LIPITOR (Atorvastatina) Tabletas recubiertas

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1 LIPITOR (Atorvastatina) Tabletas recubiertas 1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO LIPITOR 10 mg Tabletas recubiertas LIPITOR 20 mg Tabletas recubiertas LIPITOR 40 mg Tabletas recubiertas LIPITOR 80 mg Tabletas recubiertas 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada tableta recubierta de LIPITOR 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg contiene: Atorvastatina cálcica* equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg de atorvastatina, respectivamente. * Atorvastatina cálcica Cristalina Tipo I Excipiente(s) Para obtener una lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Tableta recubierta 4. VÍA DE ADMINISTRACIÓN Administración oral 5. INDICACIONES Y USOS La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser sólo un componente de intervención de factor de riesgo múltiple en individuos con riesgo incrementado significantemente para enfermedad vascular ateroesclerótica debido a hipercolesterolemia. La terapia con el fármaco es recomendada como un adyuvante a la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solas han sido inadecuadas. En pacientes con enfermedad coronaria cardíaca (CHD) o factores de riesgo múltiple por enfermedad coronaria cardíaca (CHD), LIPITOR puede ser iniciado simultáneamente con la dieta. 5.1 Prevención de Enfermedad Cardiovascular En pacientes adultos sin enfermedad cardíaca coronaria clínicamente evidente, pero con factores de riesgo múltiple para enfermedad cardíaca coronaria tal como la edad, tabaquismo, hipertensión, HDL-C bajo, o con historia familiar de enfermedad cardíaca coronaria temprana, LIPITOR está indicado para: Reducir el riesgo de infarto al miocardio Reducir el riesgo de accidente cerebro vascular 1

2 Reducir el riesgo para procedimientos de revascularización y angina. En pacientes con diabetes tipo 2, y sin enfermedad cardíaca coronaria clínicamente evidente, pero con factores de riesgo múltiple para enfermedad cardíaca coronaria tal como retinopatía, albuminuria, tabaquismo, o hipertensión, LIPITOR está indicado para: Reducir el riesgo de infarto al miocardio Reducir el riesgo de accidente cerebro vascular En pacientes con enfermedad cardíaca coronaria clínicamente evidente, LIPITOR está indicado para: Reducir el riesgo de infarto al miocardio no fatal Reducir el riesgo de accidente cerebro vascular fatal y no-fatal Reducir el riesgo para procedimientos de revascularización Reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) Reducir el riesgo de angina 5.2 Hiperlipidemia LIPITOR está indicado: Como un adyuvante a la dieta para reducir los niveles elevados de C-total, LDL-C, niveles de Apo B, y TG y para incrementar el HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigoto familiar y no familiar) y dislipidemias mixtas (Fredrickson Tipos IIa y IIb); Como un adyuvante a la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles séricos elevados de TG (Fredrickson Tipo IV); Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo III) quienes no responden adecuadamente a la dieta; Para reducir el C-total y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar como un adyuvante a otros tratamientos reductores de lípidos (ejemplo, aféresis LDL) o si tales tratamientos no están disponibles; Como un adyuvante a la dieta para reducir el C-total, LDL-C, y los niveles de Apo B en niños y niñas postmenárquicas, 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia heterocigoto familiar si después de un ensayo adecuado de terapia de dieta los siguientes hallazgos están presentes: a. LDL-C se mantiene 190 mg/dl o b. LDL-C se mantiene 160 mg/dl y: Hay una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura o Dos o más diferentes factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (CVD) están presentes en el paciente pediátrico 5.3 Limitaciones de Uso LIPITOR no ha sido estudiado en condiciones donde la principal anormalidad de la lipoproteína es la elevación de quilomicrones (Fredrickson Tipos I y V). 6. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 6.1 Hiperlipidemia (Heterocigoto Familiar y No Familiar) y Dislipidemia Mixta (Fredrickson Tipos IIa y IIb) La dosis de inicio recomendada de LIPITOR es 10 o 20 mg una vez al día. Pacientes quienes requieren una gran reducción en LDL-C (más que 45%) puede ser iniciada a 40 mg una vez al día. 2

3 El rango de dosis de LIPITOR es 10 a 80 mg una vez al día. LIPITOR puede ser administrado como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis de inicio y las dosis de mantenimiento de LIPITOR deben ser individualizadas de acuerdo a las características del paciente tales como el objetivo de la terapia y la respuesta (ver Lineamientos NCEP actuales). Después de la iniciación y/o bajo titulación de LIPITOR, los niveles de los lípidos deben ser analizados dentro de 2 a 4 semanas y la dosis ajustada adecuadamente. 6.2 Hipercolesterolemia Heterocigoto Familiar en Pacientes Pediátricos (10-17 años de edad) La dosis de inicio recomendada de LIPITOR es 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es 20 mg/día (dosis mayores que 20 mg no han sido estudiadas en ésta población de pacientes). Las dosis deben ser individualizadas de acuerdo al objetivo recomendado de la terapia [ver Lineamientos del Panel Pediátrico NCEPs actuales, Farmacología Clínica (13), e Indicaciones y Usos (5.2)]. Los ajustes deben ser hechos en intervalos de 4 semanas o más. 6.3 Hipercolesterolemia Homocigota Familiar La dosis de LIPITOR en pacientes con Hipercolesterolemia Familiar (FH) homocigota es de 10 a 80 mg diarios. LIPITOR debe ser usado como un adyuvante a otros tratamientos reductores de lípidos (ejemplo, aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles. 6.4 Terapia Concomitante Reductora de Lípidos LIPITOR puede ser usado con resinas del ácido biliar. La combinación de los inhibidores de la reductasa HMG-CoA (estatinas) y fibratos deben generalmente ser usados con precaución [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1), Interacciones Medicamentosa (10)]. 6.5 Dosis en Pacientes Con Deterioro Renal La enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción del LDL-C del LIPITOR; así, los ajustes de la dosis en pacientes con disfunción renal no es necesaria [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1), Farmacología Clínica, Farmacocinética (13.3)]. 6.6 Dosis en Pacientes que toman Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazol, o ciertos inhibidores de proteasas En pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir con ritonavir) o el inhibidor de la proteasa de la Hepatitis C (telaprevir), se debe evitar la terapia con LIPITOR. En los pacientes con VIH que toman lopinavir con ritonavir, se debe tener precaución cuando se prescriba LIPITOR y emplear la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman Claritromicina, itraconazol, o en pacientes con HIV que toman una combinación de saquinavir con ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir mas ritonavir, la terapia de LIPITOR se debe limitar a 20 mg, y la evaluación clínica apropiada es recomendada para asegurar que la dosis más baja necesaria de LIPITOR sea empleada. En los paciente que toman el inhibidor de proteasas para VIH nelfinavir o el inhibidor de proteasas para hepatitis C boceprevir, la terapia con Lipitor se debe limitar a 40 mg, y se recomienda una evaluación clínica adecuada para asegurar que la dosis más baja necesaria de LIPITOR es empleada [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1), Interacciones Medicamentosas (10)]. 7. CONTRAINDICACIONES 7.1 Enfermedad hepática activa, la cual puede incluir elevaciones persistentes sin causa conocida en niveles de transaminasas hepáticas. 7.2 Hipersensibilidad a algún componente de éste medicamento 3

