Maria Mercè Placeres Alsina, María Elena del Cacho del Cacho, Maite Martín Conde, Montse Tuset Creus Servicio de Farmacia, Hospital Clínic, Barcelona

Transcripción

1 Fármacos antirretrovirales en fase de ensayo clínico Maria Mercè Placeres Alsina, María Elena del Cacho del Cacho, Maite Martín Conde, Montse Tuset Creus Servicio de Farmacia, Hospital Clínic, Barcelona Introducción Inhibidores de la entrada Inhibidores de la transcriptasa inversa Inhibidores de la proteasa Inhibidores de la maduración Terapia génica Inhibidores de la integrasa Bibliografía recomendada Introducción Actualmente se están investigando nuevas moléculas que inciden en diferentes fases del ciclo biológico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo que hace menos probable la existencia de resistencia cruzada con los fármacos existentes. Todos los fármacos en desarrollo, en general, son eficaces en situación de resistencia a los ya disponibles. Muchos de ellos actúan en nuevas dianas terapéuticas, como los receptores CCR5 o la enzima integrasa. A continuación se expone la información disponible sobre aquellos que parece que tendrán un papel más relevante en el futuro. Inhibidores de la entrada Son una nueva clase de antirretrovirales conocida como inhibidores de los correceptores. Los inhibidores de la entrada se adhieren a las proteínas de superficie de las células T o a las proteínas de superficie del VIH. Para que el VIH se una y pueda entrar a las células T, las proteínas de la capa externa del VIH deben unirse a las proteínas de superficie de las células T. Los inhibidores de la entrada evitan que este proceso ocurra. En la superficie de la célula se encuentran receptores que el virus puede utilizar para ensamblarse, como CXCR4, CCR5 y otros, por lo que antes de empezar a tomar esta clase de medicamentos, sería conveniente realizar una prueba al paciente para verificar a qué correceptor se dirige y une el virus, lo que se conoce como tropismo.

2 Debe tenerse en cuenta que también puede presentarse tropismo dual o una mezcla de todos (tropismo mixto). Existe sólo un inhibidor de la entrada aprobado por la Food and Drug Administration (FDA): T-20 o enfuvirtida ( PRO 140 Es un anticuerpo monoclonal frente al correceptor CCR5, de la superficie de los CD4. La FDA autorizó su revisión acelerada en 2006, lo cual permite facilitar en lo posible los trámites para su desarrollo. En voluntarios sanos se ha administrado a una dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa, observándose que la unión a CCR5 se mantiene durante 60 días sin efectos secundarios significativos, ya que no interfiere en la función del receptor. Los estudios se encuentran actualmente en fase Ib/II. PRO 542 Se trata de una inmunoglobulina IgG2 recombinante que tiene en la porción variable dominios del receptor CD4, que le permiten la unión a gp120, impidiendo la fusión del VIH con la célula. Se administra por vía intravenosa y tiene una semivida de tres días, lo que podría permitir su administración una o dos veces a la semana. Se ha observado que su actividad es altamente sinérgica con T-20. Se están iniciando estudios de fase II. En uno de ellos, en pacientes con multifracaso, se observó que la administración de una dosis de 25 mg/kg por vía intravenosa reduce la carga viral (CV) en mayor proporción en aquellos pacientes con la CV más elevada y con los CD4 más bajos. Se consiguió una reducción de la CV de 0,5 log, manteniéndose a las 4-6 semanas tras el tratamiento. TNX-355 Es un anticuerpo monoclonal anti-cd4 que se une al dominio 2 de CD4, evitando la entrada del virus en la célula. A diferencia de otros anticuerpos, no ejerce ninguna interferencia en la presentación de otros antígenos, por lo que no es inmunodepresor. Se administra por vía intravenosa cada dos semanas, ajustando la dosis según el peso corporal.

