Adaptación para América Latina y El Caribe

Transcripción

1 Tratamiento antirretroviral de la infección por el VIH en adultos y adolescentes Recomendaciones para un enfoque de salud pública Adaptación para América Latina y El Caribe 2010

2 Índice 1. Introducción... 5 Objetivos de la guía... 5 Destinatarios... 5 Metodología y procedimiento... 5 Agradecimientos Atención integral Cuándo iniciar el TARV? Recomendaciones Con qué iniciar el TARV? Recomendaciones Combinaciones de INTI que no deben usarse Recomendaciones para pacientes con coinfección por VIH-VHB Recomendaciones para pacientes con coinfección por VIH-TB Coinfección por VIH y VHC Cuándo cambiar el TARV? Recomendaciones Consideraciones clínicas Regímenes de segunda línea Recomendaciones Consideraciones clínicas Regímenes de tercera línea Recomendaciones Consideraciones clínicas Monitoreo del TARV Evaluación clínica y de laboratorio Toxicidad del tratamiento antirretroviral Adherencia al TARV Recomendaciones para mujeres embarazadas Recomendaciones de la Iniciativa de Eliminación Regional para la eliminación de la transmisión maternoinfantil del VIH y de la sífilis congénita en América Latina y el Caribe Consideraciones clínicas ANEXOS Bibliografía... 34

3 Tablas Tabla 1: Evaluación de los niveles de evidencia utilizada en la Guía Tabla 2: Factores adicionales considerados para el desarrollo de la fuerza de la recomendación... 6 Tabla 3: Evaluación de la Fuerza de la recomendación... 7 Tabla 4: Cuando iniciar tratamiento antirretroviral Tabla 5: Criterios para iniciar en función del estadío clínico de la OMS poblaciones especiales Tabla 6: Con que comenzar tratamiento antirretroviral Tabla 7: Criterios de cambio de TARV Tabla 8: Esquemas de elección de segunda línea Tabla 9: Prevalencia de Resistencia transmitida a los fármacos antirretrovirales en LAC Tabla 10: Evaluaciones recomendadas en la visita basal Tabla 11: Frecuencia de las pruebas de laboratorio Tabla 12: Efectos adversos más frecuentes del TARV Tabla 13: Manejo de los eventos clínicos y de laboratorio asociados al TARV Tabla 14: Tabla de sustitución de fármacos por toxicidad Tabla 15: Recomendaciones para el inicio de tratamiento con ARV en mujeres embarazadas con VIH Tabla 16: Recomendaciones para mujeres con VIH que quedan embarazadas mientras reciben TARV Tabla 17: Dosis de antirretrovirales recomendadas para adultos Tabla 18: Medicamentos que interactúan con los antirretrovirales Tabla 19: Fármacos que no deben utilizarse con antirretrovirales... 33

4 Siglas y abreviaturas /r baja dosis de ritonavir 3TC ABC ALT ARN ARV AST ATV AUC AZT b.d CD4 CDF Cmax Cmin CV ddi DRV EFV ETV FPV FTC GI lamivudina abacavir alanino aminotransferasa ácido ribonucleico antirretroviral aspartato aminotransferasa atazanavir area bajo la curva zidovudina (también llamada ZDV) dos veces al día linfocitos T CD4 positivos combinación de dosis fija concentración máxima concentración mínima. carga viral didanosina darunavir efavirenz etravirina fosamprenavir emtricitabina gastrointestinal GRADE Clasificación de la Evaluación, Desarrollo y Valoración de las Recomendaciones (del inglés: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) Hb HSH INH hemoglobina hombres que tienen sexo con hombres isoniacida INNTI inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa INTI IP/r LPV/r NVP inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa inhibidor de proteasa reforzado lopinavir/ritonavir nevirapina OMS OPS PTMI PVV RAL RBO RFB RTV SIDA SNC SQV SRI TARV TB TDF TMI TPV VHC VHB VIH Organización Mundial de la Salud Organización Panamericana de la Salud prevención de la transmisión maternoinfantil personas viviendo con VIH raltegravir régimen de base optimizado rifabutina ritonavir síndrome de inmunodeficiencia adquirida sistema nervioso central saquinavir síndrome de reconstitución inmune tratamiento antirretroviral tuberculosis tenofovir disoproxil fumarato transmisión maternoinfantil (del VIH) tipranavir virus hepatitis C virus hepatitis B virus de la inmunodeficiencia humana

5 1. Introducción Objetivos de la guía Los objetivos de la presente guía son: Proveer recomendaciones basadas en la evidencia delineadas bajo un enfoque de salud pública para asegurar el acceso de adultos y adolescentes al TARV, especialmente en entornos con una capacidad limitada de los sistemas de salud y con recursos limitados. Identificar los regímenes de primera línea, de segunda línea y subsiguientes más potentes, efectivos y viables como componentes de la respuesta nacional para la atención del VIH. Desarrollar recomendaciones aplicables a la mayoría de las poblaciones considerando el momento óptimo para iniciar el TARV, los regímenes de elección de primera y segunda línea, los mejores criterios para cambiar el TARV, e introducir el concepto de regímenes de TARV de tercera línea. Destinatarios Los destinatarios son los trabajadores de la salud involucrados en la atención de pacientes con VIH, los comités de asesores nacionales de tratamiento, los socios en la implementación de atención y tratamiento del VIH y las organizaciones proveedoras de apoyo técnico y financiero para programas de atención y tratamiento del VIH en entornos con recursos limitados. Metodología y procedimiento Este documento representa una actualización de la guía de tratamiento antirretroviral para adultos y adolescentes publicada por la OPS/OMS en Las recomendaciones se formularon mediante un proceso de revisión sistemática que incluyo la última evidencia sobre cuándo iniciar el TARV, los regímenes más apropiados de TARV, el manejo de pacientes con coinfección por TB y hepatitis viral crónica y el manejo de los fracasos del TARV. El procedimiento se basó en la preparación de perfiles de evidencia elaborados mediante el sistema GRADE, revisiones sistemáticas y objetivas, análisis de riesgo-beneficio, procesos consultivos, informes técnicos y evaluaciones respecto del impacto, la viabilidad y el costo. La evidencia utilizada se encuentra disponible en la página de Internet 2009 ART guidelines for adults and adolescents evidence map ( Las estrategias de búsqueda siguieron la metodología descripta en The Cochrane handbook for systematic reviews of interventions (Versión 5.0.2; última actualización Septiembre 2009 [ Las recomendaciones se basan en el análisis de la evidencia mediante el sistema GRADE. La definición de calidad de evidencia implica el grado de confianza de que los resultados estimados por la evidencia se acercan a los efectos reales, y las categorías se muestran en la tabla 1.

