INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN DARUNAVIR Infección VIH

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1 INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN DARUNAVIR Infección VIH Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Darunavir. Indicación clínica solicitada: infección VIH. Autores / Revisores: Ana Samper, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Declaración Conflicto de Intereses de los autores:. Fecha: Enero SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Servicio que efectuó la solicitud: Farmacia. Justificación de la solicitud: tratamiento en pacientes con resistencias a otros IP. Fecha recepción de la solicitud: enero AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO mbre genérico: Darunavir mbre comercial: Prezista Laboratorio: Janssen-Cilag Grupo terapéutico: J05A. Antivirales de acción directa Vía de administración: oral Tipo de dispensación: Uso Hospitalario (H) Vía de registro: centralizado (EMEA) Forma farmacéutica y dosis Unidades Código PVL+IVA por por envase unidad Prezista 300 mg comprimidos recubiertos , AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. Darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEM y PS, EMEA (febrero 2007) y FDA (octubre de 2006): Darunavir coadministrado con 100 mg de ritonavir está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con 1

2 otros medicamentos antirretrovirales, en pacientes adultos ampliamente pretratados que han fracasado a más de un tratamiento que incluía un inhibidor de la proteasa. Antes de iniciar el tratamiento con darunavir coadministrado con 100 mg de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de darunavir debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda). 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Darunavir debe administrase siempre por vía oral junto con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético, y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Adultos: La posología recomendada de darunavir es de 600 mg administrados dos veces al día, tomados junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Debe tomarse con alimentos. Niños y adolescentes: se recomienda el empleo de darunavir en niños y adolescentes, debido a que no se dispone de datos sobre la seguridad, la eficacia y la farmacocinética. Ancianos: En esta población la información disponible es limitada. Alteración hepática: Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. Por lo tanto, la insuficiencia hepática grave, podría causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Darunavir debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child- Pugh clase B) y no debería utilizarse en pacientes con alteración hepática grave (Child-Pugh clase C). Alteración renal: es preciso ajustar las dosis en los pacientes con alteración renal NOTA: Se indicará a los pacientes que, si olvidan tomar una dosis de darunavir y/o de ritonavir y no han pasado más de 6 horas desde el momento en que debían haberla tomado, tomen la dosis prescrita de darunavir y ritonavir junto con algún alimento en cuanto puedan. Si advierten el olvido más de seis horas después del momento en que debían haberla tomado, no deberán tomar la dosis omitida, sino que el paciente seguirá con la pauta de administración habitual. 4.4 Farmacocinética. Absorción: Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de PREZISTA deben tomarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir. Distribución: se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. 2

3 Metabolismo: darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir, todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo salvaje. Eliminación: Se elimina por heces y orina. La semivida de eliminación de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares mbre Darunavir Tipranavir Lopinavir/ritonavir Atazanavir Presentación 300mg comp. 250mg cap. 200/50 mg comp. 150 mg caps. Posología Darunavir Ritonavir EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Tipranavir Ritovarir Lopinavir/rit Atazanavir Ritonavir Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMEA y del informe CEDER de la FDA. En los mismos se describen 2 ensayos pivotales: Ensayo TMC-114-C213 (POWER1) Ensayo TMC-114-C202 (POWER 2) Los estudios POWER 1 y 2 son ensayos fase IIb aleatorizados y controlados con 2 partes: una parte inicial, parcialmente ciega, de búsqueda de dosis y una segunda parte más prolongada en la que todos los sujetos asignados a darunavir/ritonavir recibieron la dosis recomendada para los pacientes pretratados, de 600/100 mg, dos veces al día. Estos estudios se encuentran en curso y se ha previsto que se prolonguen hasta la semana Resultados de los ensayos clínicos pivotales. Ensayo TMC-114-C213 (POWER1): Katlama et al. Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients 24-week results of POWER 1. AIDS 2007; 21: Nº de pacientes: 318 Diseño: estudio fase IIb, multicéntrico, randomizado, controlado, parcialmente ciego. Se trata de un estudio cuyo objetivo principal es evaluar la seguridad, eficacia y respuesta virológica (en función de la dosis) de darunavir (IP) en el tratamiento de pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Grupo control: Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + IPs (excepto tipranavir) Grupo activo: 1.-Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 400/100 mg c/24h 2.-Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 800/100 mg c/24h 3.-Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 400/100 mg c/12h 4.-Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 600/100 mg c/12h El ensayo consta de: Período de screening de 6 semanas (se seleccionan los pacientes participantes) Período de evaluación: se evalúa la respuesta al tratamiento asignado a las 24 semanas Fase de estudio abierto (24 semanas): todos los pacientes que recibieron TMC114/r durante las primeras 24 semanas pasan a recibir 600/100 mg de TMC114/r cada 12h. 3