3 En el primer ensayo realizado de fase II se administró a pacientes en fracaso terapéutico múltiple junto con terapia optimizada, a una dosis de 10 mg/kg/semana durante nueve semanas, seguido de 10 mg/kg cada dos semanas; se comparó frente a 15 mg/kg cada dos semanas o placebo. Se observó una disminución de la CV estadísticamente significativa en los grupos con el fármaco activo. El grupo con 10 mg/kg presentó un mayor descenso de la carga viral, por lo que la FDA ha solicitado la realización de nuevos ensayos de búsqueda de dosis antes de proseguir con los estudios de fase II. Hasta el momento no ha presentado efectos adversos significativos. Los ensayos in vitro indican la presencia de sinergia con enfuvirtida, con bajo riesgo de resistencia cruzada. Maraviroc (UK ) El laboratorio ha comenzado un programa de acceso expandido para personas que tienen opciones limitadas o inexistentes de tratamiento con una carga viral superior a 1000 copias. Se deberá usar probablemente con otros antirretrovirales. Dosificación No se ha establecido todavía la dosis. En ensayos de fase III se han estudiado dosis de 150 mg o 300 mg una o dos veces al día. Si se combina con otros antirretrovirales (inhibidores de la proteasa, algunos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa) que pueden interactuar con maraviroc, la dosis será probablemente de 150 mg; si no es así, de 300 mg. Maraviroc será eficaz para personas que poseen un VIH que se une al receptor CCR5, pero no si se une al CXCR4, y tendrá una eficacia limitada contra el VIH que se una a los dos receptores por igual. Efectos secundarios No han aparecido efectos severos o graves, describiéndose dolor de cabeza, mareos, náuseas, debilidad y flatulencia como los efectos adversos más comentados. Se necesitan más estudios a largo plazo en personas VIH positivas para evaluar la seguridad del medicamento. Se ignora si pasa al feto o a la leche materna. Interacciones

4 Se ha investigado en voluntarios sanos el efecto inductor/inhibidor de UK en el CYP3A4, observándose que no tenía un efecto inhibidor ni inductor clínicamente importante. Un estudio in vitro en microsomas hepáticos humanos demostró que UK es un inhibidor débil del citocromo P-450, por lo que es poco probable que modifique de forma significativa la farmacocinética de los fármacos que son metabolizados por él. Sin embargo, UK se metaboliza por N-desalquilación en el CYP3A4 a UK , por lo que la farmacocinética podría verse modificada en presencia de inhibidores de esta isoenzima. Un estudio en 36 voluntarios sanos evaluó el efecto de la administración de inductores enzimáticos (efavirenz 600 mg/24 h o rifampicina 600 mg/24 h durante dos semanas) en las concentraciones plasmáticas de UK , administrado cada 12 horas (2xd). El área bajo la curva (AUC) de UK en presencia de rifampicina fue tan sólo del 33% respecto a la obtenida sustituyendo el inductor por placebo, y del 49% en presencia de efavirenz. El aumento de dosis de UK permitió compensar estas reducciones del AUC. En otro estudio se evaluó el efecto de diferentes antirretrovirales de uso común en una dosis única de 300 mg de UK Se incluyeron cuatro cohortes con tratamientos de base diferentes y se añadió UK en dosis única. Al cabo de 12 horas se realizó un perfil farmacocinético. Se compararon los datos con el grupo control, formado por pacientes seropositivos naïve con monoterapia de UK durante 10 días. En presencia de efavirenz, el AUC de UK se redujo un 50% aproximadamente. La nevirapina aumentó un 50% la C máx, pero no modificó el AUC. LPV/r aumentó 2,6 veces el AUC y un 80% la C máx. Esto confirma los resultados de estudios previos en voluntarios sanos, en los que se recomienda un ajuste de dosis. Estudios En la actualidad se están llevando a cabo estudios de fase II y III. En dos estudios de 10 días de duración, 80 pacientes VIH positivos recibieron en monoterapia UK , en dosis que fueron por término medio de 25 mg cada 24 h a 300 mg cada 12 h. Todos experimentaron una disminución de la carga viral de al menos 1 log. En un estudio de fase II (A ) en el que se administraba UK cada 24 horas (1xd) y 2xd o efavirenz, ambos combinados con AZT y 3TC, se puso de