4 7.3 Embarazo Las mujeres quienes están embarazadas o podrían quedar embarazadas. LIPITOR podría causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. El colesterol sérico y los triglicéridos se incrementan durante el embarazo normal, y el colesterol o derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto. Ateroesclerosis es un proceso crónico y la discontinuación de los fármacos reductores de lípidos durante el embarazo deben tener un pequeño impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No hubo estudios adecuados y bien controlados del uso de LIPITOR durante el embarazo; sin embargo en algunos reportes, anomalías congénitas fueron observadas siguientes a la exposición intrauterina a las estatinas. En estudios de animales de reproducción de ratas y conejos, la atorvastatina no reveló evidencia de teratogenicidad. LIPITOR DEBE SER ADMINISTRADO A MUJERES EN EDAD FERTIL SOLO CUANDO TALES PACIENTES SON ALTAMENTE IMPROBABLES PARA CONCEBIR Y HAN SIDO INFORMADAS DE LOS DAÑOS POTENCIALES. Si el paciente se embaraza mientras está tomando este fármaco, LIPITOR debe ser discontinuado inmediatamente y el paciente informado del daño potencial al feto [ver Uso en Poblaciones Específicas (11.1)]. 7.4 Madres lactantes No es conocido si la atorvastatina es excretada en la leche humana; sin embargo una cantidad pequeña de otro fármaco en ésta clase pasa a través de la leche materna. Debido a que las estatinas tienen el potencial para reacciones adversas serias en infantes lactantes, las mujeres quienes requieren tratamiento de LIPITOR no deben dar de lactar a sus infantes [ver Uso en Poblaciones Específicas (11.2)]. 8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 8.1 Músculo Esquelético Casos raros de rabdomiólisis con falla renal aguda secundaria a mioglobinuria han sido reportados con LIPITOR y con otros fármacos en ésta clase. Una historia de deterioro renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Tales pacientes ameritan un monitoreo más cercano para efectos en el músculo esquelético. Atorvastatina, similar a otras estatinas, ocasionalmente causa miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular en conjunción con incrementos en los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) >10 veces ULN. El uso concomitante de dosis más altas de atorvastatina con ciertos fármacos tales como ciclosporina y potentes inhibidores del CYP3A4 (ejemplo, claritromicina, itraconazol, e inhibidores de la proteasa VIH) incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis. Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunológicamente mediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con el uso de la estatina. IMNM es caracterizada por: debilidad muscular proximal y quinasa de creatinina sérica elevada, que persisten a pesar de la discontinuación del tratamiento con estatina; biopsia muscular mostrando miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores. La miopatía debe ser considerada en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad muscular o debilidad, y/o elevaciones marcadas de CPK. Los pacientes deben ser avisados de reportar prontamente dolor muscular inexplicado, sensibilidad, o debilidad, particularmente si está 4

5 acompañada con malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de descontinuar el uso de LIPITOR. La terapia de LIPITOR debe ser discontinuada si niveles marcadamente elevados de CPK ocurren o es diagnosticado o sospechado miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de ésta clase aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, teleprevir inhibidor de la proteasa de la Hepatitis C, combinación de inhibidores de la proteasa de VIH, incluyendo saquinavir más ritonavir, lopinavir más ritonavir, tipranavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, y fosamprenavir más ritonavir, niacina, o antifúngicos azoles. Los médicos que consideran la terapia combinada con LIPITOR y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, una combinación de saquinavir más ritonavir, lopinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir más ritonavir, antifúngicos azoles, o dosis de niacina modificadora de lípidos deben sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deben controlar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad, o debilidad, particularmente durante los meses iniciales de terapia y durante cualquier período de ajuste de dosificación ascendente de cualquiera de los fármacos. Dosis iniciales más bajas y de mantenimiento de atorvastatina deben ser consideradas cuando se tome concomitantemente con las fármacos ya mencionadas (ver Interacciones Medicamentosas (10)). Las determinaciones periódicas de creatina fosfoquinasa (CPK) pueden ser consideradas en tales situaciones, pero no es seguro que tal monitoreo prevenga la ocurrencia de miopatía severa. Recomendaciones de prescripción para agentes interactivos son resumidos en la Tabla 1 [ver también Dosis y Administración (6.6), Interacciones Medicamentosas (10), Farmacología Clínica (13.3)]. Tabla 1. Interacciones de los Fármacos Asociados con Riesgo Incrementado de Miopatía/ Rabdomiólisis Agentes Interactivos Ciclosporina, Inhibidores de la proteasa VIH (tipranavir más ritonavir), inhibidores de la proteasa C (telaprevir) Inhibidores de la proteasa HIV (lopinavir más ritonavir) Claritromicina, itraconazol, inhibidores de proteasa VIH (saquinavir más ritonavir*, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir más ritonavir) Recomendaciones de Prescripción Evitar atorvastatina Usar con precaución y a bajas dosis de ser necesario. No exceder de 20 mg de Atorvastatina diaria. Inhibidores de la proteasa VIH (nelfinavir), No exceder de 40 mg de atorvastatina inhibidores de la proteasa de la Hepatitis C diaria. (boceprevir) * Usar con precaución y a bajas dosis de ser necesario (13.3) Los casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, se han reportado con atorvastatina coadministrado con colchicina, y se debe tener precaución cuando se prescriba la Atorvastatina con colchicina [véase Interacciones medicamentosas (10.11)]. La terapia de LIPITOR debe ser temporalmente detenida o discontinuada en cualquier paciente con una condición seria, aguda sugestiva de una miopatía o teniendo un factor de 5