4 ta: NTRIs = Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (excepto abacavir) IPs = Inhibidores de la Proteasa (excepto tipranavir) TMC114/r = darunavir/ritonavir Antirretrovirales excluidos: abacavir, tipranavir e inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos. Criterios de inclusión: adultos infectados por VIH, carga viral >1000 copias/ml, tratamiento previo con IP, ITINN e ITIN, con al menos una mutación primaria de resistencia a IP y régimen estable con IP al menos 8 semanas antes. La aleatorización se estratificó según el nº de mutaciones de resistencia a IP, la carga viral y el uso de enfuvirtida. Criterios de exclusión: Pacientes con enfermedad activa definitorio de SIDA, hepatitis A. Tipo de análisis: por intención de tratar. Pérdidas: 64 pacientes: 25 (10%) TMC /ritonavir y 39 (62%) IPs. Variable Principal TMT114 / ritonavir N (255) IPs N (63) p RAR NNT Tasa de respuesta virológica a las 24 semanas (Porcentaje de pacientes que experimentan una reducción de la carga viral >1 log copias/ml respecto a la basal) Objetivos secundarios 70% N (42) 72% N (43) 70% N (42) 77% N (46) 400 / 100 mg c/24h 800 / 100 mg c/24h 400 / 100 mg c/ 12h 600 / 100 mg c/12h 25% 25% 25% 25% 45% 47% 45% 52% Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 copias /ml a las 24 semanas) 43% N (26) 48% N (29) 49% N (30) 400 / 100 mg c/24h 800 / 100 mg c/ 24h 400 / 100 mg c/12h 18% 18% 18% 25% 30% 12% % N (32) 600 / 100 mg c/12h 18% 14% 8 Incremento del recuento medio de células CD4+ (células /µl) / 100 mg c/24h 800 / 100 mg c/24h 400 / 100 mg c/12h / 100 mg c/12h 20 Variable principal en la fase abierta Tasa de respuesta virológica a las 48 semanas (Porcentaje de pacientes que experimentan una reducción de la carga viral >1 log copias/ml respecto a la basal) TMT114 / ritonavir N (65) IPs N (63) 72% 600 / 100 mg c/12h 22% p RAR NNT disponible Objetivos secundarios Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 copias /ml (a las 48 semanas) 57% 600 / 100 mg c/12h 14% disponible 4

5 En el estudio POWER1 se demuestra la eficacia de darunavir coadmistrado con 100 mg de ritonavir en el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1, en tratamiento previo con otros fármacos antirretrovirales (NTRIs + IPs clásicos). Tras analizar los resultados se observa que, los pacientes tratados con TMC114/ ritonavir, experimentan reducciones de la CV > 1 log copias/ ml que son significativamente superiores a las observadas en el grupo de pacientes tratados con IPs clásicos. Además, el porcentaje de pacientes respondedores al tratamiento es mucho más alto en el grupo de pacientes que recibe TMC114/ritonavir (70-77% dependiendo de la dosis) que en aquéllos que reciben IPs clásicos (25% respondedores). El objetivo fundamental de la terapia antirretroviral en estos pacientes es conseguir una CV <50 copias/ ml. En este sentido, TMC114/ritonavir demuestra su superioridad frente a IPs clásicos a todas las dosis ensayadas, pero sobre todo a dosis de 600/ 100 mg cada 12h (dosis recomendada en ficha técnica). El 53% de los pacientes de este grupo presentan una CV<50 copias/ml tras 24 semanas de tratamiento, frente al 18% de pacientes que presentan dichos valores de CV en el grupo control (IPs). Limitaciones. La principal limitación del estudio es que no solo no se compara frente a tipranavir, fármaco indicado en pacientes ampliamente pretratados, sino que además es el único IP excluido de la comparación. Conclusiones: A 24 semanas, la administración de Darunavir/Ritonavir asociado a la terapia antirretroviral habitual demuestra ser eficaz en el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes previamente tratados con NTRI + IPs clásicos. Se demuestra que Darunavir/ritonavir presenta una tasa de respuesta virológica e inmunológica superior a la del conjunto de los otros IPs (excluyendo tipranavir). La mayor tasa de respuesta corresponde al grupo de pacientes que recibe darunavir/ritonavir a dosis de 600 /100 mg cada 12h. Sin embargo, no se observan diferencias estadísticamente significativas en cuanto a respuesta virológica, entre las diferentes dosis ensayadas. Darunavir/ritonavir tiene mayor eficacia virológica (%pacientes con CV<50 copias/ml) a todas las dosis ensayadas. La posología óptima sería 600 /100 mg cada 12 h. 5

