Infección crónica: TARV en pacientes pretratados. Nuevos fármacos antirretrovirales. Profilaxis de la transmisión vertical

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1 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL. Dr. A. Antela Infección crónica: TARV en pacientes pretratados. Nuevos fármacos antirretrovirales. Profilaxis de la transmisión vertical INFECCION CRONICA: TARV EN PACIENTES PRETRATADOS. TRATAMIENTO DE RESCATE. La eficacia y seguridad de los nuevos fármacos antirretrovirales en niños y adolescentes siempre se explora con cierto retraso respecto a los adultos. En esta edición del ICAAC se han presentado los resultados del estudio DELPHI, en el cual se analizó la eficacia y seguridad de Darunavir potenciado con ritonavir (DRVr) en niños y adolescentes pretratados. El estudio DELPHI es un estudio abierto en fase II, dividido en dos partes, programado a 48 semanas, en el que pacientes pediátricos pretratados reciben DRVr a distintas dosis según su peso, acompañado de un tratamiento de base optimizado según tests de resistencias. Un total de 80 pacientes, el 71% de ellos varones con una mediana de edad de 14 años, recibieron DRVr a dosis de 375/50 mg bid (20 pacientes con peso de 20 a 30 kg), 450/60 mg bid (24 pacientes con peso de 30 a 40 kg) ó 600/100 mg bid (36 pacientes con peso de más de 40 kg). Al inicio, la carga vírica media fue de 4,64 log10 cop/ml y la mediana del recuento de linfocitos CD4+ fue de 330/mm3. La mediana de mutaciones antes de recibir el tratamiento de rescate fue de 11 mutaciones asociadas a resistencias a inhibidores de la proteasa (mediana de 3 mutaciones mayores), de 2 mutaciones asociadas a resistencias a no nucleósidos y de 4 mutaciones asociadas a nucleósidos. A las 48 semanas, el 65% de los pacientes habían experimentado un descenso de más de 1 log10 copias/ml de carga vírica, el 59% estaban con una carga vírica inferior a 400 copias/ml y el 48% con menos de 50 copias/ml. El incremento medio en la cifra de linfocitos CD4+ fue de 147 células/mm3. El 93% de los pacientes tuvieron algún evento adverso, aunque sólo en 21 pacientes (26% del total) el evento adverso fue grado 3-4, siendo la fiebre, la tos, las infecciones respiratorias superiores y la diarrea los eventos adversos más frecuentes. En definitiva, una excelente eficacia y una más que aceptable seguridad con un tratamiento que incluyó un único fármaco nuevo (DRVr) en una población difícil de tratar. (Abstract H-894). S. Blanche. 48-wk Safety and Efficacy of Darunavir/ritonavir (DRVr) in Treatment-Experienced Children and Adolescents in DELPHI.

2 El estudio ACTG 5211 analizaba la eficacia de un nuevo antagonista del correceptor CCR5, Vicriviroc (VCV), a distintas dosis, frente a placebo, ambos añadidos a un tratamiento optimizado de base, en pacientes multitratados. Sus resultados fueron comunicados por vez primera en el CROI de 2008, en Boston. En esta ocasión, en Washington DC, se comunicaron los resultados tras el nuevo análisis realizado al utilizar una versión ultrasensible de la prueba de tropismo. Lo que se hizo fue usar la prueba de tropismo ultrasensible (Trofile ES) para determinar el tropismo en los 118 pacientes incluidos en el estudio (90 que recibieron VCV y 28 que recibieron placebo), los cuales habían presentado todos tropismo CCR5 con la prueba estándar. Al usar la prueba Trofile ES, se encontró que 89 pacientes tenían tropismo CCR5 (R5) y 25 pacientes tropismo dual/mixto (D/M). Entre los pacientes que recibieron VCV, hubo una mayor reducción de carga vírica entre los 64 pacientes con virus R5 tanto en el screening como en el momento basal, que en los 5 pacientes con tropismo R5 en el screening pero D/M en el momento basal y que en los 15 pacientes con virus D/M tanto en el screening como en el momento basal (-1,15 log10 cop/ml vs -0,66 log10 cop/ml vs -0,09 log10 cop/ml, en el día 14; -1,95 log10 cop/ml vs -1,20 log10 cop/ml vs -0,57 cop/ml, en la semana 24, siendo estadísticamente significativas las diferencias en todas las comparaciones). Los autores concluyen que la prueba ultrasensible de tropismo tiene una mayor capacidad de seleccionar los pacientes que van a