo de las estrategias de introducción incluyendo los medios para satisfacer dichas necesidades. Las principales conclusiones fueron que 1) debido a la complejidad del ejercicio, deberá iniciarse la planificación de la introducción desde ahora y 2) parece no haber barreras insuperables para la introducción exitosa de la vacuna de dengue. Agradecimientos Este informe fue preparado por la Sra. Amy Stone con ayuda del personal de PDVI con base en los informes de los miembros del Consejo de Prevención de Dengue de las Américas quienes fungieron como relatores de la reunión. Cualquier error es atribuible a los autores. PDVI quisiera agradecer las contribuciones de los expertos: Dra, Rebekah Borse, Sr. Miloud Kaddar, Dr. Don Francis, Dra. Alba María Ropero y Dr. Bruce Weniger. PDVI también quisiera agradecer las contribuciones invaluables del personal de la OPS incluyendo a la Sra. Olivia Braithwaite, al Dr. José Luis Martín y al Dr. A. Valencia Tellería. 17

21 Las metas y funciones de la Iniciativa de la Vacuna Pediátrica del Dengue ### PDVI tiene metas claras sobre la vacuna del dengue: 1. Acelerar el desarrollo, evaluación e introducción de vacunas de dengue. 2. Poner vacunas seguras y efectivas a disposición de la población en países endémicos de dengue, con el fin de reducir la incidencia de la enfermedad. PDVI está logrando dichas metas al trabajar en varios frentes. Juega un papel activo en la creación y desarrollo de vacunas a través de sus programas de investigación de apoyo, desarrollo de producto y programas de evaluación de vacunas. Está trabajando para abordar el acceso a la vacuna a través del análisis de la enfermedad y de la carga económica del dengue, de su trabajo de abogacía y su experiencia en asuntos regulatorios e introducción de vacunas. Todos estos aspectos establecerán los cimientos para la introducción de la vacuna. Un ejemplo de este trabajo ha sido la creación de los Consejos de Prevención de Dengue, uno en América y otro en la región del Asia Pacífico. A través de dichos consejos, PDVI ha podido establecer una red mundial de profesionales preocupados por el dengue y su prevención. Los Consejos de Prevención han explorado aspectos críticos como la vigilancia del dengue y el diagnóstico de laboratorio. Su trabajo ha sido recopilado en informes formales que pueden utilizarse para divulgar sus hallazgos y defender políticas en sus respectivos países. Adicionalmente, a los Consejos se les solicita: Ayudar a PDVI en la identificación y movilización de las partes interesadas a nivel nacional para que participen en los simposios regionales de dengue Trabajar con los organizadores de otras conferencias médicas para poner el tema de la vacunación del dengue en la agenda y ayudar a organizar a los oradores, las sesiones y los temas Hacer presentaciones sobre dengue en las conferencias médicas y ante funcionarios gubernamentales Ayudar a PDVI a conjuntar consultas por país para presentar los informes a los grupos clave en cada país Discutir aspectos de planeación nacional relacionados con el control de dengue e introducción de la vacuna Informar a los consumidores a través de artículos y entrevistas con los medios locales. Divulgar los informes de la reunión de los Consejos ante los formuladores de políticas a nivel nacional 18

22 Utilizar sus redes para diseminar los informes de PDVI, las guías clínicas para los clínicos y ministerios de salud y el material informativo a las partes interesadas. Además del trabajo con los Consejos de Prevención, PDVI también busca crear un entorno habilitador para la introducción de la vacuna de dengue a través de otros medios. Ha desarrollado alianzas con desarrolladores y fabricantes de vacunas, con la academia, investigadores clínicos, organizaciones de salud pública y profesionales. Está mejorando la ciencia de la evaluación a través del establecimiento de centros de campo para probar y evaluar las vacunas. También trabaja para mejorar el diagnóstico de dengue y juega un papel activo de abogacía y divulgación de información. Utiliza un marco de alianza para desarrollo de productos (PDP) para atender las necesidades de productos nuevos o mejorados para combatir las enfermedades de la pobreza. Las características de la alianza para desarrollo de productos (PDP) incluyen: un enfoque en las enfermedades olvidadas, la facilitación del desarrollo de productos para su uso en países en vías de desarrollo y abogacía para atraer la atención mundial a la enfermedad en cuestión. Lo que hace a esta alianza diferente a las sociedades comerciales convencionales, es que su objetivo primario es la salud pública y no las ganancias comerciales. Trabaja hacia ese objetivo utilizando las eficiencias de las prácticas de gestión del sector privado para optimizar los recursos disponibles. Vacunas Candidatas de Dengue y Papel de PDVI El enfoque de PDVI sobre el desarrollo de una vacuna contra el dengue, ha sido apoyar una variedad de vacunas, en lugar de concentrarse en una sola vacuna candidata. Eligió esta opción ya que no hay nada que garantice que una sola vacuna tendrá éxito en los estudios de eficacia y efectividad y hay mayores probabilidades de que la disponibilidad de varias vacunas garantice una vacuna más accesible a nivel económico con una disponibilidad sostenida y suficiente. La vacuna más adelantada es la de Sanofi CYD23, vacuna tetravalente contra las cuatro cepas de dengue y se encuentra en estudios fase IIB en Tailandia. Este estudio ciego, controlado con placebo de eficacia y seguridad está probando la vacuna en 4,002 niños de edades entre los 4 y 11 años. El estudio durará dos años, con un seguimiento de tres años. Se espera que termine a finales del Aunque el proceso de desarrollo de la vacuna representa un gran éxito, existen algunos desafíos. El perfil del producto no es ideal, pero una de las vacunas es viva atenuada, lo cual podría ser problemático si surgieran problemas con dicho método. El otro tipo es una vacuna recombinante de subunidades. Además, existen problemas con la vía de administración y el esquema. Por ejemplo, la vacuna de Sanofi Pasteur es de administración subcutánea, método que no es el óptimo para programas de vacunación masiva, además de requerirse más de una dosis. Existen problemas adicionales que atender, como la inmunización de recuperación, las pruebas de diagnóstico actuales que no son las ideales para la prueba de dengue agudo y medición de anticuerpos, y la necesidad de evaluaciones de eficacia y de seguridad para medir la protección de la vacuna contra varios tipos de virus del dengue, así como la seguridad en relación con el potencial teórico de enfermedad inmuno reforzada. 19