6 riesgo que predispone al desarrollo de falla renal secundaria a rabdomiólisis (ejemplo, infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, desórdenes metabólico severo, endocrino y de electrolitos, y convulsiones descontroladas). 8.2 Disfunción Hepática Las estatinas, similar a algunas otras terapias de reductores de lípidos, han sido asociadas con anormalidades bioquímicas de la función hepática. Elevaciones persistentes (>3 veces el límite superior de normal [ULN] ocurriendo en 2 o más ocasiones) en transaminasas séricas ocurrió en el 0.7% de pacientes quienes recibieron LIPITOR en estudios clínicos. La incidencia de éstas anormalidades fue de 0.2%, 0.2%, 0.6%, y 2.3% para 10, 20, 40, y 80 mg, respectivamente. Un paciente en estudios clínicos desarrolló ictericia. Incrementos en los ensayos de función hepática (LFT) en otros pacientes no fueron asociados con ictericia u otros signos clínicos o síntomas. Bajo la reducción de dosis, interrupción del fármaco, o discontinuación, los niveles de transaminasas retornaron a o cerca a los niveles de pre-tratamiento sin secuelas. Dieciocho de 30 pacientes con elevaciones de LFT persistentes continuaron el tratamiento con una dosis reducida de LIPITOR. Se recomienda que las pruebas de enzimas hepáticas deban ser obtenidas antes de iniciar el tratamiento con LIPITOR y repetirlo como este clínicamente indicado. Ha habido pocos informes posteriores de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, como atorvastatina. Si ocurre lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con LIPITOR, interrumpir rápidamente la terapia. Si una etiología alternativa no es encontrada, no reiniciar con LIPITOR. LIPITOR debe ser usado con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen una historia de enfermedad hepática. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes sin causa conocida de transaminasas son contraindicaciones para el uso de LIPITOR [ver Contraindicaciones (7.1)]. 8.3 Función Endocrina Los aumentos en los niveles de HbA1c y de glucosa en suero en ayunas han sido reportados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo LIPITOR. Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente podrían mitigar la producción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Estudios clínicos han demostrado que LIPITOR no reduce la concentración basal de cortisol en plasma o deterioro de la reserva adrenal. Los efectos de las estatinas sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número adecuado de pacientes. Los efectos, si los hubiera, en el eje pituitaria-gonadal en mujeres pre-menopáusicas son desconocidos. Se debe tener precaución si una estatina se administra concomitantemente con fármacos que pueden disminuir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenos, tales como ketoconazol, espironolactona, y cimetidina. 8.4 Toxicidad del CNS (Sistema Nervioso Central) La Hemorragia cerebral fue vista en una perra tratada por 3 meses a 120 mg/kg/día. Hemorragia cerebral y vacuolización del nervio óptico fueron vistos en otra perra que fue sacrificada en estado moribunda después de 11 semanas de dosis escalonadas a 280 mg/kg/día. La dosis 120 mg/kg resultó en una exposición sistémica aproximadamente 16 veces el área plasmática humano bajo la curva (AUC, 0-24 horas) basada en la dosis humana máxima de 80 mg/día. Una única convulsión 6

7 tónica fue vista en cada uno de los 2 perros (uno tratado con 10 mg/kg/día y otro con 120 mg/kg/día) en un estudio de 2 años. Ninguna lesión al CNS ha sido observada en ratones después del tratamiento crónico por hasta 2 años a dosis de hasta 400 mg/kg/día o en ratas a dosis hasta de 100 mg/kg/día. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratones) y 8 a 16 veces (ratas) el AUC humano (0-24) basada en la dosis humana máxima recomendada de 80 mg/día. Lesiones vasculares del CNS, caracterizadas por hemorragias perivascular, edema, e infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, han sido observados en perros tratados con otros miembros de ésta clase. Un fármaco químicamente similar en ésta clase produjo degeneración del nervio óptico (degeneración Wallerian de fibras retinogeniculares) en perros clínicamente normales en una manera de dosis dependiente en una dosis que produjo niveles plasmáticos del fármaco aproximadamente de 30 veces más alto que el nivel promedio del fármaco en humanos tomando la dosis recomendada más alta. 8.5 Uso en Pacientes con Accidente Cerebro Vascular (ACV) Reciente o Ataque Isquémico Transitorio (TIA). En un análisis post-hoc del estudio de la Prevención del ACV por Reducción Agresiva en los Niveles de Colesterol (SPARCL) donde fue administrado LIPITOR 80 mg vs. placebo en 4,731 pacientes sin CHD quienes tuvieron un ACV o TIA dentro del precedente de 6 meses, una incidencia más alta de ACV hemorrágico fue visto en el grupo de LIPITOR 80 mg comparado a placebo (55, 2.3% atorvastatina vs. 33, 1.4% placebo; HR: 1.68, 95% CI: 1.09, 2.59; p=0.0168). La incidencia de ACV hemorrágico fatal fue similar a través de los grupos de tratamiento (17 vs. 18 para los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La incidencia de ACV hemorrágico no fatal fue significantemente más alto en el grupo de atorvastatina (38, 1.6%) comparado al grupo de placebo (16, 0.7%). Algunas características al estado basal, incluyendo ACV hemorrágico y lacunar en la entrada al estudio, fueron asociadas con una más alta incidencia de ACV hemorrágico en el grupo de atorvastatina [ver Reacciones Adversas (9.1)]. 9. REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas serias son discutidas en mayor detalle en otras secciones del etiquetado: Rabdomiólisis y miopatía [ver Advertencias y Precauciones (8.1)] Anormalidades de enzimas hepáticas [ver Advertencias y Precauciones (8.2)] 9.1 Experiencias Adversas en Estudios Clínicos Como los ensayos clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacción adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas a las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y no puede reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. En la base de datos de estudios clínicos controlados con placebo de LIPITOR de 16,066 pacientes (8755 LIPITOR vs placebo; de rango de edad de años, 39% mujeres, 91% Caucásicas, 3% Negros, 2% Asiáticos, 4% otros) con un tratamiento de duración media de 53 semanas, 9.7% de pacientes con LIPITOR y 9.5% de los paciente con placebo discontinuaron debido a reacciones adversas independientemente de la causalidad. Las cinco reacciones adversas más comunes en pacientes tratados con LIPITOR que llevó a la discontinuación del tratamiento y ocurrió en una tasa mayor que la del placebo fueron: mialgia (0.7%), diarrea (0.5%), nausea (0.4%), incremento de alanina aminotransferasa (0.4%), e incremento de la enzima hepática (0.4%). Las reacciones adversas más comúnmente reportadas (incidencia 2% y mayor que placebo) 7