6 POWER 2 (TMT114- C202) Referencia: Haubrich et al. Week 24 efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients. AIDS 2007, 21: F11-F18. Nº de pacientes: 278 Diseño: fase IIb, multicéntrico, randomizado. Se trata de un estudio cuyo objetivo principal es evaluar la respuesta virológica (en función de la dosis) de darunavir (IP), coadministrado con ritonavir a bajas dosis, en el tratamiento de pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Tratamiento grupo control: Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + IPs (excepto tipranavir) Grupo activo: 1.-Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 400 / 100 mg cada 24h 2.-Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 800 / 100 mg cada 24h 3.-Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 400 / 100 mg cada 12h 4.-Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 600 / 100 mg cada 12h El ensayo consta de: Período de screening de 6 semanas (se seleccionan los pacientes participantes) Período de evaluación: se evalúa la respuesta al tratamiento asignado a las 24 semanas Fase de estudio abierto (24 semanas): todos los pacientes que recibieron TMC114/ r durante las primeras 24 semanas pasan a recibir 600/100 mg de TMC114/r cada 12h. Criterios de inclusión: adultos infectados por VIH, carga viral >1000 copias/ml, tratamiento previo con IP, ITINN e ITIN, con al menos una mutación primaria de resistencia a IP y régimen estable con IP al menos 8 semanas antes. La aleatorización se estratificó según el nº de mutaciones de resistencia a IP, la carga viral y el uso de enfuvirtida. Criterios de exclusión: Pacientes con enfermedad activa definitorio de SIDA, hepatitis A, B o C. Tipo de análisis: por intención de tratar Pérdidas: 51 pacientes grupo TMC114/r y 34 pacientes grupo IPs Variable principal TMT114 / ritonavir N (225) IPs N (53) p RAR NNT Tasa de respuesta virológica a las 24 semanas (Porcentaje de pacientes que experimentan una reducción de la carga viral >1 log copias/ml respecto a la basal) 45% N(18) 49% N (20) 54% N (21) 62% N (24) 400 / 100 mg c/24h 800 / 100 mg c/24h 400 / 100 mg c/12h 600 / 100 mg c/12h 14% 14% 14% 14% < Objetivos secundarios 18% 400 / 100 mg c/24h 7% = Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 copias /ml (a las 24 semanas) 20% 36% 800 / 100 mg c/24h 400 / 100 mg c/12h 7% 7% =0.09 < % 600 / 100 mg c/12h 7% 32 3 Incremento del recuento medio de células CD4+ (células /µl) / 100 mg c/24h 800 / 100 mg c/24h 400 / 100 mg c/12h < / 100 mg c/12h 12 <

7 Los resultados obtenidos en el POWER 2 son similares a los obtenidos en el POWER 1 y sugieren que la administración de TMC114/ ritonavir en combinación con la terapia antirretroviral habitual constituye una opción de tratamiento válida en pacientes VIH-1 con resistencia significativa a antirretrovirales. La mejor tasa de respuesta se dio en el grupo de pacientes que recibe TMC114/ritonavir a dosis de 600/100 mg cada 12h (62% de respondedores vs 14% del grupo IPs). Además, un 39% de los pacientes tratados con TMC114/ritonavir 600/ 100 mg cada 12 h alcanzan valores de CV < 50 copias / ml (objetivo primordial de la terapia antorretroviral) frente a un 7% de pacientes tratados con IPs. Por tanto, TMC114/ritonavir demuestra ser eficaz en el tratamiento de este tipo de pacientes ya que reduce la CV de forma significativa. La reducción es sigificativamente superior en el grupo de darunavir. En los pacientes tratados con IPs la reducción CV es bastante menor. Limitaciones Presenta la misma limitación que el POWER 1. se comparan en términos de eficacia darunavir y tipranavir (IPs con indicaciones similares) Conclusiones Se demuestra que Darunavir/ritonavir presenta una tasa de respuesta virológica e inmunológica superior a la de los otros IPs. El estudio confirma la relación dosis-respuesta de darunavir / ritonavir con la eficacia virológica. La combinación de darunavir/ritonavir 600/100 mg cada 12 h con otros fármacos antirretrovirales, dentro de un régimen adecuado, demuestra ser eficaz en pacientes con VIH-1 que presentan elevada resistencia a IPs desencadenada por múltiples mutaciones virales. El fenotipo basal de darunavir (cambio en sensibilidad en relación con la de referencia) es un factor que predice la respuesta virológica. Darunavir / ritonavir permite reducir de forma transitoria los niveles de RNA viral y mantener una función inmunológica adecuada que permite mejorar la efectividad del resto de estrategias terapéuticas, con el fin de alcanzar la supresión total del virus de forma más efectiva y duradera Otros Ensayos clínicos. POWER 3 Referencia: Molina et al. Safety and Efficacy of Darunavir (TMC114) with low-dose ritonavir in treatment-experienced patients 24-Week results of POWER 3.J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46 (1): Se trata de un estudio abierto no randomizado realizado sobre el mismo tipo de pacientes de los ensayos POWER 1 y 2 a la dosis incluida en ficha técnica: darunavir / ritonavir 600/100 mg cada 12 h en combinación con pautas optimizadas de antirretrovirales (n=327) Los resultados obtenidos a las semanas son parecidos a los observados en POWER 1 y 2. 7