tener una mejor respuesta a VCV, indicando que esta prueba es una herramienta más útil a la hora de establecer un tratamiento con antagonistas del correceptor CCR5. Este hecho también se ha comprobado con Maraviroc (MVC) en los estudios Merit y Motivate y ratifica a la prueba ultrasensible de tropismo (Trofile ES) como la prueba de elección cuando se considera este tipo de terapia. (Abstract H-895). Z. Su. Response to Vicriviroc (VCV) in HIV-Infected Treatment-Experienced Subjects using an Enhanced Trofile HIV Co- Receptor Tropism Assay: Reanalysis of ACTG 5211 Results. El beneficio clínico de nuevos regímenes, que combina fármacos recién incorporados al arsenal terapéutico, es desconocido. El Dr. Haubrich presentó los datos relativos a la reducción de eventos definitorios de sida y muerte extraídos de los estudios DUET. Los estudios DUET son estudios en fase III, doble ciego, aleatorizados y comparativos entre Etravirina (ETR) y placebo (PBO), ambos añadidos a un tratamiento de base optimizado, que en ambos casos incluyó Darunavir (DRV) y una base optimizada de análogos de nucleósidos, además de enfuvirtide (ENF) de forma opcional. Todos los pacientes tenían documentadas mutaciones asociadas a resistencias frente a no nucleósidos y al menos 3 mutaciones primarias frente a inhibidores de la proteasa.

3 Un total de 1203 pacientes fueron incluidos, con una mediana de carga vírica de 4,8 log10 copias/ml y una mediana de linfocitos CD4+ de 105/µL. El 67% habían recibido previamente más de 10 antirretrovirales, el 66% tenían 2 ó más mutaciones asociadas a resistencia a no nucleósidos, el 62% tenían 4 ó más mutaciones primarias asociadas a resistencias a inhibidores de la proteasa, el 46% recibieron ENF (sólo el 26% por primera vez), el 17% no tenían ningún otro fármaco activo en el tratamiento y el 36% sólo un fármaco activo. A las 24 semanas, ETR fue significativamente superior a PBO respecto al porcentaje de pacientes con carga vírica inferior a 50 copias/ml (59% vs 41%), o inferior a 400 copias/ml (74% vs 53%), respecto a la reducción media de carga vírica (2,38 log10 copias/ml vs 1,69 log10 copias/ml) y respecto al incremento en el recuento de linfocitos CD4+/µL (86 vs 67). La acumulación de más de 3 mutaciones asociadas a resistencia a ETR, de las 13 descritas, fue el factor que más influyó en la falta de respuesta, afectando esta acumulación de 3 mutaciones a sólo el 14% de los pacientes. Globalmente, 59 pacientes (9,8%) de los que recibieron PBO y 35 (5,8%) de los que recibieron ETR tuvieron un evento definitorio de sida o muerte (EDS/M), lo que resulta en una diferencia estadísticamente significativa a favor de ETR (p= 0,04). El tiempo hasta el EDS/M fue significativamente más corto para PBO que para ETR. Los eventos más frecuentes fueron: esofagitis por Candida (10 casos), neumonía por P. jiroveci (9), infección por VHS (8), infección por MAC (7), retinitis por CMV (6) y sarcoma de Kaposi (6). Es de destacar que el beneficio de ETR frente a PBO se perdía cuando los pacientes que recibían PBO recibían también Enfuvirtide por primera vez. Por tanto, al beneficio virológico e inmunológico ya comunicado se añade este beneficio clínico, tan importante para los pacientes. Hay que señalar, no obstante, que en los estudios DUET todos los pacientes que recibían ETR recibían también Darunavir, y por lo tanto el beneficio obtenido se debía a la incorporación simultánea de al menos dos fármacos activos, ratificándose de esta manera la recomendación de usar al menos dos fármacos activos en todo régimen de rescate. (Abstract H-1239). R. Haubrich. Reduction in AIDS Defining Events/Death (ADE/D) with Etravirine (ETR) Compared to Placebo (PL): Pooled DUET 48 Week Results. Se presentaron también los resultados del análisis de la incidencia de eventos definitorios de sida en el contexto de los estudios BENCHMRK, que son los estudios de desarrollo de Raltegravir (RAL), en los que este fármaco se comparó frente a placebo (PBO), ambos añadidos a una terapia de base optimizada, en pacientes multitratados y en fracaso. En estos estudios, la mayoría de los pacientes tenían enfermedad avanzada, habiendo desarrollado ya un evento definitorio de sida el 63% de los