8 independientemente de la causalidad, en pacientes tratados con LIPITOR en estudios controlados con placebo (n=8755) fueron: nasofaringitis (8.3%), artralgia (6.9%), diarrea (6.8%), dolor en extremidades (6.0%), e infección del tracto urinario (5.7%). La Tabla 2 resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la causalidad, reportadas en 2% y en una tasa mayor que placebo en pacientes tratados con LIPITOR (n=8755), de diecisiete estudios controlados con placebo. Tabla 2. Reacciones adversas clínicas que ocurren en > 2% en pacientes tratados con alguna dosis de LIPITOR y en una incidencia mayor que placebo independientemente de la causalidad (% de pacientes). Reacción Adversa* Alguna dosis 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Placebo N=8755 N=3908 N=188 N=604 N=4055 N=7311 Nasofaringitis Artralgia Diarrea Dolor extremidades Infección del tracto urinario Dispepsia Náusea Dolor Musculoesquelético Espasmos Muscular Mialgia Insomnio Dolor faringolaríngeo *Reacción Adversa > 2% en cualquier dosis mayor que placebo Otras reacciones adversas reportadas en estudios controlados por placebo incluyen: Cuerpo como un todo: malestar, pirexia; Sistema digestivo: malestar abdominal, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis; Sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón de articulaciones; Sistema metabólico y nutricional : incremento de transaminasas, ensayo de función hepática anormal, incremento de fosfatasa alcalina en sangre, incremento de creatina fosfoquinasa, hiperglicemia; Sistema nervioso: pesadillas; Sistema respiratorio: epistaxis; Piel y apéndices cutáneos: urticaria; Sentidos especiales: visión borrosa, zumbidos de oídos; Sistema urogenital: glóbulos blancos positivos en orina. Estudio Anglo-Escandinavo de Resultados Cardíacos (ASCOT) En ASCOT [ver Estudios Clínicos (15.1)] se involucró a 10,305 participantes (rango de edad 4080 años, 19% mujeres; 94.6% Caucásicos, 2.6% Africanos, 1.5% Sur Asiáticos, 1.3% mixtos/otros) tratados con LIPITOR 10 mg diariamente (n=5,168) o placebo (n=5,137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con LIPITOR fue comparable al del grupo tratado con placebo durante una media de 3.3 años de seguimiento. Estudio Colaborativo de Atorvastatina en Diabetes (CARDS) En CARDS [ver Estudios Clínicos (15.1)] donde participaron 2,838 pacientes (rango de edad 3977 años, 32% mujeres; 94.3% Caucásicos, 2.4% Sur Asiáticos, 2.3% Afro-Caribeños, 1.0% otros) con diabetes tipo 2 tratados con LIPITOR 10 mg al día (n=1,428) o placebo (n=1,410), no hubo diferencia en la frecuencia global de las reacciones adversas o reacciones adversas serias entre los grupos de tratamiento durante una media de seguimiento de 3.9 años. Ningún caso de 8

9 rabdomiólisis fue reportado. Estudio Tratando Nuevos Objetivos (TNT) En TNT donde participaron 10,001 pacientes (rango de edad años, 19% mujeres; 94.1% Caucásicos, 2.9% Negros, 1.0% Asiáticos, 2.0% otros) con CHD clínicamente evidente tratados con LIPITOR 10 mg al día (n=5006) o LIPITOR 80 mg al día (n=4995), hubo más reacciones adversas serias y discontinuación debido a las reacciones adversas en el grupo de alta dosis de atorvastatina (92, 1.8%; 497, 9.9%, respectivamente) comparado al grupo de baja dosis (69, 1.4%; 404, 8.1%, respectivamente) durante un seguimiento medio de 4.9 años. Elevaciones persistentes de transaminasas ( 3 x ULN dos veces dentro de 4-10 días) ocurrió en 62 (1.3%) individuos con atorvastatina 80 mg y en nueve (0.2%) individuos con atorvastatina 10 mg. Elevaciones de CK ( 10 x ULN) fueron bajas globalmente, pero fueron más altas en el grupo de tratamiento de dosis alta de atorvastatina (13, 0.3%) comparadas al grupo de atorvastatina de dosis baja (6, 0.1%). Estudio de Reducción Incremental en Criterios de Valoración Mediante la Reducción Agresiva en los Niveles de Lípidos (IDEAL) En IDEAL participaron 8,888 pacientes (rango de edad años, 19% mujeres; 99.3% Caucásicos, 0.4% Asiáticos, 0.3% Negros, 0.04% otros) tratados con LIPITOR 80 mg/día (n=4439) o simvastatina mg al día (n=4449), no hubo diferencias en la frecuencia global de las reacciones adversas o reacciones adversas serias entre los grupos de tratamiento durante una media de seguimiento de 4.8 años. Prevención de Accidente Cerebrovascular Mediante la Reducción Agresiva en Niveles de Colesterol (SPARCL) En SPARCL donde participaron 4731 pacientes (rango de edad años, 40% mujeres; 93.3% Caucásicos, 3.0% Negros, 0.6% Asiáticos, 3.1% otros) sin CHD clínicamente evidente pero con ACV o ataque isquémico transitorio (TIA) dentro de los 6 meses previos tratados con LIPITOR 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366) para una media de seguimiento de 4.9 años, hubo una incidencia más alta de elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas ( 3 x ULN dos veces dentro de 4-10 días) en el grupo de atorvastatina (0.9%) comparado al del placebo (0.1%). Elevaciones de CK (>10 x ULN) fueron raras, pero fueron más altas en el grupo de atorvastatina (0.1%) comparado al del placebo (0.0%). Diabetes fue reportada como una reacción adversa en 144 participantes (6.1%) en el grupo de atorvastatina y 89 participantes (3.8%) en el grupo de placebo [ver Advertencias y Precauciones (8.5)]. En un análisis post-hoc, LIPITOR 80 mg redujo la incidencia de ACV isquémico (218/2365, 9.2% vs. 274/2366, 11.6%) e incrementó la incidencia de ACV hemorrágico (55/2365, 2.3% vs. 33/2366, 1.4%) comparado a placebo. La incidencia de ACV hemorrágico fatal fue similar entre los grupos (17 LIPITOR vs. 18 placebo). La incidencia de ACV hemorrágico no fatal fue significantemente mayor en el grupo de atorvastatina (38 ACV hemorrágico no-fatal) comparado al grupo de placebo (16 ACV hemorrágico no-fatal). Sujetos quienes ingresaron al estudio con un ACV hemorrágico parecieron estar en un riesgo incrementado para ACV hemorrágico [7 (16%) LIPITOR vs. 2 (4%) placebo]. No hubo diferencias significantes entre los grupos de tratamiento para todas las causas de mortalidad: 216 (9.1%) en el grupo de LIPITOR 80 mg/día vs. 211 (8.9%) en el grupo de placebo. Las proporciones de sujetos quienes experimentaron muerte cardiovascular fueron numéricamente más pequeñas en el grupo de LIPITOR 80 mg (3.3%) que en el grupo de placebo (4.1%). Las proporciones de sujetos quienes experimentaron muerte no-cardiovascular fueron numéricamente más grandes en el grupo de LIPITOR 80 mg (5.0%) que en el grupo de placebo (4.0%). 9

