Dr. Nahum Méndez-Sánchez Unidad de Hígado Fundación Clínica Médica sur México, D.F.

Transcripción

1 Dr. Nahum Méndez-Sánchez Unidad de Hígado Fundación Clínica Médica sur México, D.F.

2 Interacciones farmacológicas de los inhibidores de proteasa

3 CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS Fase I Reacciones no sintéticas Oxidación Reducción Hidrólisis Fase II Reacciones sintéticas Conjugación Acido glucuronico Acetilos Metilos Sulfatos Glutatión

4 Resultados de las reacciones de Fase 1 y Fase 2 enel efecto Reacciones de fase I 1.- Eliminar el efecto Metabolitos inactivos 2.- Mantener el efecto Metabolitos activos 3.- Generar toxicidad Metabolitos tóxicos Reacciones de fase II 1.- Siempre eliminan el efecto Metabolitos inactivos

5 Sistema Microsomal Oxidante de Fármacos todos de los fármacos Ribosomes Rough endoplasmic reticulum Smooth endoplasmic reticulum

6 Proporciones de los fármacos de uso común metabolizados por el CYP isoenzimas en el hígado humano. CYP2C8/9 CYP1A2 CYP2C19 CYP2D6 (19%) CYP3A4/5 (36%) CYP2A6

7 La importancia de las enzimas del citocromo P450 (CYP) Proporción de las enzimas CYP totales presentes en el hígado humano Proporción de fármacos que son sustratos de las enzimas CYP principales CYP 1A2 CYP 3A CYP 2A6 CYP 2B6 CYP 2C8 CYP 2E1 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2C8 CYP 2B6 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2A6 CYP 2D6 CYP 1A2 CYP 3A CYP 2E1 Las isoenzimas de CYP 3A son las más abundantes en el hígado Isoenzimas de CYP 3A están involucrados en el metabolismo de la mayoría de los fármacos CYP: citocromo P450 Todos los porcentajes son aproximados. Para fines ilustrativos, las enzimas hepáticas CYP presentes en <5% están representados como 3,3% Hacker MP, et al. Pharmacology: Principals and Practice. Academic Press 2009.

8 Interacciones Farmacológicas Pre-daas Se limitó la participación de interferón pegilado/ ribavirina Ribavirin - abacavir (eficacia) y ribavirina - zidovudina (toxicidad) causaron cierta preocupación en los pacientes coinfectados Ribavirina e interacción con abacavir en pacientes coinfectados por VIH y pacientes con VHC: realidad o ficción? Sin embargo, los DAAS han incrementado el potencial de DDIS La atención se centra en CYP3A4 mediada por las interacciones

9 La mayor parte de los estudios de interacciones medicamentosas se realizan en Sujetos Sanos: Cambios Fisiológicos (vs. voluntarios saludables) Parámetro Albúmina A1-glicoproteína ácida ph gástrico Citocromo P450 Citocinas Infectados por el VHC * *La magnitud del efecto depende del grado de afectación hepática. También los cambios hemodináamicos con insuficiencia hepática Nagao Y & Sata M. Virology Journal 2010; 7: 375; 2 Monga HK et al. Clin Infect Dis 2001; 33: 240-7; 3 Oseki T et al. Br J Exp Path 1988; 69: ; 4 Nam YJ et al. Korean J Hepatol 2004; 10: ; 5 Frye RF et al. Clinical Pharmacol Ther 2006; 80: ; 6 Huang et al. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 32-36

10 Diferencias en enzimas CYP en pacientes con insuficiencia hepática Modelo de disfunción hepática y sus implicaclones en la depuración de medlcamentos que se metabolizan principalmente medlante la ruin CYP en el hígado. Estudio realizado en voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática. Frye RF ei al. Clinical Pharmacol Ther 2006; 80: Johnson TN ei cl. Clinical Pharmacokin 2010; 49:

11 Expresión de ARNm normalizado a G5PDH Asociación de la rigidez del hígado con la expresión hepática de genes farmacocinéticamente importantes en la enfermedad hepática alcohólica Expresión de ARNm normalizado a G5PDH Controles Alcohólicos (LS <8,0 kpa) Alcohólicos (LS >8,0 kpa) CYP3A4 Pearson r= -0.39; 95% Cl = 0.67 to ; P value = CYP2E1 Pearson r= -0.56; 95% Cl = 0.78 to -0.23; P value = SLCO1B1 Pearson r= -0.45; 95% Cl = 0.71 to -0.07; P value = CYP3A4 CYP2C19 Alcohol Clin Exp Res CYP2E1 Rigidez del hígado La correlación de la rigidez hepática evaluada por la elastografia transitoria con la expresión de ARNm de CYP3A4 hepático (círculos negros). CYP2E1 (círculos grises). Y SLCO1B1 (triángulos negros) entre todos los alcohólicos evaluados.

12 Interacciones Farmacológicas Tanto boceprevir como telaprevir son inhibidores y sustratos de la glucoproteína-p, y en su mayor parte son metabolizados a nivel hepático por el sistema CYP3A, por lo que se presentarán interacciones medicamentosas con todos aquellos fármacos que utilicen esas mismas vías metabólicas

13 Preparación para el Tratamiento: Evaluación Interacciones Meds Interacciones de Drogas afectan los niveles del IP HCV o de la droga co-administrada Droga+ Inhibidor Inhibidor bloquea la función de la enzima CYP P450 Cuidado con TODOS los medicamentos co-administrados Revisar listas de interacciones Controlar lista de medicamentos del paciente Avisar cada cambio o inicio de medicamentos Inhibidor AUC Inductor AUC Back D International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection.

14 Telaprevir y Boceprevir también interactúan con las proteínas de transporte

15 Mecanismo de la inhibición competitiva de la actividad de la enzima CYP3A. A Estatina Estatina CYP3A4 Estatina Estatina B Telaprevir/ Boceprevir CYP3A4

16 Mecanismo de inducción de CYP3A4 y biodisponibilidad reducida de telaprevir / boceprevir. A Telaprevir/ Boceprevir Telaprevir/ Boceprevir Telaprevir/ Boceprevir CYP3A4 B Telaprevir/ Boceprevir Telaprevir/ Boceprevir Telaprevir/ Boceprevir CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Fenitoína

17 Interacciones Medicamentosas Los inhibidores de la proteasa no deben administrarse con fármacos cuya eliminación dependa del sistema CYP3 y que tengan un rango terapéutico estrecho, ya que podrían provocar efectos adversos graves

18 BOC y TVR Potencial para muchas Interacciones Medicamentosas BOC Potente inhibidor de CYP3A4/5 Parcialmente metabolizado por CYP3A4/5 Potencial inhibidor de y substrato para P-gp TVR Substrato de CYP3A Inhibidor de CYP3A Substrato e inhibidor de P-gp (glicoproteína P)

19 Interacciones farmacológicas Antiarrítmicos Lidocaína, digoxina Efecto sobre la concentración del fármaco o del inhibidor de proteasa concentración Antibacterianos Claritromicina, eritromicina IP, intervalo QT Anticonceptivos hormonales Etinilestradiol, noretindrona concentración (usar método anticonceptivo adicional Antiepilépticos Carbamacepina, fenobarbital, fenitoína concentración, IP Antidepresivos Escitalopram Concentración Trazodona concentración concentración Antimicóticos Ketoconazol, itraconazol, voriconazol Antimicobacterianos Rifampicina, rifabutina concentración, IP, intervalo QT IP

20 Interacciones farmacológicas Antagonistas del calcio Amlodipino, diltiazem, nifedipino, verapamilo Corticoides Dexametasona Fluticasona, budesonida Anticoagulantes Warfarina, dabigatrán Antirretrovirales Efavirenz Darunavir, lopinavir, ritonavir* Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus Efecto sobre la concentración del fármaco o del inhibidor de proteasa concentración IP concentración concentración, supervisar INR IP (administrar 1125mg/8h de Telaprevir) IP concentración concentración Agonistas beta inhalados Salmeterol* Metadona concentración concentración intervalo QT intervalo QT *Uso desaconsejado