4 que recibieron RAL y el 70% de los que recibieron PBO, y siendo la mediana de la cifra de linfocitos CD4+ de 119 y 123/mm3, respectivamente. A las 48 semanas, habían alcanzado una carga vírica indetectable el 62% de los pacientes con RAL frente al 33% de los que tomaron PBO, una diferencia que resultó estadísticamente significativa. Durante estas 48 primeras semanas, 17 pacientes de los 462 que tomaron RAL presentaron un nuevo evento definitorio de sida, frente a 11 pacientes que lo hicieron entre los 237 que tomaron PBO. La incidencia de nuevos eventos definitorios de sida fue de 3,7 eventos por 100 pacientes-años con RAL frente a 6,2 eventos por 100 pacientes-años con PBO, con un riesgo relativo con RAL de 0,6 (IC 95% 0,3 1,4). Por tanto, en este caso, aunque numéricamente la tasa de progresión a sida es menor entre los pacientes que toman RAL cuando se comparan con los que reciben PBO, no se alcanza la significación estadística, ya que el intervalo de confianza cruza la unidad. (Abstract H-1249). J.E. Eron. AIDS Defining Conditions (ADCs) in the BENCHMRK-1 and -2 trials: 48 Week Analysis. Con frecuencia conocemos los datos de eficacia y seguridad de un fármaco antirretrovírico nuevo a través de los estudios de desarrollo, pero no sabemos como se comportan luego en la práctica clínica, fuera del contexto de un ensayo clínico. Investigadores de la Universidad de Alabama, en Birmingham, analizaron prospectivamente la evolución de 87 pacientes multitratados que cambiaron su tratamiento previo por fracaso a partir de Julio de 2006 y exploraron cuáles fueron los factores asociados a mejor respuesta. El 52% de los pacientes alcanzaron una carga vírica indetectable a las 24 semanas, que ascendió al 66% cuando Darunavir (DRV) o Raltegravir (RAL) estaba incluido en el régimen de rescate y al 70% cuando ambos estaban incluidos. En el análisis multivariante de los factores asociados a buena respuesta, el hacer el cambio con una carga vírica baja, o incluir DRV y/o RAL en la pauta de rescate se asociaba significativamente a una mayor probabilidad de alcanzar una carga vírica inferior a 50 copias/ml. La odds ratio para DRV era de 5,8 (IC 95% 1,4-24,3) y la de RAL de 4,3 (IC95% 1,3 14). En definitiva, una nueva demostración, esta vez en la práctica clínica, de que el uso concomitante de dos fármacos activos, potentes y bien tolerados, en una pauta de rescate, mejora significativamente la posibilidad de respuesta duradera.

5 (Abstract H-1262). M. Mugavero. The Impact of Darunavir/ritonavir (DRV/r) & Raltegarvir (RAL) in the Clinic: A New Era for Treatment-Experienced Patients. Otra manera de conocer el impacto de los nuevos fármacos en la práctica clínica es ver lo que han aportado en los programas de acceso expandido. En este sentido, los investigadores de varios centros de la Kaiser Permanente han analizado su experiencia con los pacientes que fueron incluidos simultáneamente en los accesos expandidos de Etravirina (ETR) y Raltegarvir (RAL). Un total de 53 pacientes recibieron simultáneamente ETR y RAL, junto con un tratamiento de base optimizado, como parte de una terapia de rescate. Basalmente, presentaban una mediana de carga vírica y de recuento de linfocitos CD4+ de 4,36 log10 copias/ml y 171 células/mm3, respectivamente. El tratamiento optimizado de base incluyó Darunavir/ritonavir (DRVr) en el 83% de los casos, Lopinavir/ritonavir (LPVr) en el 4%, Atazanavir/ritonavir (ATVr) en el 2% y ningún inhibidor de la proteasa en el 11%. A las 24 semanas, nada menos que el 94% de los pacientes tenían una carga vírica inferior a 75 copias/ml, habiéndose incrementado la cifra de linfocitos CD4+ en una media de 86 células/mm3. En sólo 3 pacientes la carga vírica fue detectable, documentándose en todos los casos una mala adherencia al tratamiento. En definitiva, se comprueba que una buena estrategia de rescate, introduciendo simultáneamente dos fármacos nuevos, tiene un resultado óptimo en la práctica clínica, de la misma forma que se ha evidenciado en ensayos clínicos. Esta buena respuesta se alcanza incluso en los casos en los que estaban presentes mutaciones