6 Tabla 1: Niveles de evidencia Nivel de evidencia Fundamento Alta Moderada Baja Muy baja Es muy poco probable que nuevos estudios modifiquen la confianza que se tiene en el resultado estimado. Es probable que nuevos estudios tengan un impacto importante en la confianza que se tiene en el resultado estimado y que éstos puedan modificar el resultado. Es muy probable que nuevos estudios tengan un impacto importante en la confianza que se tiene en el resultado estimado y que éstos puedan modificar el resultado. Cualquier resultado estimado es muy incierto. Además la metodología GRADE permite considerar factores adicionales como la relación riesgo-beneficio, aceptabilidad (valores y preferencias), costo y viabilidad. (Tabla 2) Tabla 2: Factores adicionales considerados para el desarrollo de la fuerza de la recomendación Factores Beneficios y riesgos Valores y preferencias (aceptabilidad) Costos/implicancias financieras (uso de recursos) Fundamento Al desarrollar una nueva recomendación, los efectos deseados (beneficios) deben ser comparados con los efectos no deseados (riesgos), teniendo en cuenta recomendaciones previas o alguna alternativa. Cuanto mayor la brecha o pendiente a favor de los beneficios comparado con los riesgos, mayores serán las probabilidades de que se realice una recomendación fuerte. Si existen posibilidades de que la recomendación sea ampliamente aceptada o altamente valorada, es probable que se realice una recomendación fuerte. Si existe gran variación o fuertes razones para considerar que no es probable que una medida sea aceptada, es más probable que se realice una recomendación condicional. Costos bajos (monetarios, de infraestructura, equipamiento, o recursos humanos), o mayor la rentabilidad resultará más probablemente en una recomendación fuerte. Cuando es posible implementar una intervención en un entorno en el cual se espera obtener un alto impacto, es más probable que se realice una recomendación fuerte. Viabilidad Se han desarrollado herramientas para asistir a los comité asesores nacionales sobre TARV en la evaluación sobre la viabilidad de implementar una nueva recomendación. Tales herramientas se encuentran disponibles en A partir de estas variables se elaboran perfiles de evidencia y se establece la fuerza de la recomendación.(tabla 3)

7 Tabla 3: Fuerza de la recomendación Fuerza de la recomendación Fuerte Condicional No se puede hacer una recomendación Fundamento El grupo de trabajo considera que los efectos deseados de adherencia a la recomendación exceden los no deseados. El grupo de trabajo considera que los efectos deseados de adherencia a la recomendación superan los no deseados. Sin embargo: La recomendación es aplicable únicamente a un grupo, población o entorno específico, o Nueva evidencia puede cambiar la relación riesgo-beneficio, o Los beneficios no se pueden garantizar en todos los entornos debido a los costos y a los recursos necesarios Se necesitan mas investigaciones Agradecimientos

8 2. Atención integral Los componentes claves para asegurar el acceso de las PVV a una atención y tratamiento adecuados incluyen la promoción del diagnóstico temprano del VIH, la disponibilidad de sistemas efectivos de referencia, la posibilidad de evaluar en forma oportuna la elegibilidad para el TARV, el uso de pautas de prescripción apropiadas y la disponibilidad sostenida de recursos. En los servicios se debe monitorear el inicio oportuno del tratamiento, la tolerancia, la toxicidad y la prevención de infecciones oportunistas y otras enfermedades relacionadas al VIH. Además, se debe asegurar la provisión de un paquete de atención integral que debe incluir apoyo sicosocial, oferta de la prueba a la/s pareja/s o miembros de la familia, manejo de la adherencia, la prevención, detección y tratamiento de tuberculosis, prevención de otras condiciones, promoción de la salud sexual y reproductiva, asesoría nutricional y medidas de reducción de riesgo en usuarios de drogas (1). Promoción del diagnóstico temprano La consejería y prueba voluntaria (CPV) es el procedimiento habitual que se sigue cuando un paciente solicita una prueba de VIH. Todos los países de la región han implementado políticas de promoción y oferta de la prueba con este enfoque, sin embargo, la proporción de individuos en riesgo que conocen su estatus continúa siendo relativamente baja y el diagnóstico en estadios avanzados de enfermedad continúa siendo frecuente lo que obliga a identificar intervenciones innovadoras que puedan reducir las barreras de acceso al diagnóstico. Actualmente la OMS recomienda el enfoque de prueba y consejería iniciadas por el proveedor (PCIP) como forma de promover el diagnóstico temprano. En epidemias concentradas se recomienda aplicar este enfoque a todas las mujeres embarazadas, a todos los niños expuestos al VIH y a todos los individuos con TB. La PCIP debería considerarse también en servicios ofrecidos a las poblaciones en mayor riesgo, en servicios de atención a ITS y a todos los individuos con riesgo de exposición o con signos o síntomas sugestivos de infección por VIH.(2) Prevención de la transmisión del VIH Desde una perspectiva de salud pública, las PVV conforman el grupo más importante al cual deberían dirigirse las estrategias para prevenir la transmisión del VIH.(3) La atención de las PVV debería incluir actividades de promoción de la salud, intervenciones para reducir el riesgo de transmisión, la identificación de factores que pueden favorecer la transmisión y su tratamiento (ITS, adicciones, etc.) y las intervenciones para evitar los embarazos no deseados y la TMI del VIH.(4) Para que la respuesta sea eficaz estas actividades, conocidas comúnmente como prevención positiva (5) requieren del involucramiento y de la participación activa de las PVV. Los usuarios de drogas endovenosas requieren una atención particular a fin de asegurar la provisión de servicios de reducción de daños (apoyo, tratamiento de sustitución y provisión de agujas y jeringas descartables) ya que esto reduce la transmisión del VIH, a la vez que facilita la estabilización del estilo de vida de las personas para prepararlas para el inicio de TARV. Información sobre los efectos del tratamiento