5 manifiesto que los pacientes que recibían UK una vez al día aumentaban su carga viral, y se suspendió el estudio para este grupo. Los demás continúan en él. Los estudios Motivate-1 y Motivate-2 son ensayos multicéntricos, de fase III, de 48 semanas de duración. A las 24 semanas, aproximadamente el doble de los pacientes que tomaban maraviroc en una o dos tomas al día, junto a tratamiento optimizado, alcanzaron menos de 50 copias del VIH en sangre, en comparación con quienes recibieron placebo (Motivate-1: 42,2% y 48,5%, respectivamente, frente al 24,6%; Motivate-2: 40,8% y 45,6%, respectivamente, frente al 20,9%). También se evidenció un aumento de los CD4. Vicriviroc (SCH ) Inhibidor de la entrada que se une al receptor CCR5 en la membrana de las células T CD4. Es probable que se use en combinación con otros anti-vih y en pacientes pretratados. Es posible que vicriviroc sea activo contra el VIH resistente a otros inhibidores de la entrada, tales como enfuvirtida. Dosificación Por vía oral. Todavía no se ha definido la dosis. Efectos secundarios Vicriviroc se tolera en general bien, pero se han comunicado 8 casos de cáncer en un estudio, 6 en los grupos de estudio con el fármaco y 2 en el grupo placebo, por lo que necesita conocerse bien la presunta relación del fármaco con los casos de cáncer observados. Interacciones Vicriviroc puede interactuar con otros medicamentos. En los estudios se ha demostrado que ritonavir puede aumentar un 500% las concentraciones sanguíneas de vicriviroc. Lopinavir/ritonavir puede tener el mismo efecto. Efavirenz puede disminuir un 80% las concentraciones de vicriviroc, lo cual podría puede subsanarse introduciendo ritonavir.

6 Estudios En un estudio de fase I, los pacientes tomaron vicriviroc durante dos semanas a diferentes dosis en monoterapia. Todos redujeron su CV. Un estudio clínico de fase II en pacientes naïve fue suspendido por presentar un aumento de la CV. El estudio de fase II ACTG 5211 incluyó pacientes pretratados, cuyo régimen antirretroviral no funcionaba. Agregaron una de las dosis de vicriviroc (5 mg, 10 mg o 15 mg) una vez al día, o placebo. A las dos semanas, los participantes continuaron con vicriviroc o placebo, cambiando el tratamiento antirretroviral que llevaban por un régimen de base optimizado (OBT). Se suspendió la dosis de 5 mg. A la semana 24, la CV se situó por debajo de 50 en el 7% del grupo placebo, en el 40% del grupo de 10 mg de vicriviroc y en el 27% del grupo de 15 mg. En cuanto a los CD4, su cifra disminuyó en el grupo placebo, en comparación con el aumento en los grupos de vicriviroc. De las 20 personas que tomaron las dosis de 10/15 mg de vicriviroc y con menos de 50 copias del virus a las 24 semanas, 14 (70%) continuaron indetectables a las 48 semanas. De las 26 personas en los grupos de dosificación de vicriviroc con virus con tropismo R5 y que experimentaron fracaso virológico, 9 (35%) tuvieron virus con tropismo dual/mixto o virus con tropismo CXCR4. Inhibidores de la transcriptasa inversa Análogos de nucleósidos (NRTI) Apricitabina (SPD754) Es un análogo de citidina, enantiómero negativo de una mezcla racémica evaluada anteriormente y desestimada por presentar toxicidad mitocondrial. Al igual que otros análogos, precisa ser trifosforilado intracelularmente para ser activo. Puede tener especial relevancia en pacientes pretratados que han fallado al tratamiento con lamivudina (3TC), dada su actividad frente a cepas VIH resistentes a AZT y 3TC. Se han estudiado las dosis de 200, 400, 600 y 800 dos veces al día, y 800, 1200 y 1600 mg una vez al día. El régimen de dos veces al día permite conseguir

7 concentraciones intracelulares mantenidas, por lo que es el que se ha elegido para posteriores ensayos. Respecto a las interacciones, no induce ni inhibe el CYP450. Apricitabina, lamivudina y emtricitabina comparten la misma vía de activación. Se ha visto que lamivudina y emtricitabina disminuyen las concentraciones intracelulares de apricitabina-trifosfato, por lo que no deberían combinarse con apricitabina. Presenta eliminación renal. Trimetroprima inhibe la excreción de lamivudina, y se ha visto que también la de apricitabina. En estudios con cotrimoxazol se ha concluido que no es necesario un ajuste de dosis del antiinfeccioso. En cuanto a efectos secundarios, no presenta efectos adversos relevantes. En los estudios en monoterapia en pacientes naïve, frente a placebo, produjo cefalea, mialgia y congestión nasal, también presentes en el grupo de tratamiento con placebo. En estudios en pacientes naïve tratados en monoterapia con distintas dosis de apricitabina, la dosificación asociada a mayor reducción de la carga viral fue la de 1200 mg, en administración de una o dos veces al día, consiguiendo a los diez días una reducción de -1,65 log en la CV. Se están llevando a cabo ensayos de fase IIb de búsqueda de dosis en pacientes pretratados para determinar su actividad frente a cepas resistentes a lamivudina. Elvucitabina Este análogo de la estavudina se ha estudiado en el tratamiento de cepas resistentes a lamivudina. Posee la configuración de L-nucleósido, lo que puede evitar la aparición de toxicidad mitocondrial, efecto adverso que se presenta a menudo con las formas D. En abril de 2006 se interrumpieron todos los ensayos clínicos de su forma D, dexelvucitabina, por producirse un 40% de hiperlipasemia de grado 4. Posee una semivida cercana a las 100 horas. Se han ensayado las pautas de 5 mg una vez al día, 10 mg una vez al día y 20 mg cada 48 horas. Es eficaz frente al virus de la hepatitis B. Se ha visto que puede producir mielotoxicidad a dosis superiores a 50 mg/día. También puede producir erupción cutánea, cefalea y alteraciones gastrointestinales. Actualmente, hay tres ensayos clínicos de fase II que están reclutando a pacientes; uno de ellos compara su actividad frente a lamivudina. KP-1461 (SN1461)