8 A las 24 semanas, un 40% de pacientes tratados con darunavir alcanzaron CV < 50 copias/ml y un 65% experimentaron una reducción en el RNA viral > 1 log copias/ml a las 24 semanas. Estos resultados corroboran los obtenidos en POWER 1 y 2. Darunavir / ritonavir a dosis de 600 / 100 mg cada 12 h es bien tolerado y proporciona respuestas virológicas e inmunológicas seguras. A las 48 semanas los resultados fueron: 45% CV<50 copias/ml y 61% reducción de más de 1 log. POWER 1 y POWER 2 A 48 SEMANAS. Referencia: Clotet et al. Efficacy and safety o darunavir at week 48 in treatmentexperienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials. The Lancet 2007; (369) 9568: Nº de pacientes: 230 Diseño: Análisis combinado de subgrupos de los estudios POWER 1 y POWER 2 (ensayos fase IIb, multicéntricos, aleatorizados y randomizados). Se trata de un estudio cuyo objetivo principal es actualizar los resultados obtenidos en ambos ensayos, en la semana 48, en pacientes tratados con la dosis recomendada de darunavir / ritonavir en comparación con los tratados con otros IPs. Se comparan los datos combinados de eficacia y seguridad a las 48 semanas obtenidos en POWER 1 y 2 en pacientes asignados aleatoriamente en situación basal al tratamiento recomendado de darunavir/ritonavir 600/100 mg cada 12 h con los de los pacientes que recibieron IP de control. Tratamiento grupo control: Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + IPs (excepto tipranavir) Grupo activo: Terapia antirretroviral habitual (2 o más NRTIs ± enfuvirtide) + TMC114 / r 600/100 mg c/12h. Criterios de inclusión: Sólo se incluyen los pacientes que recibieron 600 /100 mg cada 12 h desde el momento basal en ambos estudios. El resto de criterios de inclusión son los mismos de los POWER 1 y 2. Criterios de exclusión: Los mismos de los estudios POWER 1 y 2 Tipo de análisis: por intención de tratar Variable principal Tasa de respuesta virológica a las 48 semanas (Porcentaje de pacientes que experimentan una reducción de la carga viral >1 log copias/ml respecto a la basal) Objetivos secundarios Porcentaje de pacientes con carga viral < 50 copias /ml(a las 48 TMT114 / ritonavir 600 / 100 mg cada 12h N (110) IPs N (120) p RAR NNT 61% 15% % 10% 35 3 semanas) Incremento del recuento medio de células CD4+ (células /µl)

9 COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA Proporción de pacientes con reducción de carga viral 1.0 log copias por ml entre la situación basal y la semana 48, por subgrupos: 9

10 COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA Proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral < 50 copias por ml en la semana 48 por subgrupos. En este estudio a 48 semanas se confirman y amplían los resultados obtenidos en los análisis primarios de eficacia de darunavir/ritonavir a las 24 semanas. Se mantiene la diferencia en la tasa de respuesta al menos hasta la semana 48 (diferencia tasas respuesta darunavir vs IPs del 46%). Se demuestra que los pacientes tratados con darunavir / ritonavir 600 /100 mg cada 12 h (POWER 1 y 2) presentan una tasa de respuesta mayor que la observada en los pacientes tratados con IPs (61% vs 15%). Además el porcentaje de pacientes que alcanza CV < 50 copias/ml es significativamente superior en el grupo que recibe darunavir. Los aumentos de CD4+ observados se correlacionan con una reducción del número de episodios relacionados con eventos definitorios de SIDA y muertes. Conclusiones: 10