9 Antes de iniciar tratamiento debe proporcionarse información precisa sobre el VIH, la efectividad del TARV, los desafíos para sostenerlo, los potenciales efectos adversos y la importancia de la adherencia. La provisión de información se asocia con una mejor retención de los pacientes mientras que la vez que la falta de información se relaciona con una menor adherencia al tratamiento.(6-8) Inicio temprano del TARV Un mejor acceso al diagnóstico posibilita el inicio temprano del TARV, lo que maximiza la respuesta al tratamiento y minimiza las complicaciones asociadas al tratamiento como el SRI o la toxicidad. (9, 10) Actualmente una gran proporción de pacientes se diagnostican en estadíos avanzados de la enfermedad o en presencia de infecciones oportunistas activas,(11, 12) lo que se asocia a una mayor tasa de mortalidad temprana por VIH. (13) El TARV como prevención Varios modelos matemáticos y estudios epidemiológicos apoyan el impacto que la ampliación del TARV puede tener en la reducción de la transmisión al reducir a nivel individual la carga viral y por tanto la infectividad.(14, 15) El impacto del tratamiento en la prevención también se ha demostrado en la PTMI y en la profilaxis post exposición por lo que todos los centros sanitarios deberían tener políticas locales para atender estas situaciones. Aunque no existan estudios específicos, la profilaxis antirretroviral frente a los casos de agresión sexual y otras situaciones de exposición no laboral al VIH también debería estar disponible. Tuberculosis y el VIH: las tres I Entre las PVV la TB es una de las infecciones oportunistas más frecuentes y una importante causa de muerte. Por estas razones la estrategia de la OMS de las tres I (tratamiento preventivo con isoniazida, búsqueda intensificada de casos de TB y control de la transmisión de la TB) debería ser considerada prioritaria en el manejo del VIH.(16) Todas las personas infectadas por VIH deberían recibir información sobre los riesgos de adquirir y transmitir la TB, las estrategias para reducir la exposición, las manifestaciones clínicas de la TB y los beneficios de recibir profilaxis con cotrimoxazol y TARV. Asimismo, todas las personas con VIH deberían ser evaluadas para descartar la presencia de TB activa y recibir profilaxis con isoniazida si estuviera indicada. Salud sexual y reproductiva Se debe proveer acceso a información completa y educación integral sobre sexualidad, reconociendo su valor central en la prevención de la transmisión de la infección por VIH y otras ITS. La consulta médica de VIH debe servir para brindar consejería sobre conductas de riesgo y transmisión, para proveer condones en forma continua, brindar información sobre opciones reproductivas seguras y para realizar el diagnóstico y tratamiento de las ITS reconociendo a la salud sexual como un componente elemental de la salud y del bienestar total. Poblaciones con mayor riesgo Las poblaciones con mayor riesgo de exposición al VIH incluyen las mujeres trabajadoras del sexo, los usuarios de drogas, en particular las inyectables, los hombres que tienen sexo con otros hombres. En estos grupos la prevalencia de VIH es mayor que en la población general, por lo que deben ser considerados prioritarios a la

10 hora de definir intervenciones de prevención, atención y tratamiento. A la vez, el estigma y discriminación, tanto de la comunidad como del personal de salud, limitan el acceso a la atención. La OPS ha diseñado modelos específicos para asegurar la atención adecuada de estas poblaciones.(17)

11 3. Cuándo iniciar el TARV? Recomendaciones 1. Se recomienda tratar a todos los pacientes con un recuento de CD4 350 células/mm 3 independientemente del estadío clínico de la OMS. (Recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada) 2. Se recomienda realizar una prueba de CD4 a todos los pacientes en estadío clínico 1 o 2 de la OMS para decidir cuándo iniciar el tratamiento. (Recomendación fuerte, evidencia de baja calidad) 3. Se recomienda tratar a todos los pacientes en estadío clínico 3 o 4 de la OMS independientemente del recuento de CD4. (Recomendación fuerte, evidencia de baja calidad) Tabla 4: Cuando iniciar tratamiento antirretroviral Indicación de iniciar tratamiento antirretroviral Población Pacientes VIH+ asintomáticos, sin CD4 350 células/mm 3 tratamiento previo Pacientes VIH+ sintomáticos, sin Estadio clínico 2 de la OMS, si CD4 350 células/mm 3 tratamiento previo Estadios clínicos 3 o 4 de la OMS cualquiera sea el conteo de CD4 Pacientes VIH+ coinfectados con TB, sin Presencia de TB activa, cualquiera sea el recuento de CD4 TARV previo Pacientes VIH+ coinfectados con VHB, sin Pacientes que requieren tratamiento para su infección por VHB* TARV previo. independientemente del valor de CD4. *La definición estándar de hepatitis crónica se basa en parámetros histológicos obtenidos de la biopsia hepática, y/o VHB-ADN (CV). Estos recursos no se encuentran disponibles en la mayoría de los entornos de recursos limitados. Tabla 5: Criterios para iniciar en función del estadío clínico de la OMS poblaciones especiales Estadío clínico Recomendación Estadio clínico 1 de la OMS Iniciar TARV si CD4 350 Estadio clínico 2 de la OMS Iniciar TARV si CD4 350 Estadio clínico 3 o 4 de la OMS Iniciar TARV independientemente del valor de CD4 Estas recomendaciones se basaron en el ensayo clínico CIPRA HT-001 (2009) realizado en Haití, donde se aleatorizaron 816 pacientes con un recuento de CD4 de 200 a 350 células/mm 3 a recibir tratamiento o a esperar a presentar <200 células/mm 3. (CITA CIPRA HT) El grupo que demoró el tratamiento presentó una mortalidad 4 veces mayor y 2 veces más riesgo de tuberculosis (mortalidad HR 4.0, p=0.0011; incidencia TB HR 2.0, p=0.0125). Asimismo, en los 249 pacientes que participaron en el estudio SMART(18) y que permanecieron sin recibir tratamiento hasta presentar menos de 250 CD4/mm 3 presentaron una mayor progresión de enfermedad y de eventos no asociados a SIDA que los 228 que se aleatorizaron a iniciar TARV inmediatamente. Otros cuatro estudios observacionales apoyan estas recomendaciones.(19-22)