8 Es un profármaco de KP-1212, que es análogo de desoxirribonucleótido. Se incorpora al azar en la replicación del VIH y tiene capacidad para aparearse con múltiples bases nitrogenadas, produciendo mutaciones letales en el virus. Se incorpora también al ADN mitocondrial. No se ha observado genotoxicidad in vitro en células de ovario de hámster chino ni en linfocitos B. Actualmente, se está realizando un ensayo de fase IIa en pacientes pretratados sin opciones terapéuticas, administrado en monoterapia cada 12 horas. Racivir Es una mezcla 50:50 de emtricitabina y su enantiómero positivo. El enantiómero positivo es unas veces menos potente que el negativo, pero presenta actividad frente a cepas resistentes a emtricitabina. Presenta actividad frente al VIH y frente al virus de la hepatitis B. Las dosis estudiadas van de 200 mg a 600 mg una vez al día, por vía oral. Se han realizado ensayos de fase I/II en combinación con estavudina y efavirenz. La actividad se mantiene hasta dos semanas tras interrumpir el tratamiento, observándose buena tolerabilidad. Se ha completado un estudio de fase II/III en el que se evalúa la seguridad y la eficacia de la sustitución de lamivudina por racivir, incluidos pacientes con la mutación M184V, que causa resistencia a lamivudina. No análogos de nucleósidos (NNRTI) Etravirina (TMC125) Es un NNRTI que ha demostrado ser equipotente frente a cepas salvajes (wild type) y algunas variantes resistentes del VIH. Desde septiembre de 2006 se encuentra en programa de acceso expandido para pacientes con limitadas opciones de tratamiento, ya sea por fracaso virológico, resistencia o intolerancia a los regímenes antirretrovirales actuales. Se han ensayado las pautas 400, 800 y 1200 mg dos veces al día, 900 mg dos veces al día y 1600 mg dos veces al día. Se han desarrollado nuevas formulaciones para aumentar el AUC y la C máx del fármaco, que permiten una pauta de 200 mg dos veces al día. En los últimos ensayos realizados, de fase III, se han administrado 100 mg de TMC125 dos veces al día junto con las comidas.