11 1.- Darunavir/ritonavir asociado a terapia antirretroviral habitual es eficaz en la reducción de la CV a las 48 semanas de tratamiento en pacientes con VIH-1 previamente tratados con NTRIs + IPs clásicos ± enfuvirtide. 2.- Los pacientes que reciben darunavir / ritonavir podrían tener menor probabilidad de progresión clínica de su enfermedad en comparación con los que reciben otros IPs. ENSAYO TITAN Referencia: Madruga et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lancet 2007; 370: Se trata de un ensayo de no inferioridad realizado en 595 pacientes (ITT). En él se compara la eficacia de darunavir / ritonavir 600 / 100 mg cada 12 h frente a lopinavir / ritonavir 400 mg /100 mg cada 12 h en pacientes VIH-1 pretratados. Ambos agentes fueron administrados en combinación con pautas optimizadas de otros antirretrovirales. Los pacientes participantes presentaban CV>1000 copias/ml y aquéllos que estuvieron expuestos a lopinavir previamente, fueron excluidos. En general los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a los de los ensayos clínicos pivotales. La población a estudio es similar. Los resultados se refieren a una: Variable principal: proporción de pacientes con CV< 400 copias/ml. Variable secundaria: proporción de pacientes con CV<50 copias/ml Resultados: La proporción de pacientes con CV< 400 copias/ml es superior en el grupo de pacientes tratados con DRV/r a las 48 semanas (77% vs 67% LPV/r). Esto demuestra la no inferioridad del tratamiento con DRV/r, en términos de eficacia virológica, respecto a LPV/R. Se observan diferencias significativas en la reducción de CV<50copias / ml entre las dos ramas, antes de finalizar las 24 semanas de tratamiento. Estas diferencias son más acusadas a las 48 semanas. Tras 48 semanas de tratamiento el 71% de los pacientes tratados con DRV/r presentan valores CV indetectable (<50 copias/ml) frente al 60% de los pacientes que recibieron LPV/r. Se produjo fracaso virológico en un 10% de pacientes tratados con DRV/r y en un 22% de los que recibieron LPV/r. Algunos de estos pacientes desarrollaron mutaciones que confieren resistencia a IPs (21% darunavir vs 36% lopinavir) ó resistencia a NTRIs (14% darunavir vs 27%) En pacientes con fracaso virológico, tratados con LPV/r, se produce una reducción de la susceptibilidad a IPs y NTRIs superior a la observada en el grupo tratado con DRV/r (33% IPs y 32% NTRIs vs 14%). Conclusiones: Se confirman los resultados de eficacia observados en los ensayos clínicos pivotales. La utilización de DRV/r se asocia con un menor desarrollo de mutaciones que confieren resistencia a IPs y NTRIs 11

12 ENSAYO ARTEMIS Referencia: De Jesus y cols. Efficacy and safety of darunavir/ritonavir versus lopinavirritonavir un ARV treatment-naïve HIV-1-infected at week 48: ARTEMIS (TMC114- C211) 47 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chamoterapy. Chicago, III. Sept 17-20, Los resultados de este estudio fueron presentados en 47th ICAAC en septiembre de Se trata de un estudio abierto fase III realizado en 689 pacientes naive, en el que se evalúa la eficacia y seguridad de DRV/r frente a LPV/r ambos asociados a tenofovir/emtricitabina a las 48 semanas de tratamiento. El grupo activo recibe DRV/r 400 / 100 mg cada 12 h ó 800/ 200 mg cada 24h. El grupo control recibe LPV/r. Se estudió fundamentalmente la proporción de pacientes que alcanzaban niveles de CV<50 copias/ml a las 48 semanas de tratamiento. Resumen de resultados Un 84% de pacientes tratados con darunavir / ritonavir presentan CV< 50 copias/ml frente un 78% en el grupo que recibe lopinavir /ritonavir. Esto demuestra la no inferioridad de darunavir / ritonavir respecto a lopinavir / ritonavir. Conclusiones: Se demuestra la no inferioridad de darunavir / ritonavir frente a lopinavir + ritonavir dado que la diferencia de repuesta entre ambas ramas no fue mayor al 12% La administración de darunavir / ritonavir a dosis de 400/100 mg cada 12 h fue más eficaz y mejor tolerada en pacientes con CV elevadas y CD4+ bajos. La presentación de darunavir 400 mg no está comercializada, por lo que las dosis ensayadas (400/12 h o 800/24 h) no son viables actualmente Revisiones sistemáticas. 12