12 4. Con qué iniciar el TARV? Recomendaciones 1. En pacientes sin tratamiento previo se recomienda comenzar con uno de los regímenes que se detallan a continuación: o AZT + 3TC + EFV o AZT + 3TC + NVP o TDF + 3TC (o FTC) + EFV o TDF + 3TC (o FTC) + NVP (Recomendación fuerte, calidad de la evidencia moderada) Debido al bajo costo de la estavudina (d4t) algunos países aún la utilizan. Al realizar estas recomendaciones, el grupo de trabajo señaló que es importante evitar la indeseable toxicidad del d4t, potencialmente peligrosa para la vida. También consideró importante seleccionar regímenes adecuados para la mayoría de los grupos de pacientes con los beneficios de utilizar combinaciones de drogas fijas que proporcionen mayor durabilidad del tratamiento. La información disponible sugiere que el abacavir (ABC) y la didanosina (ddl) tienen serias restricciones para ser utilizados en regímenes de primera línea (toxicidad y costo). Tabla 6: Con que comenzar tratamiento antirretroviral Población Con que comenzar tratamiento antirretroviral Comentarios Pacientes adultos y adolescentes VIH+, sin tratamiento previo Pacientes VIH + coinfectados con TB Pacientes VIH + coinfectados con TB VHB Elegir cualquiera de los siguientes esquemas de acuerdo a la disponibilidad y recomendaciones nacionales: AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NVP TDF + 3TC (o FTC) + EFV TDF + 3TC (o FTC) + NVP AZT + 3TC + EFV TDF + 3TC (o FTC) + EFV TDF + 3TC (o FTC) + EFV TDF + 3TC (o FTC) + NVP Combinaciones de INTI que no deben usarse Elegir los regimenes de elección aplicables a la mayoría de las PVV. En lo posible usar CDFs. Iniciar el TARV lo más temprano posible (dentro de las 8 semanas) después de iniciado en tratamiento de la TB. Triple INTIs o NVP son opciones aceptables si EFV no puede ser usado. Considerar tamizaje con HBsAg antes de comenzar TARV, especialmente si TDF no es el INTI de primera línea preferido. Se requiere el uso de dos ARV con actividad anti-vhb. Determinadas combinaciones de INTI no deben usarse en regímenes de tres drogas. Tales combinaciones son d4t + AZT (antagonismo demostrado), d4t + ddi (toxicidad superpuesta) y 3TC + FTC (efecto intercambiable y no se deben usar juntos). Las combinaciones que incluyen TDF + 3TC + ABC o TDF + 3TC + ddi seleccionan con frecuencia la mutación K65R y se asocian a elevadas tasas de fracaso virológico temprano. Las combinaciones TDF + ddi + cualquier otro INNTI también se asocian a elevadas tasas de fracaso virológico temprano y deben evitarse.

13 Recomendaciones para pacientes con coinfección por VIH-VHB 1. Iniciar TARV en todos los pacientes con coinfección por VIH/VHB que requieren tratamiento para la infección del VHB (hepatitis activa crónica), independientemente del recuento de células CD4 o el estadío clínico de la OMS. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia baja) 2. Iniciar TARV con regímenes que incluyan TDF más 3TC o FTC en todos los pacientes con coinfección por VIH/VHB que necesiten tratamiento. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada) Al desarrollar estas recomendaciones, el grupo de trabajo consideró importante estimular el diagnóstico del VHB y tratamientos más efectivos para la coinfección por VIH/VHB. La revisión sistemática de este tema no encontró ECAs dirigidos a las variables importantes del VIH (mortalidad, progresión de la enfermedad, efectos adversos graves) y el sistema GRADE demostró únicamente sobre variables relacionadas al VHB (carga viral de VHB y resistencia del VHB a los fármacos). No existen ECAs que comparen el inicio temprano con el inicio tardío del TARV en pacientes con coinfección VHB-VIH. Sin embargo, los datos observacionales demuestran que estos pacientes tienen un riesgo de 3 a 6 mayor de desarrollar infección crónica por VHB, tienen mayor riesgo de fibrosis y cirrosis y un aumento del riesgo de muerte de 17 veces en comparación con pacientes VHB sin VIH.(23, 24) Del mismo modo, los datos observacionales disponibles sustentan que el inicio temprano del TARV con una combinación activa contra el VHB reduce la prevalencia de enfermedad hepática.(25) Recomendaciones para pacientes con coinfección por VIH-TB 1. Iniciar TARV en todos los pacientes infectados por el VIH con TB activa independientemente del recuento de células CD4. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia baja) 2. Iniciar tratamiento tuberculostático primero, seguido de TARV lo antes posible (dentro de las primeras 8 semanas). (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada) 3. Se recomienda el uso de efavirenz (EFV) como el INNTI de elección para iniciar TARV en pacientes que están recibiendo tratamiento tuberculostático. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia alta) El TARV reduce las tasas de TB hasta un 90% a nivel individual, hasta un 60% aproximadamente a nivel poblacional, y reduce las tasas de recurrencia de TB en un 50%.(26-28) Algunos modelos sugieren que iniciar TARV en todos los pacientes con coinfección por VIH/TB, con altos niveles de cobertura y de adherencia al TARV, reduce el número de casos de TB, las tasas de mortalidad por TB y la transmisión de TB a nivel poblacional.(29)