asociadas a resistencias a ETR. (Abstract H-1262). H. Kerrigan. Treatment Response among HIV Patients Co-Enrolled in the Etravirine (ETR) and Raltegravir (RAL) Expanded Access Programs (EAPs) at Kaiser Permanente. TRATAMIENTO DE SIMPLIFICACION O MANTENIMIENTO. En pacientes pretratados, además de los regímenes de rescate, en pacientes en fracaso, se han comunicado varios estudios de simplificación de tratamiento en pacientes con supresión virológica mantenida. El estudio AI266073, co-patrocinado por Gilead y Bristol-Myers Squibb es un estudio que evaluó la simplificación con la combinación a dosis fijas de TDF+FTC+EFV (Atripla ), en pacientes que estaban con un tratamiento antirretroviral estable y con una carga vírica inferior a 200 copias/ml durante más de 3 meses. Los pacientes fueron aleatorizados a seguir en el régimen

6 previo o a cambiar a Atripla, en una proporción de 1:2, y fueron seguidos durante 48 semanas. Fueron incluidos un total de 300 pacientes (203 con Atripla y 97 con el régimen previo), de los cuales el 53% estaban con una combinación que incluía un inhibidor de la proteasa y el 47% estaban con un no nucleósido. El 96% estaban con carga vírica inferior a 50 copias/ml, siendo la mediana de la cifra de linfocitos CD4+ de 540 células/mm3. A las 48 semanas, en el análisis por intención de tratamiento del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica, el 89% y el 88% de los pacientes con Atripla y con el régimen previo estaban con una carga vírica inferior a 200 copias/ml, cumpliéndose el criterio de no inferioridad de Atripla respecto a mantener el régimen previo (diferencia de 1,1% con un IC95% de -6,7% a 8,8%). Hubo resultados similares cuando se analizaron los datos separando los pacientes según el tratamiento previo y con el dintel de carga vírica indetectable por debajo de 50 copias/ml. Las tasas de suspensión del tratamiento fueron similares (11% y 12%), así como también fue similar el nivel de adherencia al tratamiento (superior a 96% en ambos casos). Lógicamente, hubo una mayor proporción de eventos adversos sobre el SNC en los pacientes que cambiaron a Atripla (11% frente al 1%), aunque en la mayoría de los casos fueron efectos leves y transitorios. Respecto al perfil lipídico, se observó un mayor descenso en la cifra de triglicéridos, de forma significativa, en la rama de Atripla. Este estudio tiene la importancia de ratificar la eficacia y seguridad de Atripla como fármaco útil en una estrategia de simplificación, alcanzada con Atripla en su máxima expresión, ya que el paciente sólo tendría que tomar un comprimido una vez al día. (Abstract H-1234). E DeJesus. Simplification of Antiretroviral Therapy (ART) with Efavirenz (EFV)/Emtricitabine (FTC)/Tenofovir DF (TDF) Single- Tablet-Regimen vs. Continued Unmodified ART in Virologically- Suppressed, HIV-1-Infceted Patients. Se presentaron también los resultados del estudio GS-934, en su fase de extensión. El estudio GS-934 es un estudio aleatorizado planeado a 144 semanas que comparó la eficacia y seguridad, en pacientes sin tratamiento previo, de Truvada (TDF+FTC) frente a Combivir (AZT+3TC), ambos administrados conjuntamente con Efavirenz (EFV). Al cabo de las 144 semanas, momento en el que Truvada+EFV se mostró superior a Combivir+EFV, se dio paso a una fase de extensión de 48 semanas que puede ser interpretado como un estudio de simplificación en pacientes pretratados, ya que 286 pacientes (160 que estaban tomando Truvada y 126 que tomaban Combivir), pasaron a tomar la combinación a dosis fijas de TDF+FTC+EFV (Atripla ). En el momento del cambio a Atripla, estaban con una carga vírica inferior a 50 copias/ml el 94% de los que tomaban Truvada y el 97% de los