9 En cuanto a las interacciones, experimenta metabolismo hepático por el citocromo P450 3A4. Interacciona con indinavir y saquinavir, reduciendo sus concentraciones, y con efavirenz (EFV) y nevirapina (NEV), que reducen la exposición a TMC125. No interacciona con lopinavir/ritonavir (LPV/r). Tipranavir/ritonavir (TPV/r) reduce la exposición a TMC125 un 76%, mientras que la concentración de tipranavir aumenta un 18% y la de ritonavir un 23%. Se recomienda no asociar ambos tratamientos. Se dispone de estudios de fase III con darunavir/ritonavir (DRV/r), de los que se concluye que la combinación reduce las concentraciones de TMC125, mientras que se produce un aumento en las de DRV/r, ambas fluctuaciones consideradas no relevantes clínicamente. TMC125 parece no ejercer efectos en la concentración de metadona. La biodisponibilidad de TMC125 no se afecta con los inhibidores de la bomba de protones o los antihistamínicos H2. Omeprazol aumenta la exposición a TMC125, pero se considera que la interacción no presenta relevancia clínica. Los efectos secundarios más frecuentes son cefalea y diarrea leves. También puede producir exantema y problemas psiquiátricos. Los principales estudios realizados se detallan a continuación. TMC fue un ensayo clínico en pacientes que experimentaban fracaso con los NNRTI. En él se administró TMC125 durante siete días a 900 mg dos veces al día, combinado con el régimen de análogos de nucleósidos que los pacientes tomaban previamente. El fármaco resultó eficaz en pacientes que presentaban cepas VIH resistentes a EFV o NEV, observándose una reducción de la CV de 0,13 log/día. El TMC125-C223 fue un estudio de búsqueda de dosis, frente a terapia estándar, en pacientes con cepas resistentes a NNRTI e IP. Se observó la superioridad de los grupos de tratamiento con TMC125 en la supresión de la CV, sin diferencias por lo que refiere a dosis de 800 mg o 400 mg dos veces al día de TMC. En el estudio TMC125-C203 tampoco se observaron diferencias significativas en lo que refiere a efectos secundarios frente a los tratamientos estándar. Los efectos secundarios más frecuentes fueron diarrea, náuseas, erupción cutánea y problemas psiquiátricos. En el TMC125-C227 se comparó con los inhibidores de la proteasa en pacientes resistentes a NNRTI. Se interrumpió el estudio prematuramente, ya que a las 12

10 semanas, los pacientes en el grupo con inhibidores de la proteasa presentaron un mayor porcentaje de CV indetectable. En la actualidad se están llevando a cabo los ensayos DUET (TMC125-C206 y TMC125-C216), en combinación con darunavir. Rilpivirina (TMC278) La rilpivirina se encuentra en fase IIb para el tratamiento de pacientes naïve y también frente a cepas resistentes a otros NNRTI. Tiene una semivida de 38 horas, lo cual le permite ser administrada una vez al día. Se está estudiando en el rango terapéutico que va de 25 a 150 mg una vez al día. Su administración con alimentos aumenta su biodisponibilidad un 45%. Respecto a las interacciones, el ketoconazol incrementa el AUC y la C máx de la rilpivirina. En cuanto a los efectos secundarios, produce principalmente náuseas (en el 35% de los pacientes de un ensayo en comparación con efavirenz), cefalea (18%), fatiga y somnolencia. En comparación con EFV, se observa una mayor incidencia de estos efectos adversos en el grupo de tratamiento con TMC278. Por el contrario, los efectos adversos de tipo neuropsiquiátrico y metabólico ocurren en mayor grado en el grupo de tratamiento con EFV. En los ensayos realizados hasta el momento, la rilpivirina no demuestra teratogenia. Los principales estudios realizados se detallan a continuación. En un estudio in vitro de actividad frente a cepas resistentes se requirió una única mutación para producir resistencia a NEV o EFV, pero hicieron falta 8 para que disminuyera la susceptibilidad a TMC278. TMC278 mantuvo el 50% de su actividad frente a 10 cepas de VIH resistentes a los demás NNRTI. En un ensayo clínico de fase IIb se comparó TMC278 con EFV frente a tratamiento estándar en pacientes naïve. Ambos grupos de tratamiento presentaron una eficacia similar a las 48 semanas de tratamiento, consiguiendo una CV indetectable en plasma en el 80% de los casos. Se observa un perfil distinto de efectos adversos entre ambos fármacos. Inhibidores de la proteasa

11 Darunavir (TMC114) Es un fármaco activo frente a cepas resistentes a otros inhibidores de la proteasa (IP). Fue aprobado por la FDA en junio de 2006 para el tratamiento de pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral previamente y presenten resistencia a uno o más IP, en combinación con ritonavir. Se administra a dosis de 600 mg dos veces al día, más 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se han realizado estudios en pacientes naïve con dosis de 400 mg una vez al día más 100 mg de ritonavir una vez al día. Se recomienda administrarlo con alimentos, que aumentan un 30% la C máx y la AUC de darunavir. Su uso no está aprobado en niños. En cuanto a las interacciones, se metaboliza por el CYP3A4. Tanto DRV como ritonavir son, además de sustratos de la enzima, inhibidores de ésta. Presenta una unión elevada a proteínas plasmáticas. En la Tabla 1 se presenta un resumen de las interacciones más frecuentes. Tabla 1. Interacciones más frecuentes de darunavir. Fármaco Resultado de la interacción Recomendación Efavirenz, Aumento de las concentraciones de los No asociar nevirapina NNRTI. Disminuye la concentración de DRV Tenofovir Aumento de las concentraciones de tenofovir No requiere ajuste de dosis. Precaución en insuficiencia renal Ketoconazol, Aumento de las concentraciones de No exceder 200 mg/día de itraconazol. Voriconazol ketoconazol e itraconazol. Disminución de las concentraciones de ketoconazol o itraconazol. Evitar asociar con voriconazol voriconazol Claritromicina, Aumenta las concentraciones de Ajustar dosis de claritromicina en rifabutina. Rifampicina claritromicina y rifabutina. Rifampicina disminuye las concentraciones de DRV insuficiencia renal. Ajustar rifabutina a 150 mg cada 48 horas. Evitar asociar con rifampicina Warfarina Disminución de las concentraciones del Monitorizar el INR anticoagulante ISRS. Disminuye las concentraciones de ISRS Monitorizar respuesta al