14 Para el TARV se mantienen las recomendaciones de la guía de OPS 2008, específicamente, se recomienda el EFV debido a su menor interacción con la rifampicina en comparación con la NVP. En aquellos pacientes con coinfección por VIH/TB que no toleran el EFV, el uso de regímenes basados en NVP o regímenes compuestos por tres INTI (AZT+3TC+ABC o AZT+3TC+TDF) constituyen opciones alternativas. Ante la presencia de rifampicina, no se requiere un aumento progresivo de la dosis de NVP.(30-34) Del mismo modo, si los pacientes cambian temporalmente de NVP a EFV porque necesitan recibir un tratamiento tuberculostático basado en rifampicina y después (al completar el tratamiento para la TB) vuelven a la NVP, no requieren aumentar la dosis de NVP en forma escalonada.(35, 36) Coinfección por VIH y VHC La coinfección por el VHC se asocia a mayor riesgo de mortalidad y enfermedad avanzada en individuos con VIH. La infección por VIH acelera la mortalidad y la progresión de la enfermedad asociada al VHC, (37-39) pero el efecto recíproco del VHC en la tasa de progresión de la enfermedad del VIH es difícil de cuantificar debido a la heterogeneidad de los resultados de los estudios que se han realizado. Un reciente meta análisis demostró un aumento en riesgo global de mortalidad, pero no identificó un aumento en el riesgo de eventos definitorios de SIDA en pacientes coinfectados.(40) Un estudio observacional de cohorte también examinó el nivel de toxicidad de regímenes TARV específicos administrados a pacientes coinfectados por VIH-VHC y no se observaron diferencias significativas.(41) La eficacia del tratamiento para la hepatitis C es menor en pacientes coinfectados. (42-45) Además la ribavirina puede presentar interacciones farmacológicas importantes con ABC, ATV, AZT, d4t y ddi que pueden aumentar el riesgo de toxicidad cuando estas drogas se administran en forma concomitante.(46-50) La OMS planea revisar las recomendaciones para la prevención y tratamiento de las comorbilidades e infecciones oportunistas más importantes relacionadas con el VIH, incluida la hepatitis C. Mientras tanto, el inicio de TARV de primera y segunda línea en pacientes coinfectados por VIH-VHC que no reciben tratamiento para VHC debe seguir el mismo principio y las mismas recomendaciones que para pacientes monoinfectados por VIH. En los pacientes que reciben ribavirina no se debe utilizar en forma concomitante ddi. El uso de rivabirina con AZT se asocia con mayor anemia, con ABC se ha sugerido un efecto antagónico pero los estudios son contradictorios, y con d4t una potencial mayor toxicidad, mientras que con TDF ni 3TC se han descrito interacciones.

15 5. Cuándo cambiar el TARV? Recomendaciones 1. Cuando esté disponible, medir la CV para confirmar el fracaso del tratamiento. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia baja) 2. Cuando esté disponible de manera rutinaria, medir la CV cada 6 meses para controlar la replicación viral. (Recomendación condicional, calidad de evidencia baja) 3. Cuando la CV no esté disponible, utilizar criterios inmunológicos para confirmar el fracaso del tratamiento. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada) Al realizar estas recomendaciones, el grupo de trabajo se preocupó por las limitaciones del monitoreo clínico e inmunológico para diagnosticar el fracaso del tratamiento, y consideró importante la posibilidad de evitar el cambio prematuro e innecesario a TARVs de segunda línea que son más costosos. El grupo de trabajo también valoró la necesidad de optimizar el uso del monitoreo virológico y de asegurar adherencia. Consideraciones clínicas Una de las decisiones más importantes en el manejo del TARV es cuándo cambiar de régimen debido a fracaso de tratamiento. La guía de la OPS 2008 reconocía que las definiciones de fracaso de tratamiento no están estandarizadas y proponía una serie de definiciones de fracaso de tratamiento basadas en la evidencia disponible que continúan vigentes(51). Antes de determinar que un paciente está en fracaso al tratamiento éste debería haber recibido TARV por al menos 6 meses y se debe haber descartado sistemáticamente problemas de dosificación, provisión, adherencia, interacciones farmacológicas o efecto de vacunaciones. Tabla 7: Criterios de cambio de TARV Fracaso Definición Comentarios Fracaso clínico Fracaso inmunológico b Fracaso virológico Estadio clínico 4 de la OMS nuevo o recurrente a Caída del recuento de CD4 al valor basal (o inferior), O Caída del 50% del valor pico con el tratamiento, O Nivel de CD4 persistentemente por debajo de las 100 células/ mm 3, c Carga viral plasmática confirmada >1.000 copias/ml. Esta condición debe ser diferenciada del SRI. Ciertas condiciones pertenecientes al Estadio Clínico 3 de la OMS podrían indicar fracaso del tratamiento (por ej. TB pulmonar, infecciones bacterianas graves). Sin una infección concomitante que cause una caída transitoria del recuento de células CD4. El umbral de carga viral para definir fracaso virológico en LAC (51) se ha definido en > copias/ml. La OMS ha sugerido valores >5.000 copias/ml.(52) a) Después de al menos 6 meses de tratamiento b) Una determinación de CD4 puede tener una variabilidad importante. Confirmar la determinación con 4 semanas de diferencia. c) Después de 12 meses de tratamiento

16 Gráfico 1. Estrategia para fracaso virológico y cambio de TARV según objetivo de carga viral

17 6. Regímenes de segunda línea Recomendaciones 1. Como TARV de segunda línea se recomienda un inhibidor de la proteasa reforzado (IP/r) con dos análogos nucleósidos (INTI). (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada) 2. ATV/r y LPV/r son los IP/r de elección para TARV de segunda línea. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada) 3. Se recomiendan opciones simplificadas con un segundo INTI o o Si en el régimen de primera línea se utilizó d4t o AZT, utilizar TDF + (3TC o FTC) como INTI de base en el régimen de segunda línea. Si en el régimen de primera línea se administró TDF, utilizar AZT + 3TC como INTI de base en el régimen de segunda línea. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada) Consideraciones clínicas Selección de los nucleósidos En estas guías se recomienda una estrategia más simple de secuenciación de INTI. El ABC y el ddi ya no se incluyen en los regímenes de segunda línea. Esta secuencia recomendada de INTI se basa en la probabilidad de mutaciones de resistencia y en el potencial de mantener actividad antiviral. La evidencia demuestra que no existe una ventaja específica en la utilización de ABC o ddi y que su uso agrega complejidad y costo. Se espera que un ensayo clínico en curso aporte nuevos datos.(53) Un estudio no demostró diferencias en la supresión viral utilizando un régimen de segunda línea basado en LPV/r con o sin el componente de 2 INTI.(54) Otro estudio demostró resultados virológicos similares en pacientes con o sin la mutación M184V cuando recibieron un régimen de segunda línea con o sin ddi.(55) Debe tenerse en cuenta, que tanto con este esquema como con cualquier otro la posibilidad de que los INTI mantengan actividad residual depende de la detección del fracaso y el cambio oportuno del régimen que esta fallando. Mantenimiento de la lamivudina Existe alguna evidencia de que mantenimiento de la lamivudina en pacientes que presentan la mutación M184V podría conferir una disminución de la replicación viral, cierto grado de resensibilización al AZT o al TDF o estar asociada con una actividad antiviral residual (56, 57). La actividad residual es más probable en los casos de cambio temprano y menos probable en los casos de cambio tardío.(58). Un estudio observacional demostró respuesta virológica similar entre pacientes que presentaron la mutación M184V y que después recibieron 3TC o FTC (más un INTI y un IP reforzado) y aquellos que recibieron un régimen sin 3TC o FTC (más un INTI y un IP reforzado), lo que apoya la recomendación de mantener el 3TC.(59) Asimismo, otro estudio en el que se