7 que provenían de Combivir, y la mediana global de la cifra de linfocitos CD4+ era de 535 células/mm3. Al cabo de 48 semanas después de producirse el cambio a Atripla, permanecían con carga vírica indetectable el 94% de los pacientes que provenían de Truvada y el 90% de los que provenían de Combivir, con una excelente tolerancia y sin alteraciones significativas de la función renal en ningún caso. Se evaluó también la posible reversión de la lipoatrofia asociada al uso de Combivir, aunque en los pacientes que la presentaban no se objetivó ninguna mejoría tras dos años de cambio a Atripla. (Abstract H-1235). E. DeJesus. The 48-Week Efficacy and Safety of Switching to Fixed-Dose Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir DF in HIV-1- Infected Patients Receiving HAART. En el estudio ACTG 5095, que comparaba distintas combinaciones de tratamiento inicial, 765 pacientes fueron aleatorizados a recibir Efavirenz (EFV). Aquellos pacientes que presentaban eventos adversos a EFV podían sustituir este fármaco por Nevirapina (NVP). Estos pacientes fueron seguidos de forma prospectiva y en esta comunicación presentada por el Dr. J. Schouten en nombre del equipo del estudio ACTG 5095 se analiza la eficacia y la seguridad en las primeras 24 semanas tas el cambio. Para evaluar la hepatotoxicidad, se seleccionaron al azar tres sujetos controles del resto de los pacientes incluidos en el estudio. Globalmente, un total de 75 pacientes realizaron el cambio de EFV a NVP (20 mujeres, 55 hombres), debido a síntomas del SNC (47 casos), exantema (18 casos), cansancio (3 casos), hipertransaminasemia (1 caso) o hipertrigliceridemia (1 caso). Un total de 5 mujeres tuvieron que cambiar por quedarse embarazadas y fueron analizadas aparte. La mediana de la cifra de linfocitos CD4+ en el momento del cambio fue de 323/mm3 y la mediana de carga vírica de 279 copias/ml. Tras el cambio a NVP, 40 de los 47 pacientes con síntomas del SNC resolvieron sus síntomas, 2 tuvieron depresión recurrente y otros 3 refirieron síntomas del SNC distintos. El exantema se resolvió en 15 de los 18 pacientes que lo habían presentado, aunque 6 tuvieron recurrencia del exantema bajo tratamiento con NVP. El cansancio se resolvió en los 3 pacientes que lo presentaban. La tasa de hepatotoxicidad grado 3-4 fue del 14% entre los pacientes que cambiaron a NVP, frente al 6% entre los controles que no cambiaron. A las 24 semanas tras el cambio a NVP, el 67% de los pacientes que habían cambiado se encontraban con una carga vírica inferior a 50 copias/ml. Por último, un total de 15 pacientes tuvieron que suspender NVP: 8 por eventos adversos, 3 por fracaso virológico y 4 por elección del paciente. En resumen, los autores consideran que el cambio de EFV a NVP debido a la aparición de efectos secundarios de EFV es en general una estrategia segura y eficaz.

8 (Abstract H-1236). J. Schouten. Substitution of Nevirapine (NVP) for Efavirenz (EFV) Toxicity in ACTG A5095. El Dr. J.R. Arribas presentó los datos finales, a 144 semanas de seguimiento, del estudio OK04. En este estudio, que a las 96 semanas demostró la no inferioridad del cambio a monoterapia con Lopinavir/ritonavir (LPVr; Kaletra ) tras supresión virológica durante al menos 6 meses con triple terapia, frente a continuar con triple terapia, los pacientes inicialmente aleatorizados a continuar con triple terapia, cambiaron todos a monoterapia con LPVr a las 96 semanas y fueron seguidos hasta las 144 semanas. En la comunicación presentada en Washington DC se comenta la evolución de los 100 pacientes inicialmente aleatorizados a recibir monoterapia con LPVr. Tras 3 años de seguimiento, el 70% de los pacientes inicialmente aleatorizados a recibir monoterapia con LPVr se mantenían con carga vírica indetectable. De los 18 pacientes que habían presentado fracaso virológico durante el seguimiento, en 15 se reintrodujeron los nucleósidos, alcanzándose de nuevo la supresión virológica en 11 de ellos. Entre la semana 48 y la semana 144 no se objetivaron nuevos aislados con mutaciones mayores asociadas a resistencias a inhibidores de la proteasa y la incidencia global de resistencias frente a inhibidores de la proteasa fue de 0,7 por 100 pacientesaño. Los autores destacan la eficacia y seguridad a largo plazo de esta estrategia que tiene las ventajas de evitar costes y toxicidad asociada a análogos de nucleósidos y en la que los escasos fracasos pueden ser rescatados con la reitroducción de los análogos de nucleósidos. (Abstract H-12). F. Pulido. Three-Year Efficacy of Lopinavir/ritonavir Monotherapy in the OK04 Trial. Resumen del apartado "Infección crónica: TARV en pacientes pretratados" 1. Darunavir/ritonavir presenta una excelente eficacia y una más que aceptable seguridad en un aterapia de rescate en la que fue el único fármaco nuevo (DRVr) en una población de niños y adolescentes multitratados, muy difícil de tratar. 