12 Trazodona como sertralina o paroxetina. Aumenta las concentraciones de tratamiento antidepresivo. Disminuir dosis de trazodona trazodona, con riesgo de efectos adversos Amiodarona, lidocaína Puede incrementar concentraciones de antiarrítmicos Monitorizar concentraciones de antiarrítmicos Estatinas Riesgo de rabdomiólisis No asociar con pravastatina, simvastatina o lovastatina. Usar fluvastatina o la dosis más baja de atorvastatina Ciclosporina, Aumento de las concentraciones de Monitorizar inmunodepresores tacrolimús, sirolimús inmunodepresores Metadona Darunavir puede disminuir las Ajuste de dosis de metadona concentraciones de metadona Anticonceptivos orales DRV disminuye sus concentraciones Añadir un método anticonceptivo de barrera Sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo DRV incrementa sus concentraciones Utilizar la dosis más baja de sildenafilo y derivados Respecto a los efectos secundarios, causa diarrea, náuseas, cefalea, nasofaringitis y erupción cutánea. Además, presenta los efectos adversos similares a otros IP: alteraciones metabólicas del perfil lipídico y glucídico, alteraciones del perfil hepático y pancreático, redistribución de la grasa corporal e incremento del riesgo de sangrado. Se considera de categoría B, por lo que no se debe usar en el embarazo. Entre los principales estudios se encuentran los siguientes. En los estudios POWER se comparó la eficacia de distintas dosis de DRV con ritonavir frente a terapia optimizada en pacientes en fracaso, con al menos una mutación de resistencia primaria en la proteasa. A las 24 semanas, el porcentaje de pacientes con CV indetectable fue del 39% en el grupo de 600 mg de DRV dos veces al día más 100 mg de ritonavir, frente al 7% en el grupo de tratamiento con otros IP. En el estudio TITAN se incluyeron 595 pacientes tratados previamente, aunque naïve a LPV/r. Se aleatorizaron a recibir DRV/r o LPV/r dos veces al día, junto con terapia estándar optimizada. A las 48 semanas, el 76% del grupo DRV/r consiguió una CV inferior a 400 copias/ml, frente al 66% de los que recibían LPV/r (CI: 2%-17%, p:

13 0,008). El porcentaje de efectos secundarios fue similar en ambos grupos, siendo más frecuentes la diarrea en el grupo de LPV/r (41,8% frente a 31,9% en el grupo DRV/r) y la erupción cutánea en los tratados con DRV/r (16,1% frente al 6,7% en el grupo LPV/r). Inhibidores de la maduración Bevirimat (PA457) Es un producto de la hierba china Syzigium claviflorum que inhibe el proceso de maduración del VIH, que ocurre en las últimas etapas de multiplicación del virus, tras ser liberado de la célula infectada. Bevirimat actúa mediante la interferencia en la última fase del procesamiento de la proteína Gag, que interviene en la conversión del precursor de la cápside p25 a la proteína madura de la cápside p24. Este bloqueo da lugar a la finalización del proceso de replicación del virus, con la liberación de partículas víricas no infecciosas. Al actuar en fases distintas del resto de antirretrovirales, al combinar bevirimat con ellos se produce un efecto sinérgico. Se están estudiando dosis que van de 25 a 600 mg al día, sin haberse establecido la dosis óptima. Su semivida, de unas 60 horas, permite su administración una vez al día. Se ha formulado en comprimidos y en solución oral. Los estudios de biodisponibilidad realizados indican que la biodisponibilidad de los comprimidos es de sólo un 60% la de la solución oral, por lo que se están desarrollando nuevas formulaciones. En lo que respecta a las interacciones, no se metaboliza por el CYP450. Al igual que atazanavir, es glucuronizado. Se han realizado estudios para determinar posibles interacciones farmacocinéticas entre ambos fármacos. Las concentraciones séricas de bevirimat y atazanavir no parecen afectarse si se administran juntos. Bevirimat no incrementa la hiperbilirrubinemia producida por atazanavir. No se han comunicado efectos adversos importantes. El más frecuente de ellos es la diarrea. Se está llevando a cabo un estudio de fase IIb en pacientes no respondedores a la terapia habitual, en los que se mide la reducción en la CV a los 14 días y tres meses de tratamiento.