18 agrega el 3TC como cuarta droga a un esquema de segunda línea no demostró diferencias significativas en la disminución del ARN del VIH.(60) Selección del inhibidor de proteasas Al realizar estas recomendaciones, el grupo de trabajo consideró importante utilizar regímenes de segunda línea simples y la disponibilidad de tabletas termoestables y CDFs y por lo tanto se mencionan expresamente LPV/r y ATV/r (una combinación genérica termoestable de ATV/r en blíster y combinado con TDF/3TC se encuentra en desarrollo). Sin embargo, en Latinoamérica existe amplia experiencia con esquemas basados en saquinavir y fosamprenavir reforzados con ritonavir. Estos fármacos no están disponibles como CDF, suponen mayor cantidad de comprimidos y en el caso de fosamprenavir no existen formulaciones genéricas, por lo que el costo es mayor que otras opciones. Los IP reforzados son equivalentes en términos de eficacia. Los regímenes que utilizan dosis de refuerzo de ritonavir de 100 mg por día presentan menos efectos adversos gastrointestinales y menor toxicidad metabólica que aquellos que utilizan 200mg por día. (61, 62) Los estudios que comparan directamente ATV/r con LPV/r demostraron no inferioridad de esta droga pero si un menor efecto sobre los lípidos o menos molestias gastrointestinales.(63, 64) Para otros IPs, la evidencia disponible no muestra inferioridad a las 48 semanas entre LPV/r DRV/r, ATV/r o FPV/r en pacientes sin tratamiento previo.(63, 65-68) DRV/r mostró superioridad sobre LPV/r a las 96 semanas.(66) Sin embargo, se prefiere reservar DRV/r para esquemas de tercera línea dado su costo y demostrada eficacia en pacientes que fallaron a otros IP. El tipranavir (TPV) puede ser una alternativa, pero la necesidad de utilizar 200 mg de ritonavir cada 12 horas se asocia a mayor toxicidad e incrementa el costo. Actualmente no se recomienda utilizar indinavir por su toxicidad ni nelfinavir por su menor eficacia. Monoterapia con inhibidores de proteasa Con respecto a la cuestión de si se puede utilizar monoterapia con IP como TARV de segunda línea, existe evidencia de calidad moderada basada en una revisión dirigida (en contraposición con una revisión sistemática formal) de nueve ECAs e informes de estudios individuales que mostraron una menor supresión virológica y mayor tasa de rebote virológico por monoterapia con IP en comparación con regímenes estándar compuestos por tres ARVs aunque no se observaron diferencias significativas en la mortalidad, progresión de la enfermedad o efectos adversos graves, o en la respuesta inmunológica o riesgo de resistencia (calidad de evidencia muy baja a moderada en ambos casos).(69-75) Actualmente se recomienda mantener el componente INTI en los regímenes de segunda con IP reforzados. Segunda línea en pacientes coinfectados por VIH-VHB En estos pacientes se recomienda iniciar un esquema con TDF + 3TC (o FTC). Si el paciente ya recibía estos fármacos en el régimen de primera línea se deberían mantener en el régimen de segunda línea a fin de reducir el riesgo de exacerbación del VIH, aunque se debería agregar un INTI adicional (AZT) para asegurar actividad contra VIH. Pacientes con coinfección TB-VIH

19 Debido a las interacciones medicamentosas entre la rifampicina y los inhibidores de proteasa reforzados (IP/r) el uso concomitante de las terapias estándar para el HIV y la TB está limitado. La rifampicina es un potente inductor de las enzimas del sistema del citocromo P-450, que disminuye un 75-90% las concentraciones plasmática de las dosis estándar IP/r, por lo que el uso simultáneo de rifampicina e IP/r a dosis estándar está contraindicado. Puede considerarse la administración de LPV/r o SQV/r con una dosis ajustada, superreforzada de RTV (LPV/r 400mg/400mg b.d o SQV/r 400mg/400mg b.d) o duplicar la dosis diaria de LPV/r (LPV/r 800mg/200mg b.d) pero estos regímenes se asocian a niveles elevados de toxicidad, y requieren un estricto monitoreo clínico y de laboratorio. (76) La mejor opción es reemplazar rifampicina por rifabutina (RFB). La RFB no se está registrada en todos los países de la región, pero puede estar disponible a través de los mecanismos de compra del Fondo Estratégico de OPS. Rifabutina en pacientes con tratamiento con inhibidores de proteasas Dosis: La dosis ideal de RFB en presencia de IP/r no está establecida claramente debido a experiencias que muestran niveles inadecuados, pero se recomienda el uso de 150mg tres veces por semana.(77, 78) El uso de etravirina y RFB está contraindicada (reducción de etravirina de un 37%). Efectos adversos: Los efectos adversos más comunes asociados a la RFB son neutropenia, leucopenia, aumento de las enzimas hepáticas, erupciones cutáneas y molestias gastrointestinales, y con menor frecuencia uveítis.(79) Tabla 8: Esquemas de elección de segunda línea Población Opciones de elección Comentarios Adultos y adolescentes VIH+ Si se usó d4t o AZT en primera línea. Si se usó TDF en primera línea. TDF + 3TC (o FTC) a + IP/r b AZT + 3TC (o FTC) a + IP/r b La secuencia de administración de los INTIs se basará en la disponibilidad de CDFs y el potencial de conservar actividad antiviral, considerando escenarios de cambio temprano y tardío. ATV/r y LPV/r son comparables y disponibles en CDF termoestables o en blíster. Pacientes VIH+ coinfectados con TB. Si la RFB se encuentra disponible. Si la RFB no se encuentra disponible. Mismo régimen que recomendado en adultos Usar la misma base de INTIs recomendados para adultos pero ajustar las dosis de IP/r b - LPV/r 400mg/400mg b.d. - LPV/r 800mg/200 mg b.d. - SQV/r 400mg/400mg b.d. No hay diferencia en eficacia entre RFB y rifampicina. La RFB presenta menos interacciones con IP reforzados con bajas dosis de RTV, permitiendo dosis estándar de estos últimos. La Rifampicina disminuye significativamente los niveles de los IP, limitando las opciones. Incrementar la dosis de RTV con el IP seleccionados (como LPV o SQV) puede superar este efecto pero puede aumentar la toxicidad. Pacientes coinfectados Si se usó d4t o AZT en Mismo régimen que recomendado en adultos En estos pacientes es mejor comenzar tratamiento con regímenes basados en