2. La prueba ultrasensible de tropismo (Trofile ES) tiene una mayor capacidad de seleccionar los pacientes que van a tener una mejor respuesta a Vicriviroc (VCV) en el estudio ACTG 5211, indicando que esta prueba es una herramienta más útil a la hora de establecer un tratamiento con antagonistas del correceptor CCR5. 3. Etravirina (ETR), en los estudios DUET, y Raltegravir (RAL), en los estudios BENCHMRK, han demostrado una eficacia clínica, más allá de

9 los parámetros virológicos e inmunológicos, reduciendo de forma significativa la aparición de progresión a sida y muerte. 4. La combinación de Darunavir (DRV) y Raltegravir (RAL) o de Etravirina (ETR) y Raltegravir (RAL), de forma simultánea, ha demostrado, en la práctica clínica, una excelente eficacia en el rescate de pacientes multitratados y el mantenimiento a largo plazo de la supresión virológica. 5. La simplificación a la combinación a dosis fijas de TDF+FTC+EFV (Atripla ), desde pautas supresoras triples con no análogos o con inhibidores de la proteasa, se ha demostrado eficaz y segura. 6. La sustitución de Efavirenz (EFV) por Nevirapina (NVP) tras la aparición de efectos secundarios con EFV es una estrategia segura y eficaz. 7. La monoterapia con Lopinavir/ritonavir (LPVr), tras una supresión virológica prolongada con una triple terapia, es una estrategia adecuada a largo plazo. NUEVOS FARMACOS ANTIRRETROVIRALES. Parte de la información sobre nuevos fármacos antirretrovirales ya se ha comentado en el apartado anterior sobre Tratamiento en pacientes pretratados, en concreto la referente a Vicriviroc, Etravirina y a la combinación a dosis fijas de TDF+FTC+EFV (Atripla ). Remitimos al lector a dicho apartado para conocer los últimos datos de estos fármacos pues sería demasiado prolijo repetirlos en este apartado en el que nos referiremos a nuevos antirretrovirales. Se presentaron los datos preliminares, extraídos de un estudio en fase II, de Bevirimat (BVM), que es un nuevo inhibidor de la maduración. En este estudio en fase 2, aleatorizado, doble ciego, de escalada de dosis, un total de 59 pacientes pretratados recibieron dos semanas de BVM o placebo, como monoterapia funcional, añadidos a un régimen que estaba fracasando (carga vírica superior a 2000 copias/ml). Tomados todos los pacientes en conjunto, los que recibieron BVM obtuvieron una reducción media de la carga vírica de 0,6 log10 copias/ml, frente a un ascenso de 0,5 log10 copias/ml con placebo. Ahora bien, cuando se seleccionaron los pacientes que recibieron BCM y que alcanzaron unos niveles valle del fármaco superiores a 20 µg/ml y no tenían los polimorfismos Q369, V370 o T371 en el Gag, el descenso medio de la carga vírica fue de 1,26 log10 copias/ml y 10 de 13 pacientes tuvieron un descenso superior a 1 log10 copias/ml. La seguridad parece ser un punto fuerte de este fármaco, pues el pefil de eventos adversos fue mejor que el del placebo, aunque hay que ser

10 cautelosos ene ste aspecto pues el tratamiento sólo fue administrado durante 15 días. Así pues, datos prometedores de este fármaco que inaugura una nueva clase de fármacos antirretrovirales, aunque su utilidad parece estar condicionada a la elección correcta de los candidatos más adecuados. (Abstract H-891). J. Lalezari. A Phase 2 Safety and Efficacy Study of Bevirimat (BVM) in Heavily Treatment Experienced HIV+ Patients Identifies the Target Phase 3 Study Profile. Elvucitabina (ELV) es un nuevo análogo de citosina con potente actividad in vitro frente al VIH-1. Los datos de un estudio en fase II, prospectivo, aleatorizado y ciego, de comparación entre Elvucitabina (ELV), a dosis de 10 mg/día, y Lamivudina (LAM), a la disis habitual de 300 mg/día, fueron presentados por E. DeJesus. Ambos fármacos fueron acompañados por Tenofovir (TDF) y Efavirenz (EFV) en triples combinaciones administradas a pacientes sin tratamiento previo. Un total de 74 pacientes (37 en