14 Terapia génica Se están probando distintas estrategias para modificar genéticamente las células T CD4 con el fin de evitar la multiplicación del VIH en su interior. Se ha utilizado, entre otros métodos, la incorporación de un ARN antisentido, que se introduce en las células no infectadas y posee capacidad para unirse al ARN del VIH e inhibir así su replicación. La eficacia in vitro es muy elevada. Se han realizado experimentos en voluntarios en los que sus células madre se han tratado ex vivo. Los CD4 mantenían la expresión del ARN antisentido hasta 24 semanas, con buena tolerancia. La mayoría de estas terapias se encuentran todavía en fase de desarrollo temprana. Inhibidores de la integrasa Son fármacos que bloquean la actividad de la enzima integrasa, que es la que ayuda a que el ADN vírico se quede en el ADN celular y pueda replicarse. Raltegravir (MK-0518) En agosto de 2007, la FDA recomendó la aprobación acelerada del fármaco, en combinación con otros fármacos, para el tratamiento de la infección por el VIH en pacientes pretratados. Se ha iniciado un programa de acceso expandido para pacientes que hayan presentado resistencia al menos a una de las tres clases de fármacos antirretrovirales; pacientes que no responden al tratamiento, o pacientes que deban usar un fármaco nuevo, contra el cual su VIH no sea resistente. En los estudios de fase III se está usando la dosis de 400 mg por vía oral cada 12 horas. No necesita dosis bajas de potenciación con ritonavir para alcanzar concentraciones terapéuticas. Están en estudio otras dosis. No parece que se altere con los alimentos. Los efectos adversos descritos han sido diarrea, náuseas, dolor de cabeza, picor, estreñimiento, flatulencia y sudoración. No se sabe si afecta al feto, ni si pasa a la leche materna. Los datos in vitro sugieren que raltegravir se metaboliza principalmente por glucuronidación. No tiene efecto inhibidor en la mayoría de isoenzimas del citocromo P450 ni en la glucuroniltransferasa, así como tampoco un efecto inductor en el

15 CYP3A4. En un estudio en voluntarios sanos se investigó la interacción de MK-0518 con ritonavir y efavirenz. Recibieron una dosis única de 400 mg de MK-0518 antes y después de la administración de dosis múltiples de ritonavir (100 mg cada 12 h durante 14 días) o EFV 600 mg una vez al día durante 14 días. RTV no modificó significativamente la farmacocinética de MK. El EFV redujo de forma moderada los parámetros farmacocinéticos de MK-0518; sin embargo, la semivida de eliminación prácticamente no se modificó. La combinación se tolera bien en general. Rifampicina redujo un 61% la C mín del raltegravir, un 40% el AUC y un 38% la C máx. Entre los estudios realizados figura un estudio de fase II de dos partes, la primera de ellas con 35 pacientes naïve. Los pacientes recibieron una de las cuatro dosis de raltegravir (100 mg, 200 mg, 400 mg o 600 mg dos veces al día), o placebo sin más medicación. Después de 10 días, la CV disminuyó en los pacientes en tratamiento con el fármaco activo. En la segunda parte participaron 198 pacientes VIH positivos, que recibieron una de las cuatro dosis del raltegravir o efavirenz, en combinación con otros antirretrovirales (tenofovir y lamivudina). A las 24 semanas, en el 85%-95% de los pacientes con raltegravir, la CV disminuyó a menos de 50 copias, frente al 92% del grupo de efavirenz. Los recuentos de CD4 aumentaron en todos los pacientes. El estudio continuará durante 48 semanas. Se ha realizado un estudio de fase IIb con 178 participantes VIH, la mayoría con resistencias a otros antirretrovirales. Éstos recibieron una de las tres dosis de raltegravir (200 mg, 400 mg o 600 mg dos veces al día) o placebo, en combinación con otros antirretrovirales. A las 24 semanas de tratamiento, un 67% del grupo con raltegravir presentó una CV por debajo de 50 copias (más frecuente con la dosis de 600 mg dos veces al día), en comparación con el 14% de los tratados con placebo. Los estudios de fase III BENCHMRK-1 y BENCHMRK-2 han comparado el raltegravir a dosis de 400 mg dos veces al día frente a placebo, ambos combinados con un régimen de base optimizado, en pacientes con VIH pretratados y con fracaso virológico. A las 16 semanas de tratamiento, en los dos estudios se obtuvieron resultados similares. En el 61%-62% del grupo con raltegravir, la CV fue inferior a 50 copias, en comparación con el 33%-36% del grupo placebo, respectivamente. La respuesta fue mejor si llevaban T-20 en su régimen de base optimizado. Los resultados fueron estadísticamente significativos. Elvitegravir (GS-9137)