10 9.2 Experiencia Post-comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso post-aprobación de LIPITOR. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es siempre posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del fármaco. Las reacciones adversas asociadas con la terapia de LIPITOR reportadas desde la introducción al mercado, que no están listadas arriba, independientemente de la evaluación de la causalidad, incluyen las siguientes: anafilaxia, edema angioneurótico, prurito bulloso (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, fatiga, ruptura de tendón, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica y pancreatitis. Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunológicamente mediada, miopatía asociada con el uso de estatinas [ver Advertencias y Precauciones (8.1)]. Ha habido pocos informes posteriores de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de la memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estas cuestiones cognitivas se han reportado para todas las estatinas. Los reportes suelen ser poco serios, y reversible al suspender las estatinas, con tiempos variables a comienzo de los síntomas (1 día al año) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas). 9.3 Pacientes Pediátricos (edades años) En un estudio controlado de 26-semanas en niños y niñas postmenarquias (n=140, 31% mujeres; 92% Caucásicos, 1.6% Negros, 1.6% Asiáticos, 4.8% otros), el perfil de seguridad y tolerabilidad de LIPITOR 10 a 20 mg diarios fue generalmente similar al del placebo [ver Uso en Poblaciones Especiales, Pediátrica (11.3)]. 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS El riesgo de miopatía durante el tratamiento con estatinas es incrementado con la administración concurrente de los derivados del ácido fíbrico, dosis de niacina modificadoras de lípidos, ciclosporina, o potentes inhibidores del CYP 3A4 (ejemplo, claritromicina, inhibidores proteasa VIH, e itraconazol) [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1) y Farmacología Clínica (13.3)] Potentes inhibidores del CYP 3A4: LIPITOR es metabolizado por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de LIPITOR con potentes inhibidores de CYP 3A4 pueden llevar a incrementos en concentraciones plasmáticas de atorvastatina. La extensión de la interacción y potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto en CYP 3A4. Claritromicina: El AUC de atorvastatina fue significantemente incrementado con la administración concomitante de LIPITOR 80 mg con claritromicina (500 mg dos veces al día) comparada a la de LIPITOR solo [ver Farmacología Clínica (13.3)]. Por lo tanto, en pacientes tomando claritromicina, debe tenerse precaución cuando la dosis de LIPITOR exceda los 20 mg [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1) y Dosis y Administración (6.6)]. Combinación de Inhibidores de la Proteasa: El AUC de atorvastatina fue incrementada significantemente con la administración concomitante de LIPITOR con varias combinaciones de inhibidores de la proteasa de VIH, así como con los inhibidores de la proteasa de la Hepatitis C telaprevir, comparado a la de LIPITOR solo [ver Farmacología Clínica (13.3)]. Por lo tanto, en 10

11 pacientes tomando inhibidores de proteasa VIH tipranavir más ritonavir, o inhibidores de la proteasa de la hepatitis C telaprevir, debe evitarse el uso concomitante de LIPITOR. En pacientes que toman inhibidores de la proteasa de HIV lopinavir más ritonavir debe tomarse precaución cuando se prescriba LIPITOR y utilizarse la menor dosis necesaria. En pacientes que toman inhibidores de la proteasa de VIH saquinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir más ritonavir, la dosis de LIPITOR no debe exceder de 20 mg y debe ser usado con precaución. [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1) y Dosis y Administración (6.6)]. En pacientes que toman el inhibidor de las proteasas para VIH nelfinavir o el inhibidor de las proteasas para la hepatitis C boceprevir, la dosis de LIPITOR no debe exceder los 40 mg y se recomienda una estrecha monitorización clínica. Itraconazol: El AUC de atorvastatina fue incrementada significantemente con la administración concomitante de LIPITOR 40 mg e itraconazol 200 mg [ver Farmacología Clínica (13.3)]. Por lo tanto, en pacientes tomando itraconazol, debe tomarse precaución cuando la dosis de LIPITOR exceda los 20 mg [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1) y Dosis y Administración (6.6)] Jugo de Toronja: Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP 3A4 y puede incrementar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con el consumo excesivo del jugo de toronjas (>1.2 litros por día) Ciclosporina: La atorvastatina y los metabolitos de la atorvastatina son substratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de la OATP1B1 (ejemplo, ciclosporina) pueden incrementar la biodisponibilidad de atorvastatina. El AUC de atorvastatina fue incrementada significantemente con la administración concomitante de LIPITOR 10 mg y ciclosporina 5.2 mg/kg/día comparada a la de LIPITOR solo [ver Farmacología Clínica (13.3)]. La coadministración de LIPITOR con ciclosporina debe evitarse [ver Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1)] Gemfibrozilo: Debido a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis cuando la HMG-CoA reductasa se administran conjuntamente con gemfibrozilo, la administración concomitante de LIPITOR con gemfibrozilo debe evitarse [ver Advertencias y Precauciones (8.1)] 10.5 Otros Fibratos: Debido a que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fibratos, LIPITOR se debe administrar con precaución cuando se utiliza de forma concomitante con otros fibratos [ver Advertencias y Precauciones (8.1)] 10.6 Niacina: El riesgo de efectos sobre el músculo esquelético puede aumentar cuando LIPITOR se usa en combinación con niacina, una reducción de la dosis de LIPITOR debe considerarse en este contexto [ver Advertencias y Precauciones (8.1)] 10.7 Rifampicina u otro Inductor del Citocromo P450 3A4: La administración concomitante de LIPITOR con inductores del citocromo P450 3A4 (ejemplo, efavirenz, rifampicina) puede llevar a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción dual de rifampicina, la co-administración simultánea de LIPITOR con rifampicina es recomendada, como administración retrasada de LIPITOR después de la administración de rifampicina ha sido asociada con una reducción significante en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina Digoxina: Cuando múltiples dosis de LIPITOR y digoxina fueron co-administradas, 11

12 concentraciones de digoxina plasmática en estado estable incrementaron por aproximadamente 20%. Los pacientes tomando digoxina deben ser monitoreados apropiadamente Anticonceptivos Orales: La co-administración de LIPITOR y un anticonceptivo oral incrementó los valores del AUC para noretindrona y etinil estradiol [ver Farmacología Clínica (13.3)]. Estos incrementos deben ser considerados cuando se seleccione un anticonceptivo oral para una mujer tomando LIPITOR Warfarina: LIPITOR no tiene efecto clínicamente significante en el tiempo de protrombina cuando es administrado a pacientes recibiendo tratamiento crónico de warfarina Colchicina: Se han reportado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis cuando Atorvastatina se co-administró conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución cuando se prescriba la Atorvastatina con colchicina. 11. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 11.1 Embarazo Categoría de Embarazo X LIPITOR está contraindicado en mujeres quienes están o podrían embarazarse. El colesterol sérico y los triglicéridos incrementan durante el embarazo normal. Los fármacos reductores de lípidos no ofrecen beneficios durante el embarazo debido a que el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo normal del feto. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la discontinuación de los fármacos reductores de lípidos durante el embarazo podrían tener un pequeño impacto en los resultados a largo plazo de la terapia de hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de atorvastatina durante el embarazo. Ha habido muy pocos reportes de anomalías congénitas siguientes a la exposición intrauterina a las estatina. En una revisión de alrededor de 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a otras estatinas, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos, y muertes del feto/alumbramiento de un mortinato no excedieron la tasa esperada en la población general. Sin embargo, éste estudio fue solo útil para excluir unas tres a cuatro veces el riesgo incrementado de anormalidades congénitas sobre incidencias de fondo. En el 89% de estos casos, el tratamiento con fármacos se inició antes del embarazo y se detuvo durante el primer trimestre cuando el embarazo fue identificado. La atorvastatina cruza la placenta de la rata y alcanza un nivel en el hígado del feto equivalente al del plasma materno. Atorvastatina no fue teratogénico en ratas en dosis hasta de 300 mg/kg/día o en conejos a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis resultaron en múltiplos de alrededor de 30 veces (ratas) o 20 veces (conejos) la exposición humana basada en el área de superficie (mg/m2) [ver Contraindicaciones, Embarazo (7.3)]. En un estudio en ratas recibiendo 20, 100, o 225 mg/kg/día, desde el día 7 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), hubo disminución en la sobrevida de las crías en el nacimiento, neonato, destete, y madurez en crías de madres recibiendo una dosis de 225 mg/kg/día. El peso corporal fue disminuido en los días 4 y 21en crías de madres dosificadas en 100 mg/kg/día; el peso corporal de la cría fue disminuido al nacimiento y en los días 4, 21, y 91 en 225 mg/kg/día. El desarrollo de la cría fue retrasado (desempeño en el rotorod en 100 mg/kg/día y sobresalto acústico en 225 mg/kg/día; desprendimiento del pabellón auricular y ojo abierto en 225 mg/kg/día). Estas dosis corresponden a 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) el AUC 12