20 con VHB primera línea. TDF Pacientes coinfectados con VHB Si se usó TDF en primera línea. AZT + TDF + 3TC (o FTC) + IP/r b En caso de fracaso al TARV, TDF + 3TC o FTC deben mantenerse debido a su actividad anti-vhb y en el régimen de segunda línea deben incluirse otras drogas con actividad anti-hiv. a) ABC y ddi pueden considerarse buenas opciones de reemplazo en caso de toxicidad a TDF o AZT o que estos estén contraindicados. b) Aunque OMS recomienda lopinavir-ritonavir y atazanavir-ritonavir, la decisión sobre el IP/r deberá tomarse teniendo en cuenta disponibilidad local, costo y las recomendaciones nacionales.

21 7. Regímenes de tercera línea Recomendaciones 1. Los programas nacionales deberían desarrollar políticas para implementar regímenes de tercera línea que tengan en cuenta el financiamiento, la sostenibilidad y la provisión de un acceso igualitario a TARV. (Recomendación condicional, calidad de evidencia baja) 2. En los regímenes de tercera línea deberían incluirse nuevas drogas que muestren actividad contra el VIH, tales como inhibidores de la integrasa, IP/r e INNTI de segunda generación. (Recomendación condicional, calidad de evidencia baja) 3. Aquellos pacientes que fracasan a un TARV de segunda línea y no disponen de otras nuevas opciones de ARV deberían continuar con el régimen que hayan tolerado. (Recomendación condicional, calidad de evidencia muy baja) Consideraciones clínicas Elección de los fármacos La decisión de los fármacos a utilizar en un régimen de tercera línea dependerá de la disponibilidad local de pruebas de resistencia y disponibilidad local de fármacos específicos. Se prevee que ante un paciente que ha recibido esquemas basados en INTI, INNTI e IP/r la eficacia de los futuros tratamiento, sin incluir agentes de una nueva familia estará comprometida. Por lo tanto se requiere la inclusión de fármacos modernos y con baja probabilidad de resistencia cruzada en estos esquemas. En un análisis de subgrupo, DRV/r más un régimen de base optimizado (RBO) elegido por genotificación y fenotipificación demostró ser superior al grupo control consistente en otro IP/r más RBO (donde el IP/r utilizado fue seleccionado por el investigador) en pacientes que habían recibido múltiples esquemas de tratamiento.(80, 81) En otro análisis, el DRV/r fue bien tolerado por pacientes que habían recibido múltiples esquemas de tratamiento, pacientes coinfectados por VHB o VHC, sin informar diferencias en efectos adversos hepáticos entre DRV/r y el grupo control con otro IP/r.(82) En países desarrollados, el DRV/r ha demostrado ser costo efectivo en comparación con el LPV/r.(83) En pacientes con opciones limitadas de tratamiento, el raltegravir (RAL) más un RBO demostró mejor supresión viral que RBO sólo por al menos 48 semanas.(84, 85) De manera similar, la etravirina (ETV) más RBO demostró mejor supresión viral y mejor respuesta inmunológica que RBO solo.(86) En pacientes con virus multirresistente que disponen de pocas opciones de tratamiento, la combinación RAL, ETV, y DRV/r fue bien tolerada, y se asoció con tasas de supresión virológica similares a las esperadas en pacientes sin tratamiento previo.(87) Otras drogas que podrían ser efectivas en esquemas de tercera línea, como enfuvirtide (T-20), TPV o los inhibidores de la fusión (maraviroc) no se mencionan en esta guía debido a su mayor costo, a la necesidad de administración parenteral (T20) o la necesidad de pruebas especiales (prueba de tropismo para maraviroc) que limitan su uso.

22 Pruebas de resistencia La farmacorresistencia del VIH se define como la habilidad del VIH de replicar en presencia de fármacos antirretrovirales. El desarrollo y la transmisión de farmacorresistencia pueden comprometer la eficacia del tratamiento antirretroviral. En Latinoamérica existen datos limitados sobre la prevalencia de resistencia transmitida o primaria y los datos disponibles muestran tasas relativamente bajas, lo que apoya el uso de los esquemas recomendados en estas guías. (Tabla 9) Tabla 9: Prevalencia de Resistencia transmitida a los fármacos antirretrovirales en LAC País Autor Periodo Ciudad N= Prevalencia de resistencia (%) Referencia Total INTI INNTI IP Argentina Dilernia et al Buenos Aires (88) Argentina Petroni et al Varias (89) Brazil Gonsalez et al San Paulo (90) Brazil Sprintz et al 2007 Varias (91) Chile Acevedo et al Santiago (92) Chile Rios et al Varias (93) Colombia Diazgranados et al 2008 Varias (94) Mexico et al Tijuana (95) Panama Ahumada Ruiz et al Panama (96) Venezuela Castillo et al Caracas (97) La OPS alienta en la región la estrategia de la OMS para la prevención y evaluación de la farmacorresistencia ( que se basa en el monitoreo de los indicadores de alerta temprana como un instrumento de mejora de la calidad de atención integral y de prevención de farmacorresistencia, así como en la implementación de estudios de monitoreo de la resistencia en centros de tratamiento antirretroviral centinela y de resistencia transmitida en personas recién infectadas, y que se realiza con el apoyo de la Red Global de Laboratorios de Genotipificación de la OMS. El uso de pruebas de resistencia en pacientes en fracaso del tratamiento permite identificar mejor aquellos fármacos que deberían ser evitados, más que predecir cuales tendrán mayor actividad. Las pruebas de resistencia realizadas en pacientes con fracaso del tratamiento deben realizarse mientras el paciente recibe el esquema, ya que la suspensión del tratamiento resulta en la re-emergencia de cepas salvajes a las pocas semanas, requieren para su realización una CV habitualmente mayor de copias/ml y deben interpretarse en conjunto con la historia del paciente, ya que no permiten identificar mutaciones antiguas, o especies minoritarias. A pesar de todo, estas pruebas han demostrado beneficio en la identificación del esquema de rescate, que fue significativamente mayor cuando se acompañaba de la interpretación por un experto.(98, 99) La secuencia de esquemas recomendados de primera y segunda línea se ha construido de forma de asegurar una respuesta eficaz de los regimenes de primera y segunda línea en ausencia de pruebas de resistencia. La decisión de realizar estas pruebas depende de las normas nacionales, teniendo en cuenta la situación epidemiológica, la disponibilidad, y el costo. Para los esquemas de tercera línea estas pruebas pueden ser costo-efectivas en todos los contextos debido al alto costo de los nuevos fármacos.