16 Se han estudiado diferentes dosis del fármaco (25 mg, 50 mg y 125 mg) potenciadas con 100 mg de ritonavir una vez al día. Este fármaco deberá usarse en combinación con otros antirretrovirales. Respecto a las interacciones, elvitegravir se metaboliza por el CYP450. Con ritonavir, las concentraciones se incrementan unas 20 veces, lo que podría permitir dosificaciones de una vez al día. Son previsibles interacciones con los NNRTI e IP. Se sabe muy poco acerca de los efectos secundarios de elvitegravir: cefalea, pérdida de apetito y elevación de las concentraciones enzimáticas del hígado. En un estudio de fase II se incluyeron 278 pacientes tratados previamente, que recibieron una de las tres dosis al azar de elvitegravir (20 mg, 50 mg o 125 mg dos veces al día), en combinación con 100 mg de RTV o con un IP aprobado y potenciado con RTV en el grupo control. Los pacientes llevaban tratamiento base con NRTI aprobados o enfuvirtida. Se interrumpió la dosis de 20 mg de elvitegravir por baja eficacia. A las 16 semanas de tratamiento, alrededor del 30% del grupo control presentó una CV por debajo de 50 copias, en comparación con el 38% en el grupo que recibió 50 mg de elvitegravir y con el 40% del que tomó 125 mg. En la actualidad se siguen llevando a cabo otros estudios. Bibliografía recomendada Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH. (con acceso el 12/09/2007). Guardiola, J.M., Soriano, V. Tratamiento de la infección por VIH-SIDA. Fármacos y combinaciones. Publicaciones Permanyer, Barcelona (con acceso el 10/08/2007). (con acceso el 20/08/2007). Miró, J.M. New Antiretroviral Drugs Update. EDCTP Stakeholder Meeting - HIV Treatment (24 mayo, Madrid) Programa y abstracts de 42 th ICAAC (27-30 septiembre, San Diego) Programa y abstracts de 46 th ICAAC (27-30 septiembre, San Francisco) Programa y abstracts de 13 th CROI (5-8 febrero, Denver) Programa y abstracts de 14 th CROI (25-28 febrero, Los Ángeles) 2007.

17 Programa y abstracts de 4 th Int AIDS Soc Conf HIV Pathogenesis, Treatment Prevention (22-25 julio, Sydney) Open-label, 48 week extension study of elvucitabine in combination with background ART for subjects who have completed ACH A. Disponible en: (con acceso el 23/08/2007). Safety and efficacy study of KP-1461 to treat ART-experienced HIV+ patients. Disponible en: (con acceso el 24/08/2007). Safety study of elvucitabine in HIV-1 Subjects. Disponible en: (con acceso el 24/08/2007). Study of once daily elvucitabine versus lamivudine in subjects with a documented M184V mutation. Disponible en: (con acceso el 24/08/2007). Tibotec. Prezista Prescribing Information, June Disponible en: (con acceso el 16/08/2007). Wainberg, M.A., Cahn, P., Bethell, R.C., Sawyer, J., Cox, S. Apricitabine: A novel deoxycytidine analogue nucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of nucleoside-resistant HIV infection. Antivir Chem Chemother 2007; 18(2): (con acceso el 17/08/2007). (con acceso el 20/08/2007). (con acceso el 03/09/2007).