13 humano en 80 mg/día. Las estatinas pueden causar daño fetal cuando son administradas a una mujer embarazada. LIPITOR debe ser administrado a mujeres de potencial edad fértil sólo cuando tales pacientes sean altamente improbables de concebir y han sido informadas de los daños potenciales. Si la mujer queda embarazada mientras toma LIPITOR, éste debería ser discontinuado inmediatamente y el paciente avisado nuevamente del potencial daño al feto y de la falta de beneficio clínico conocido con el uso continuado durante el embarazo Madres Lactantes No es conocido si la atorvastatina es excretada en la leche humana, pero una cantidad pequeña de otro fármaco en ésta clase pasa en la leche materna. Crías de ratas lactantes tuvieron niveles del fármaco en el plasma e hígado de 50% y 40%, respectivamente, de ésta en su leche materna. Niveles de fármaco en la leche materna del animal no podrían reflejar exactamente los niveles en la leche materna en humanos. Debido a que otros fármacos en esta clase pasan a la leche materna y debido a que las estatinas tienen un potencial a causar reacciones adversas serias en infantes lactantes, mujeres requiriendo el tratamiento de LIPITOR deben ser advertidas de no dar de lactar a sus infantes [ver Contraindicaciones (7)] Uso Pediátrico Seguridad y efectividad en pacientes de años de edad con hipercolesterolemia heterocigoto familiar han sido evaluadas en un estudio clínico controlado de 6 meses de duración en niños adolescentes y niñas postmenárquicas. Los pacientes tratados con LIPITOR tuvieron un perfil de experiencias adversas generalmente similar a la de los pacientes tratados con placebo. Las experiencias adversas más comunes observadas en ambos grupos, independientemente de la evaluación de causalidad, fueron infecciones. Dosis mayores que 20 mg no han sido estudiadas en esta población de pacientes. En este estudio controlado limitado, no hubo efecto significante en el crecimiento o maduración sexual en niños o en la duración del ciclo menstrual en niñas [ver Reacciones Adversas, Pacientes Pediátricos (edades años) (9.3); y Dosis y Administración, Hipercolesterolemia Heterocigota Familiar en Pacientes Pediátricos (10-17 años de edad (6.2)]. Niñas adolescentes deben ser aconsejadas sobre un apropiado método anticonceptivo mientras estén en tratamiento con LIPITOR [ver Contraindicaciones, Embarazo (7.3) y Uso en Poblaciones Específicas, Embarazo (11.1)]. LIPITOR no ha sido estudiado en estudios clínicos controlados que involucre pacientes pre-púberes o pacientes menores que de 10 años de edad. Eficacia clínica con dosis de hasta 80 mg/día por 1 año han sido evaluadas en un estudio no controlado de pacientes con FH homocigota incluyendo 8 pacientes pediátricos Uso Geriátrico De los 39,828 pacientes quienes recibieron LIPITOR en estudios clínicos, 15,813 (40%) fueron 65 años de edad y 2,800 (7%) fueron 75 años de edad. Ninguna diferencia global en seguridad o efectividad fueron observadas entre éstos pacientes y sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en respuestas entre los pacientes ancianos y más jóvenes, pero mayor sensibilidad de algún adulto mayor no puede ser descartada. Desde que una avanzada edad ( 65 años) es un factor de predisposición para miopatía, LIPITOR debe ser prescrito con precaución en el anciano. 13

14 11.5 Deterioro Hepático Lipitor está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa la cual podría incluir elevaciones persistentes sin causa conocida en niveles de transaminasas hepáticas [ver Contraindicaciones (7) y Farmacocinética (13.3)]. 12. SOBREDOSIS No hay un tratamiento específico para la sobredosis de LIPITOR. En el evento de una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente, e instituir medidas de soporte como sea requerido. Debido a la extensa unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore significantemente la eliminación de LIPITOR. 13. FARMACOLOGÍA CLÍNICA 13.1 Mecanismo de Acción LIPITOR es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzyma A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan en el flujo sanguíneo como parte de complejos de lipoproteínas. Con ultracentrifugación estos complejos se separan en fracciones HDL (lipoproteína de alta densidad), IDL (lipoproteína de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de baja densidad), y VLDL (lipoproteína de densidad muy baja). Los triglicéridos (TG) y colesterol en el hígado son incorporados en la VLDL y liberadas dentro del plasma por entrega a los tejidos periféricos. LDL es formada a partir de VLDL y es principalmente catabolizada a través del receptor LDL de alta afinidad. Estudios clínicos y patológicos muestran que niveles plasmáticos elevados de colesterol (total-c), colesterol LDL (LDL-C), y apolipoproteína B (apo B) promueve la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedades cardiovasculares, mientras que niveles aumentados de HDLC están asociados con un riesgo cardiovascular disminuido. En modelos animales, LIPITOR reduce los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteína inhibiendo la síntesis de HMG-CoA reductasa y colesterol en el higado e incrementando el número de receptores LDL hepáticos en la superficie de la célula para reforzar la recaptación y catabolismo de LDL; LIPITOR también reduce la producción de LDL producción y el número de partículas de LDL. LIPITOR reduce el LDL-C en algunos pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar (FH), una población que raramente responde a otra medicación(s) reductora de lípidos. Una variedad de estudios clínicos han demostrado que niveles elevados de total-c, LDL-C, y apo B (un complejo de membrana para LDL-C) promueven la aterosclerosis humana. De forma similar, niveles disminuidos de HDL-C (y su complejo de transporte, apo A) están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de total-c y LDL-C, e inversamente con el nivel de HDL-C. LIPITOR reduce total-c, LDL-C, y apo B en pacientes con FH homocigota y heterocigoto, formas no familiares de hipercolesterolemia, y dislipidemia mixta. LIPITOR también reduce VLDL-C y TG y produce incrementos variables en HDL-C y apolipoproteina A-1. LIPITOR reduce total-c, LDL-C, VLDL-C, apo B, TG, y no HDL-C, y aumenta HDL-C en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. LIPITOR reduce colesterol de lipoproteína de densidad intermedia 14