13 NHS GUIDANCE DOCUMENT DARUNAVIR OCTOBER En este documento se resume la evidencia disponible hasta el momento acerca de la eficacia de darunavir en el tratamiento de pacientes con VIH. Se recogen los resultados de los ensayos clínicos pivotales (POWER 1 y 2) y de otros ensayos clínicos como el TITAN o el ARTEMIS. A continuación se resumen los aspectos más importantes de los mismos. ENSAYOS POWER 1, 2 Y 3 El documento hace referencia a los resultados de estos tres ensayos analizados en la primera parte de este informe. Los autores concluyen que darunavir coadministrado con ritonavir, en combinación con pautas optimizadas de antirretrovirales, demuestra ser eficaz en pacientes VIH pretratados y con elevada tasa de resistencia a IPs ENSAYO TITAN Tras el análisis de los resultados (reflejados anteriormente en este informe) los autores concluyen que: Darunavir / ritonavir demuestra ser eficaz en el tratamiento de rescate de pacientes VIH pretratados tanto a las 24 como a las 48 semanas. Darunavir podría tener una mayor barrera genética frente al desarrollo de resistencias que lopinavir / ritonavir. La utilización de darunavir / ritonavir se asocia al desarrollo de un menor número de nuevas mutaciones primarias que confieren resistencia a IPS y NRTIs. ENSAYO ARTEMIS Los resultados más importantes aparecen resumidos en la primera parte de este informe. Una vez evaluados, los autores concluyen lo siguiente: Darunavir/ritonavir demuestra no-inferioridad frente a lopinavir / ritonavir en pacientes naive (no tratados previamente con lopinavir / ritonavir) Drugs La revista Drugs publica en 2007 un artículo de revisión que hace referencia al tratamiento de la infección por VIH-1 con darunavir/ritonavir. El artículo resume los resultados de los distintos ensayos clínicos realizados hasta el momento con darunavir en pacientes VIH pretratados y multirresistentes. En el artículo se analizan los resultados combinados de los ensayos POWER 1 y 2 a las 48 semanas de tratamiento con darunavir así como los resultados de eficacia obtenidos en los ensayos clínicos pivotales y en los estudios TITAN y ARTEMIS Las conclusiones de los autores son similares a las realizadas por parte del NHS (desarrolladas en el punto anterior de este informe) HIV Medicine En enero de 2007 se publicó en la revista HIV Medicine un análisis de los estudios RESIST y POWER realizada por Hill y cols (Relative antiviral efficacy of ritonavir-boosted darunavir and ritonavir-boosted tipranavir vs control protease inhibitor in the POWER and RESIST trials). En este análisis se compara la eficacia relativa de 13

14 darunavir/ritonavir y tipranavir/ritonavir frente a otros IPS de control utilizando los datos de los ensayos POWER (darunavir) y RESIST (tipranavir). Se trata de una comparación indirecta. Los estudios POWER y RESIST son similares en cuanto a diseño, criterios de inclusión, variables de eficacia y selección del tratatamiento antirretroviral. A la hora de comparar resultados se incluyeron todos los pacientes que participaron en el estudio RESIST. Sin embargo, sólo se incluyeron los pacientes del estudio POWER que recibieron 600/100 mg de darunavir cada 12 h. Los pacientes seleccionados en ambos estudios presentaban CV > 1000 copias/ml y al menos una mutación que confiere resistencia a IPs. Los pacientes de los estudios POWER presentaban enfermedad más avanzada y mayor resistencia a antirretrovirales que los incluidos en los ensayos RESIST. Los resultados comparados de ambos estudios se resumen en la siguiente tabla: Los beneficios derivados del uso de darunavir/ritonavir observados en los estudios POWER (frente IPs clásicos) son superiores a los derivados del uso de tipranavir/ritonavir observados en los estudios RESIST. A las 24 semanas un 71% de los pacientes que reciben darunavir/ritonavir (POWER) experimentan una reducción de la CV > 1log copias/ml mientras que sólo un 41% de los pacientes tratados con tipranavir/ritonavir en los estudios RESIST experimentan reducciones similares. Conclusiones En los ensayos individuales se demuestra que tanto darunavir como tipranavir proporcionan beneficios importantes sobre los IPs clásicos. El análisis comparativo indirecto sugiere que el beneficio, en cuanto a eficacia, aportado por darunavir sobre IPs clásicos es superior al proporcionado por tipranavir sobre dichos IPs. Deben realizarse ensayos clínicos directos que confirmen los resultados de eficacia resultantes de la comparación indirecta Evaluación de fuentes secundarias Guías de práctica clínica. 14