cada brazo) fueron incluidos, de los cuales 55 completaron el tratamiento durante 48 semanas. En el análisis por intención de tratamiento, a las 48 semanas, estaban con carga vírica inferior a 50 copias/ml el 65% de los pacientes que recibieron ELV y el 78% de los que tomaron LAM (IC95% -0,34, 0,07). En el análisis en tratamiento, el porcentaje de indetectabilidad fue del 96% para ELV y del 97% para LAM. La incidencia, tipo, frecuencia y gravedad de los eventos adversos fueron similares en ambos brazos. Tampoco hubo diferencias en cuanto a la respuesta inmunológica. No impresionan los datos de este fármaco, al menos por lo que respecta a este estudio. Aparentemente, lo mejor de este nuevo nucleósido es su buena tolerabilidad. No obstante, en este estudio no ha demostrado que supere en eficacia a 3TC. No se ha comentado nada acerca de su perfil de resistencias, que podría constituir una ventaja respecto a 3TC, si tuviese una barrera genética más alta. (Abstract H-892). E. DeJesus. Elvucitabine Phase II 48 Week Interim Results Show Safety and Efficacy Profiles Similar to Lamivudine in Treatment Naïve HIV-1 Infected Patients with a Unique Pharmacokinetic Profile. Más prometedor parece el nuevo no nucleósido RDEA806. Se trata de un no nucleósido con mejor perfil de resistencias que los no nucleósidos actuales y con una excelente tolerabilidad. Posee una concentración inhibitoria 50 (EC50) de 3 µm frente a la cepa salvaje y de 2,3 µm frente a las cepas con la mutación K103N, por lo que es activo frente a las cepas resistentes a Efavirenz. Además, tiene una alta barrera genética a la aparición de mutaciones asociadas a resistencias (requiere la aparición sucesiva de al

11 menos 5 mutaciones, por orden cronológico K104E, E138K, T240I, V179D y F227L), no tiene resistencias cruzadas con los no nucleósidos actuales y no está sometido a inducción a través del sistema CYP450 3A4. Graeme Moyle fue el encargado de comunicar los resultados de un estudio en fase IIa, aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo, de prueba de concepto en el que 48 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 3:1 a recibir durante 7 días RDEA806 o placebo. RDEA806 fue administrado en 4 dosis distintas (400 mg bid en ayunas en cápsulas, 600 mg qd en ayunas en cápsulas, 800 mg qd con comida en comprimidos entéricos y 1000 mg qd en ayunas en comprimidos entéricos). La administración en comprimidos entéricos disminuían la variabilidad de los niveles plasmáticos y tanto la dosis de 800 mg qd como la de 1000 mg qd dieron lugar a una reducción de la carga vírica de 1,8 log10 copias/ml en 7 días. Es importante señalar que en todos los casos en los que se alcanzó niveles plasmáticos superiores a 20 µg/ml, el descenso de la carga vírica obtenido fue superior a 1,5 log10 copias/ml. La tolerabilidad fue excelente, dicho esto con la cautela necesaria cuando se trata de sólo 7 días de tratamiento: no hubo eventos adversos serios o discontinuaciones, los pocos eventos que hubo fueron leves, no se objetivó toxicidad del SNC ni exantema, ni alteraciones analíticas ni del ECG. Se ha comprobado también que este fármaco no tiene interacciones farmacológicas significativas con Tenofovir (TDF) ni con Emtricitabina (FTC). Basado en los resultados de este estudio, la dosis elegida para el desarrollo de este fármaco será 400 mg bid u 800 mg qd. Este fármaco puede ser importante en el futuro, una vez se compruebe su eficacia y seguridad en ulteriores fases de desarrollo, dadas sus características de eficacia, tolerabilidad, dosificación, farmacocinética, ausencia de interacciones, barrera genética y perfil de resistencias. (Abstract H-893). G. Moyle. RDEA806, a Novel HIV Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, Shows Positive Outcome in Treatment of Naive HIV Patients. Resumen del apartado "Nuevos fármacos antirretrovirales" 1. Bevirimat (BVM) es un inhibidor de la maduración, que inicia una nueva clase de fármacos antirretrovíricos, con aparente buena eficacia, en pacientes seleccionados, y un buen perfil de seguridad. 2. Elvucitabina (ELV) es un nuevo análogo de citosina que muestra una eficacia y seguridad parecida a 3TC.