15 (IDL-C) en pacientes con disbetalipoproteinemia. Como LDL, colesterol enriquecido con triglicéridos rico en lipoproteínas, incluyendo VLDL, lipoproteína de densidad intermedia (IDL), y remanentes, pueden también promover aterosclerosis. Triglicéridos plasmáticos elevados son frecuentemente encontrados en una triada con niveles de HDL-C bajos y partículas LDL pequeñas, así como en asociación con factores de riesgo metabólicos no lipídicos para enfermedad cardiáca coronaria. Como tal, el TG plasmático total no ha demostrado consistentemente ser un factor de riesgo independiente para CHD. Más aún, el efecto independiente de HDL creciente o TG disminuido sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no ha sido determinado Farmacodinámica LIPITOR, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el sitio de acción y el principal sitio de síntesis de colesterol y depuración de LDL. Dosificación del fármaco, más que concentración de fármaco sistémica, se correlaciona mejor con reducción de LDL-C. La individualización de dosificación de fármaco debe estar basada en la respuesta terapéutica [ver Dosis y Administración (6)] Farmacocinética Absorción: LIPITOR es rápidamente absorbido después de la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de LIPITOR. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (fármaco madre) es aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%. La disponibilidad sistémica baja es atribuida a la depuración pre-sistémica en la mucosa gastrointestinal y/o metabolismo hepático de primer paso. Aunque los alimentos disminuyen la tasa y grado de absorción del fármaco por aproximadamente 25% y 9%, respectivamente, evaluada por Cmax y AUC, la reducción de LDL-C es similar ya sea que LIPITOR es dado con o sin comida. Concentraciones plasmáticas de LIPITOR son más bajas (aproximadamente 30% para Cmax y AUC) después de la administración del fármaco en la tarde en comparación con la mañana. Sin embargo la reducción de LDL-C es la misma independientemente del momento del día en el que se administra fármaco [ver Dosis y Administración (6)]. Distribución: Volumen medio de distribución de LIPITOR es aproximadamente 381 litros. LIPITOR está 98% unido a las proteínas del plasma. Una relación sangre/plasma de aproximadamente 0.25 indica mala penetración del fármaco dentro de los glóbulos rojos. Basado en observaciones en ratas, es probable que LIPITOR sea secretado en la leche humana [ver Contraindicaciones, Madres Lactantes (7.4) y Uso en Poblaciones Específicas, Madres Lactantes (11.2)]. Metabolismo: LIPITOR es extensamente metabolizado a derivados orto- y parahidroxilados y varios productos de beta oxidación. La inhibición In vitro de HMG-CoA reductasa por metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a aquel de LIPITOR. Aproximadamente 70% de actividad inhibitoria circulante para HMG-CoA reductasa es atribuido a metabolitos activos. Estudios In vitro sugieren la importancia del metabolismo de LIPITOR mediante citocromo P450 3A4, consistente con concentraciones plasmáticas incrementada de LIPITOR en humanos después de la co-administración con eritromicina, un conocido inhibidor de esta isozima [ver Interacciones Medicamentosas (10.1)]. En animales, el orto-hidroximetabolito se somete a glucoronidación adicional. 15

16 Excreción: LIPITOR y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis después del metabolismo hepático y/o extra hepático; sin embargo, el fármaco no parece experimentar recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de LIPITOR en humanos es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de actividad inhibitoria para HMGCoA reductasa es 20 a 30 horas debido a la contribución de metabolitos activos. Menos que el 2% de una dosis de LIPITOR es recuperada en la orina después de la administración oral. Poblaciones Específicas Geriátrica: Concentraciones plasmáticas de LIPITOR son más altas (aproximadamente 40% para Cmax y 30% para AUC) en individuos ancianos sanos (edad 65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de disminución de LDL a cualquier dosis del fármaco en la población de pacientes ancianos en comparación con adultos jóvenes [ver Uso en Poblaciones Específicas, Uso Geriátrico (11.5)]. Pediátrica: Datos farmacocinéticos en la población pediátrica no están disponibles. Género: Concentraciones plasmáticas de LIPITOR en mujeres difiere de aquellas en hombres (aproximadamente 20% más alta para Cmax y 10% más baja para AUC); sin embargo, no hay diferencia clínicamente significativa en reducción de LDL-C con LIPITOR entre hombres y mujeres. Deterioro Renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o la reducción LDL-C de LIPITOR; así que, no es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con disfunción renal [ver Dosis y Administración, Dosificación en Pacientes con Deterioro Renal (6.5), Advertencias y Precauciones, Músculo Esquelético (8.1)]. Hemodiálisis: Aunque no se han llevado a cabo estudios en pacientes con enfermedad renal en fase final, no se espera que la hemodiálisis refuerce significativamente la depuración de LIPITOR ya que el fármaco este ampliamente unido a las proteínas. Deterioro Hepático: En pacientes con enfermedad hepática por alcoholismo crónico, las concentraciones plasmáticas de LIPITOR son marcadamente incrementadas. Cmax y AUC son cada una 4 veces mayor en pacientes con la enfermedad de Childs-Pugh A. Cmax y AUC son aumentadas aproximadamente 16 veces y 11 veces, respectivamente, en pacientes con enfermedad de Childs-Pugh B [ver Contraindicaciones (7.1)]. TABLA 3. Efecto del fármaco Co-administradas en la Farmacocinética de Atorvastatina Fármaco coadministrada y régimen de dosificación # Ciclosporina 5.2 mg/kg/día, dosis estable # Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días Atorvastatina Dosis (mg) 10 mg una vez al día por 28 días Cambio en AUC& Cambio en Cmax& 8.7 veces 10.7 veces 10 mg, dosis única 9.4 veces 8.6 veces 16

17 # Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días 20 mg, dosis única 7.88 veces 10.6 veces # Saquinavir 400 mg dos veces al día/ ritonavir 40 mg una vez al día 400mg dos veces al día, por 4 días 3.9 veces 4.3 veces 15 días # Claritromicina 500 mg 80 mg una vez al día dos veces al día, 9 días por 8 días 4.4 veces 5.4 veces # Darunavir 300 mg dos veces al día / ritonavir 10 mg una vez al día 100 mg dos veces al día, por 4 días 3.4 veces 2.25 veces 9 días # Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días 40 mg dosis única 3.3 veces 20% # Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 10 mg una vez al 100 mg dos veces al día, día, por 4 días 2.53 veces 2.84 veces 14 días # Fosamprenavir 1400 mg 10 mg una vez al día dos veces al día, 14 días por 4 días 2.3 veces 4.04 veces # Nelfinavir 1250 mg dos 10 mg una vez al día veces al día, 14 días por 28 días 74% 2.2 veces # Jugo de toronja, 240 ml una vez al día * 40 mg, dosis única 37% 16% Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días 40 mg, dosis única 51% Ningún cambio Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días 10 mg, dosis única 33% 38% Amlodipino 10 mg, dosis única 80 mg, dosis única 15% 12 % Cimetidina 300 mg 10 mg una vez al día cuatro veces al día, 2 por 2 semanas semanas Menos que 1% 11% Colestipol 10 mg dos 40 mg una vez al día veces al día, 28 semanas por 28 semanas No determinado 26%** Maalox TC 30 ml una 10 mg una vez al día vez al día, 17 días por 15 días 33% 34% Efavirenz 600 mg una 10 mg por 3 días 41% 1% vez al día, 14 días #Rifampicina 600 mg 40 mg dosis única 30% 2.7 veces una vez al día, 7 días (coadministrada) #Rifampicina 600 mg 40 mg dosis única 80% 40% una vez al día, 5 días (dosis separadas) # Gemfibrozil 600 mg dos 40 mg dosis única 35% Menos que 1% veces al día, 7 días # Fenofibrato 160 mg una 40 mg dosis única 3% 2% vez al día, 7 días Boceprevir 800 mg tres 40 mg dosis única 2.30 veces 2.66 veces 17