15 1.-GUIAS GESIDA de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) En el borrador de la guías de GESIDA 2008, en pacientes pretratados con multifracaso recomiendan como objetivo terapéutico el conseguir la máxima supresión virológica, cargas virales < 50 copias/ml. Para ello aconseja utilizar al menos dos fármacos activos en el nuevo régimen terapéutico (entre los cuales aconseja utilizar el tipranavir, darunavir o enfuvirtide) y contar con alguno de los fármacos ya utilizados que conserven cierta actividad en las pruebas de resistencia. Esta guían no recomienda el uso en pacientes naive de DRV/r, TPV/r ni ATV/r. 2.-Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. December 1, Departament of Health and Human Services (DHHS) En estas guías se recomienda la utilización de darunavir potenciado con ritonavir como tratamiento de rescate en pacientes multitratados con pocas opciones de tratamiento. En este tipo de pacientes se recomienda utilizar darunavir en combinación con otros 2 ó 3 fármacos activos frente al virus (NTRIs, enfuvirtida, inhibidores CCR5, inhibidores de la integrasa ). recomienda su uso en pacientes naive. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos Los datos de seguridad de darunavir 600 mg con ritonavir 100 mg dos veces al día, se han obtenido a partir de los 2 ensayos pivotales, complementados por los datos de 2 ensayos abiertos, en los que un total de 458 pacientes inició la terapia con la dosis recomendada. El 40% de estos pacientes experimentaron al menos una reacción adversa que estaba relacionada con el medicamento. Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia ( 2%), con una gravedad al menos de grado 2 y considerados como posiblemente relacionados con el uso de darunavir coadministrado con 100 mg de ritonavir, fueron diarrea (2,6%), vómitos (2,2%) e hipertrigliceridemia (2,0%). Casi todas las reacciones adversas comunicadas durante el tratamiento con darunavir coadministrado con 100 mg de ritonavir dos veces al día, fueron de gravedad equivalente a los grados 1 y 2. Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia fueron náuseas (7,2%), diarrea (6,6%) y dolor de cabeza (3,3%). Todas las demás reacciones adversas se notificaron en menos del 3% de los pacientes. Las alteraciones en las pruebas de laboratorio potencialmente relacionadas con el tratamiento (Grados 3 ó 4) observadas y notificadas en el 2% o más de los sujetos fueron: Elevaciones de los triglicéridos (8,6%), amilasa pancreática (6,6%), colesterol total (4,9%), gamma glutamilaminotransferasa (GGT) (3,8%), tiempo de tromboplastina parcial activado (3,6%), lipasa pancreática (3,5%), alanina aminotransferasa (2,4%), aspartato aminotransferasa (2,2%) Reducciones de los recuentos de leucocitos (6,4%) y neutrófilos (4,7%), 15

16 Todas las demás anomalías de los parámetros analíticos se produjeron en menos de 2% de los sujetos. Además se han notificado: Casos graves de erupción cutánea incluyendo Síndrome de Stevens- Johnson. Redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), con pérdida de la grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación dorsocervical (joroba de búfalo) en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada. Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactemia De los 458 pacientes que estaban recibiendo darunavir coadministrado con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 59 pacientes eran co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis crónica viral 6.2 Precauciones de empleo en casos especiales Contraindicaciones Está contraindicada la administración conjunta de darunavir con 100 mg de ritonavir junto con principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos incluyen p.ej. antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina, lidocaína sistémica), antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados del cornezuelo de centeno (p.ej.dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol), sedantes/hipnóticos triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral) e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina y lovastatina) Advertencias y precauciones especiales de empleo Enfermedad hepática se ha establecido la seguridad y eficacia de darunavir en pacientes con enfermedad hepática grave subyacente, por lo tanto, darunavir está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave. Se debe administrar con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada. Pacientes hemofílicos Se ha descrito un aumento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias. 16

17 Interacciones Darunavir coadministrado con 100 mg de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A4 para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o potencialmente mortales. Estos medicamentos incluyen amiodarona, bepridilo, quinidina, lidocaína sistémica, astemizol, terfenadina, midazolam administrado por vía oral, triazolam, cisaprida, pimozida, sertindol, simvastatina, lovastatina y los alcaloides del cornezuelo del centeno (p.ej., ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej.,rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, lopinavir). La coadministración de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como ketaconazol y clotrimazol). 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento Darunavir / Ritonavir Tipranavir / Ritonavir Precio unitario (PVL+IVA) 5,72 / ,11 / 0.78 Posología 600mg+100 mg/12h 500mg+200mg/12h Número comprimidos Darunavir 4 + Ritonavir Tipranavir 4 + Ritonavir 4 2 Coste tratamiento mensual Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia -93 Durante 2007 se ha dispensado tipranavir a 7 pacientes y darunavir a 2 pacientes como tratamiento de uso compasivo. Comparación con otros IP. IP Pauta posológica Nº comprimidos Precio/dia Coste mensual Darunavir / RTV 600mg mg/12h Tripranavir/RTV 500mg+200mg/12h Lopinavir / RTV 400mg+100mg/12h Atazanavir/RTV 300mg+100mg/24h Fosamprenavir/RTV 700mg+100mg/12h