23 8. Monitoreo del TARV Evaluación clínica y de laboratorio Los pacientes que inician tratamiento deben ser evaluados periódicamente, tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio a fin de evaluar la tolerancia y la respuesta al tratamiento, la potencial toxicidad y para detectar la presencia de complicaciones. Tabla 10: Evaluaciones recomendadas en la visita basal Evaluaciones recomendadas, clínicas y de laboratorio en la visita basal Evaluación clínica basal Estudios y evaluación de laboratorio basal Adaptado de (51) Determinación del estadio clínico de la enfermedad Determinación de las condiciones médicas concomitantes (como VHB, VHC, TB, embarazo, uso de drogas inyectables, enfermedad psiquiátrica importante) Medicación concomitante (incluso medicinas tradicionales y hierbas medicinales) Peso y signos vitales Evaluación de la disposición del paciente a iniciar el TARV Valoración de la salud sexual y reproductiva Confirmación de la infección por el VIH Medición de CD4 Medición de la CV si esta disponible y se planea comenzar el tratamiento Medición de la hemoglobina si se planea iniciar tratamiento con AZT Prueba de embarazo si se planea iniciar tratamiento con EFV Detección de TB Malaria según epidemiologia local (y pruebas de diagnóstico de otras coinfecciones y enfermedades oportunistas cuando éstas están indicadas clínicamente) Citología cervical en las mujeres Serología VHB, según epidemiologia y disponibilidad local Pruebas serológicas de sífilis (VDRL) En los pacientes que inician tratamiento se sugieren visitas a las 2, 4, 8, 12 y 24 semanas del inicio del TARV, y posteriormente, si el paciente esta estable cada 3 a 6. Los objetivos son evaluar la adherencia, tolerancia y respuesta del tratamiento, a la vez que proporcionar educación y seguimiento. En pacientes que inician tratamiento con AZT se sugiere medir la Hb y realizar un control y a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, o cuando el paciente presente síntomas. La medición de ALT se recomienda en mujeres que han iniciado NVP con recuentos de CD4 mayores de 250 células/mm3 y en personas que reciben tratamiento tuberculostático (a las 2, 4, 8 y 12 semanas del inicio de la terapia, y posteriormente en función de los síntomas). La evaluación de la función renal debe considerarse antes de iniciar TDF y cada seis meses mientras el paciente recibe TDF, en particular en pacientes con alto riesgo (enfermedad renal previa, pacientes añosos, bajo BMI, diabetes, hipertensión, y uso concomitante de IPs reforzados con RTV u otros nefrotóxicos). Los IP pueden afectar negativamente la glucosa y el metabolismo de los lípidos por ello algunos expertos sugieren el monitoreo de rutina de la bioquímica sanguínea en pacientes con regímenes con IP. La decisión de

24 realizar este monitoreo puede considerarse de forma individualizada considerando los antecedentes personales y familiares y los factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares o metabólicas. Los controles de CD4 y carga viral se recomiendan cada 6 meses y en caso de necesitar confirmar un fracaso. Antes de solicitar estos estudios debe asegurarse que el paciente este realizando el tratamiento en forma correcta, con una adherencia adecuada, que no haya recibido vacunas en las últimas 4 semanas y que no presente nuevas enfermedades intercurrentes. Tabla 11: Frecuencia de las pruebas de laboratorio Pruebas de laboratorio para el diagnóstico y el seguimiento Pruebas de diagnóstico y confirmación del VIH En la primera evaluación * (Visita basal) Al iniciar el TARV de 1ª o 2ª línea Cada seis meses Hemograma a Recuento de células CD4 Pruebas de embarazo b - - Bioquímica completa (ALT c otras enzimas hepáticas, glucosa, lípidos, amilasa, lipasa, lactato y electrolitos séricos) d Función renal (aclaramiento de la creatinina e ) - Serologías VDRL - - Medición de la CV h - * Citologia cervical en mujeres - Según se requiera (en caso de síntomas) * La CV antes del inicio de tratamiento no es obligatoria pero si está disponible proporciona información útil para la evaluación de la respuesta virológica. a En pacientes que comienzan TARV con AZT se recomienda realizar un control y a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento. b En particular si se va a iniciar un régimen con EFV. c En particular en pacientes con recuentos de CD4 >250 cél./mm3 que reciben NVP, individuos coinfectados con el VHB o VHC u otras enfermedades hepáticas y en pacientes con tratamiento antituberculoso. d En particular en pacientes con alto riesgo de efectos adversos asociados a TDF (enfermedad renal previa, pacientes añosos, bajo BMI, diabetes, hipertensión, y uso concomitante de IPs reforzados con RTV u otros nefrotóxicos) d Algunos expertos recomiendan monitorizar bioquímica cada 6 meses en pacientes en segunda línea. Adaptado de (51) Toxicidad del tratamiento antirretroviral Es necesario analizar las ventajas y los riesgos del tratamiento antirretroviral. En particular es importante considerar las complicaciones relacionadas con los fármacos específicos y las situaciones que podrían aumentar este riesgo para realizar un monitoreo más cercano (Tabla 12). En muchos de estos casos, algunas intervenciones simples pueden ser resueltas con tratamiento sintomático aunque otras requerirán la suspensión del fármaco implicado. La tabla 13 resume el manejo de los efectos adversos más frecuentes, y la tabla 14 proporciona orientaciones para las sustituciones por toxicidad.