18 veces al día, 7 días & Datos dados como cambio x-veces representa una relación simple entre atorvastatina coadministrada y atorvastatina sola (es decir., 1-vez = ningún cambio). Datos dados como cambio % representa diferencia relativa % para atorvastatina sola (es decir., 0% = ningún cambio). # Ver Secciones 8.1 y 10 para significancia clínica. * Mayores incrementos en AUC (hasta 2.5 veces) y/o Cmax (hasta 71%) han sido reportados con excesivo consumo de jugo de toronja ( 750 ml litros por día). ** Toma de muestra única 8-16 h post-dosis. Debido al mecanismo de interacción dual de rifampicina, se recomienda co-administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración retrasada de atorvastatina después de la administración de rifampicina ha sido asociada con una reducción significativa en concentraciones plasmáticas de atorvastatina. La dosis de saquinavir más ritonavir en este estudio no es la dosis clínicamente usada. El aumento de la exposición cuando se utiliza clínicamente la Atorvastatina es probable que sea mayor que lo observado en este estudio. Por lo tanto, se debe tener precaución y la dosis más baja necesaria debe ser utilizada. TABLA 4. Efecto de Atorvastatina sobre la Farmacocinética de los fármacos Coadministradas Atorvastatina 80 mg una vez al día por 15 días 80 mg una vez al día por 14 días 40 mg una vez al día por 22 días 10 mg, dosis única 10 mg una vez al día por 4 días Fármaco Co-administrada y régimen de dosaje Cambio en Cambio en Fármaco/Dosis (mg) AUC Cmax Antipirina, 600 mg dosis única 3% 11% # Digoxina 0.25 mg una vez al día, 20 días Anticonceptivo oral una vez al día, 2 meses -noretindrona 1 mg -etinil estradiol 35 µg Tipranavir 500 mg dos veces al dia/ritonavir 200 mg dos veces al dia, 7 días Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días Fosamprenavir 700 mg dos 10 mg una vez al día veces al día/ritonavir 100 mg dos por 4 días veces al día, 14 días # Ver sección 9 para significación clínica 15% 20% 28% 19% No hay cambios 23% 30% No hay cambios 27% 18% No hay cambios No hay cambios 14 TOXICOLOGÍA NO CLINICA 18

19 14.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas a niveles de dosis de 10, 30, y 100 mg/kg/día, se encontraron 2 tumores raros en músculo en hembras con alta dosis: en una, hubo un rabdomiosarcoma y, en otra, hubo un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor de AUC plasmático (0-24) de aproximadamente 16 veces la exposición del fármaco en plasma humano promedio después de una dosis oral de 80 mg. Un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones dando 100, 200, o 400 mg/kg/día resultó en un aumento significativo en adenomas hepáticos en machos de alta dosis y carcinomas hepáticos en hembras de alta dosis. Estos hallazgos ocurrieron a valores AUC plasmáticos (0 24) de aproximadamente 6 veces el promedio de exposición del fármaco en plasma humano después de una dosis oral de 80 mg. Atorvastatina In vitro, no fue mutagénica o clastogénica en las siguientes pruebas con y sin activación metabólica: la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo de mutación adelantada HGPRT en células de pulmón de hamster chino, el ensayo de aberración cromosómica en células de pulmón de hamster chino. Atorvastatina fue negativa en la prueba de micronúcleo de ratón in vivo. Estudios realizados en ratas a dosis hasta de 175 mg/kg (15 veces la exposición humana) no produjo cambios en fertilidad. Hubo aplasia y aspermia en el epidídimo en 2 de10 ratas tratadas con 100 mg/kg/día de atorvastatina por 3 meses (16 veces el AUC humano a la dosis de 80 mg); los pesos de los testículos fueron significativamente más bajos a 30 y 100 mg/kg y el peso del epidídimo fue más bajo a 100 mg/kg. Las ratas macho a las que se les dio 100 mg/kg/día por 11 semanas antes del apareamiento habían disminuido la motilidad de la esperma, tamaño de la cabeza del espermátide, y aumentado la esperma anormal. La Atorvastatina no causó efectos adversos en los parámetros del semen, o histopatología del órgano reproductivo en perros recibiendo dosis de 10, 40, o 120 mg/kg por dos años. 15. DATOS FARMÁCEUTICOS 15.1 Lista de excipientes LIPITOR 10 mg y 20 mg Tabletas recubiertas: Carbonato de Calcio, Celulosa Microcristalina, Lactosa Monohidratada, Croscarmelosa Sódica, Polisorbato 80, Hidroxipropilcelulosa, Agua purificada, Estearato de Magnesio, Opadry Blanco YS *, Emulsión de simeticona, Cera candelila. * Hidroxipropilmetilcelulosa, Polietilenglicol, Dióxido de titanio C.I , Talco. LIPITOR 40 mg y 80 mg Tabletas recubiertas: Carbonato de Calcio, Celulosa Microcristalina, Lactosa Monohidratada, Croscarmelosa Sódica, Polisorbato 80, Hidroxipropilcelulosa, Estearato de Magnesio, Opadry Blanco YS *, Emulsión de simeticona**, Cera candelila***. * Hidroxipropilmetilcelulosa, Polietilenglicol 8000, Dióxido de titanio (E 171) (C.I ), Talco. ** Simeticona, Emulsificadores de estearato, Espesantes, Ácido benzoico, Ácido sorbico y Agua ***Sólo para Lipitor 40mg Incompatibilidades Ninguna conocida 19

20 15.3 Tiempo de vida útil No sobrepasar la fecha de vencimiento indicada en el empaque 15.4 Precauciones especiales de conservaciones Ver condiciones de almacenamiento indicadas en el empaque 15.5 Precauciones especiales de eliminación y manipulación Sin requisitos específicos Fabricado por: Laboratorios Pfizer LTDA. BRASIL LIPITOR 10 mg Tabletas recubiertas LIPITOR 20 mg Tabletas recubiertas Fabricado por: Pfizer Pharmaceuticals LLC PUERTO RICO LIPITOR 40 mg Tabletas recubiertas LIPITOR 80 mg Tabletas recubiertas Teléfono: (Perú); (Bolivia) LLD_Per_USPIv50.0_21Dic2013_v.3 20