12 3. RDEA806 es un prometedor nuevo no nucleósido con gran potencia, tanto frente a cepas salvajes como frente a cepas resistentes a Efavirenz, que posee además una alta barrera genética, un perfil de resistencias que no es cruzado con los no nucleósidos actuales, una buena tolerabilidad, una cómoda dosificación y ausencia de interacciones. PROFILAXIS DE LA TRANSMISION VERTICAL. Se han presentado dos estudios acerca del uso de fármacos antirretrovirales en el embarazo. En un estudio prospectivo multicéntrico y multinacional, 40 mujeres embarazadas comenzaron tratamiento antirretroviral con Saquinavir/ritonavir (SQVr) a dosis de 1000/100 mg bid junto con dos análogos de nucleósidos. Las pacientes se podían enrolar en el estudio antes del segundo o del tercer trimestre. La eficacia, seguridad y las curvas farmacocinéticas de 12 horas se evaluaron en las semanas 20 y 33 del embarazo y en la semana 4-6 postparto. Al inicio, la media de edad fue de 30 años y el peso medio de 68 kgs. El 42% de las pacientes eran naive al tratamiento y el 42% tenían una carga vírica indetectable. A lo largo de la evolución ocurrió un aborto y una diabetes del embarazo, mientras que una hepatotoxicidad grado 3-4 ocurrió en 2 pacientes. La proporción de pacientes con carga vírica por debajo de 50 copias/ml fue de 73%, 91% y 87% en las semanas 20, 33 y 6 post-parto, respectivamente. No se observaron fracasos virológicos. Los valores del área bajo la curva (0-12 horas) y de la concentración mínima estuvieron por encima de los límites terapéuticos en todas las mujeres y en todos los momentos de determinación. Por tanto, se comprueba que SQVr es eficaz y seguro durante el embarazo y que las concentraciones plasmáticas de SQV no se modifican significativamente. (Abstract H-455). J. Van der Lugt. Safety, Efficacy and Pharmacokinetics of Saquinavir Boosted by Ritonavir (1000/100 mg bid) in Pregnant HIV- Infected Women. Se comunicaron los datos sobre la seguridad de Tenofovir DF (TDF) en el embarazo, usando la base de datos del Antiretroviral Pregnancy Registry (APR). El APR es un registro prospectivo de efectos teratógenos de los fármacos antirretrovirales administrados a mujeres VIH (+) embarazadas alimentado a través de informe voluntario de sus médicos. Este registro, que se estableció en Enero de 1989, se incrementa con los datos de alrededor de 900 mujeres embarazadas con exposición a antirretrovirales al año en EE UU

13 (aproximadamente el 14% de los nacimientos en mujeres VIH (+) cada año), y ya se cuenta con los datos de 8483 casos prospectivos. Lo que se comunica en esta presentación es que hasta el momento no se ha visto ningún incremento en la prevalencia ni ningún patrón específico de defectos congénitos con el uso de TDF en 643 nacimientos vivos a través del informe prospectivo voluntario del APR. Aunque hacen falta más datos para confirmar que TDF es seguro en el embarazo, al menos estos datos son tranquilizadores en principio. (Abstract H-456). B. Olmscheid. Use of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Pregnancy: Findings from the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR). Resumen del apartado "Profilaxis de la Transmisión Vertical" 1. Se han presentado datos prospectivos de eficacia, seguridad y farmacocinética con SQVr en el embarazo que permiten confirmar a este fármaco como eficaz y seguro en esta situación. 2. El uso de TDF en el embarazo parece seguro, teniendo en cuenta los datos recogidos en el Antiretroviral Pregnancy Registry, aunque este hecho se debe confirmar con un mayor número de casos seguidos prospectivamente.