18 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos. En los dos ensayos clínicos pivotales (POWER 1 y 2) se demuestra que DRV/r es eficaz a dosis de 600/100 mg cada 12h en el tratamiento de pacientes infectados con VIH-1 previamente tratados con NRTI + IPs clásicos (excluyendo tipranavir). Presenta una mayor tasa de respuesta virológica que los IPs clásicos a las 24 semanas de tratamiento. En el análisis combinado de los resultados de los estudios POWER 1 y 2 se confirma la eficacia de darunavir a las 48 semanas de tratamiento en pacientes VIH-1 pretratados (NTRIs + IPs clásicos ± enfuvirtide). Demuestra ser eficaz en cuanto a reducción de la CV < 50 copias/ ml mejorando la progresión de la enfermedad. Los resultados del ensayo TITAN confirman la eficacia de darunavir en el tratamiento de rescate de pacientes VIH pretratados tanto a las 24 como las 48 semanas. Se observa, además que la utilización de darunavir / ritonavir se asocia al desarrollo de un menor número de nuevas mutaciones primarias que confieren resistencia a IPS y NRTIs. Por tanto, darunavir parece tener una mayor barrera genética frente al desarrollo de resistencias que lopinavir / ritonavir. La utilización de darunavir en pacientes naive demuestra no inferioridad frente a lopinavir / ritonavir en el ensayo ARTEMIS, aunque la presentación de darunavir 400 mg no está comercializada, por lo que las dosis ensayadas (400/12 h o 800/24 h) no son viables actualmente. 8.2 Conclusiones. 1. Darunavir es un nuevo IP indicado que ha demostrado ser eficaz como terapia de rescate en pacientes ampliamente pretratados y con pocas opciones terapéuticas. 2. Actualmente tenemos disponible el fármaco Tipranavir, con las mismas indicaciones terapéuticas. 3. Hasta la fecha no hay ensayos clínicos directos entre darunavir y tipranavir (hay un ensayo iniciado cuyos resultados estarán disponibles en 2010). 4. Comparando indirectamente los ensayos pivotales de darunavir (POWER 1 y 2) y tipranavir (RESIST), realizados con el mismo tipo de pacientes y diseño similar, darunavir parece mostrar más eficacia en reducción de carga viral e incremento de CD4. 5. Darunavir presenta la ventaja frente a tipranavir de precisar un menor número de comprimidos (6 frente a 8) y un menor precio; por el contrario, tipranavir, aunque sólo está disponible en España desde marzo 2007, se está usando desde entonces en nuestro hospital en 7 pacientes. 18

19 8.3 Propuesta. Incluir Darunavir, en combinación con ritonavir para el rescate de pacientes ampliamente pretratados con otros IPs. (CRITERIO D: SE INCLUYE CON RECOMENDACIONES ESPECÍFICAS). Mantener Tipranavir para los pacientes ya en tratamiento, y como rescate en una línea posterior a Darunavir. 9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Hill A, Moyle G.Relative antiviral efficacy of ritonavir boosted darunavir and ritonavir-boosted tipranavir vs control protease inhibitor in the POWER and RESIST trials. HIV medicine 2007;8: Darunavir. Prezista. Ficha técnica del medicamento. Disponible en EMEA. 3. Darunavir. Informe de registro de la FDA 4. Clotet B, Bellos N, Molina JM et al. Eficacia y seguridad de darunavir-ritonavir en la semana 48 en pacientes con infección por VIH-1 y experiencia previa de tratamiento en los estudios POWER 1 y 2: análisis combinado de los datos de los subgrupos de dos estudios aleatorizados. Lancet 2007;369: Valdez J, Berger D, McMurchie M et al. Efficacy and safety of darunavirritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatmentexperienced, HIV-infectes patients in TITAN: a arandomised controlled phase III trial. Lancet 2007; 370: Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antiretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (actualización enero de 2008). 7. London New Drugs Group. HIV Drugs and tratments sub-group of the London HIV Consortium Guidance Document. Darunavir. October Katlama et al. Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatmentexperienced HIV patients 24-week results of POWER 1. AIDS 2007; 21: Haubrich et al. Week 24 efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatmentexperienced HIV patients. AIDS 2007, Haubrich et al. Week 24 efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients. AIDS 2007,21:F11-F Molina et al. Safety and Efficacy of Darunavir (TMC114) with low-dose ritonavir in treatment-experienced patients 24-Week results of POWER 3.J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46 (1): De Jesus y cols. Efficacy and safety of darunavir/ritonavir versus lopinavirritonavir un ARV treatment-naïve HIV-1-infected at week 48: ARTEMIS (TMC114-C211) 47 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chamoterapy. Chicago, III. Sept 17-20, Departament of Health and Human Services (DHHS) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. December 1, Fento C and Perry C. Darunavir in the treatment of HIV-1 Infection. Drugs 2007; (18):