21 Fármacos contraindicatos durante tratamiento con inhibidores de la proteasa por posibilidad de acontecimientos adversos graves o potencialmente mortales Contraindicaciones de uso con inhibidores de la proteasa Acontecimientos graves y/o potencialmente mortales Amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina, alfuzosina, sildenafilo Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Lovastatina, simvastatina, atorvastatina Triazolam o midazolam por via oral Arritmia cardíaca Vasoespasmo/isquemia periférica Rabdomiólisis Depresión respiratoria

22 Recursos web para interacciones

23 Telaprevir y Boceprevir incrementa la exposición a sustratos CYP3A: Agresor Fármaco TVR efecto sobre el AUC (exposición) BOC efecto sobre el AUC (exposición) Ciclosporina A 4,6 veces mayor 2,7-veces mayor Tacrolimus 70- veces mayor 17-veces mayor Midazolam 3,4 veces mayor (i.v.) 9 veces más 6.3-veces mayor (oral) Atorvastatina 7.9-veces mayor 2.3-veces mayor Sildenafil?? Cl Dosis reducida Manejable Más dificil de manejar Cl Cl Dosis reducida Dosis reducida Garg V, et al. Hepatology 2011; 54: 20-27; Garg V, et al. J Clin Pharmacol 2012; Lee JE, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: ; Telaprevir EU SmPC; Hulskotte EGJ et al HEPDart 2011; Abs 122 and Abs 123; Kessara C et al, CROI 2011, Abs 118; Boceprevir EU SmPC

24 Interacción con Metadona (metabolizadas por el CYP3A4, CYP2B6): una complicación adicional: Durante la co-administración de telaprevir vs metadona sola: Cmin total de R-metadona se redujo en un 31% Fracción libre de R-metadona aumentó un 26% No hay cambio en la concentración de R-metadona no conjugada (efectivo) Desplazamiento de la unión proteica van Heeswijk R, et al. J Hepatol 2011; 54 (Suppl. 1): S491

25 Telaprevir y Boceprevir disminución de la exposición de otros fármacos metabolizados por el CYP: Perpetrator Co-medicación Efecto TVR AUC Efecto BOC AUC Escitalopram (ISRS) Metabolizados por CYP2C19 y CYP3A4 35% 21% Mecanismo: No se ha determinado con claridad, excepto por la INDUCIÓN de CYP2C19? Puede ser necesario un aumento en la dosis cuando se combina con telaprevir El ajuste de dosis no se prevé con boceprevir. van Heeswijk R, et al. IWCPHT Abstract 12; Telaprevir EU SmPC; Hulskotte EGJ et al HEP Dart 2011; Abs 121; Boceprevir EU SmPC.

26 Telaprevir y Boceprevir disminuyen de la exposición a los antiretrovirales de proteasa del VIH Perpetrator Cambio % en el AUC de IP potenciado por BOC Cambio % en el AUC de IP potenciado por TVR Atazanavir / r 35% 17% Lopinavir / r 34% Darunavir / r 44% 32 % Mecanismo? CYP3A4 es inhibida por el ritonavir, la inducción de la otra vía. Desplazamiento de eliminación de proteínas de unión e incremento de la depuración. Hulskotte E et al; CROI 2012 Abs 771LB

27 Interacciones medicamentosas con TMC435 (Simeprevir) Drug Metadona (CYP3A4 & CYP2B6) Effect of TMC435 Sin efecto Effect of Drug on TMC435 SE Escitalopram (CYP2C19) Sin efecto SE Efavirenz (CYP2B6) SE 70% Rilpivirina (CYP3A4) 12% Sin efecto Raltegravir (UGTs) Sin efecto 11% SE = Sin evaluar Menor efecto inhibitorio general sobre la enzima CYP Simmen K et al Int Liver Congress Hong Kong 2008; Abs 507. Beumont-Mauviel M et al AASLD 2011; Abs 1353 & 1354

28 Interacción con buprenorfina metabolizados por el CYP3A4 y UGT BOC mayor exposición a buprenorfina en un 19% (y la exposición a naloxona en un 33%) - interacción no considerada clínicamente significativa TVR menor exposición a buprenorfina en un 20% - No hay síntomas de abstinencia en sujetos de experimentación Luo X, et al; HEP DART 2011; Abs 132; Bufferton J et al; Int Workshop on Clin Pharm of Hep Ther. Cambridge USA Abs 0-9

29 Qué pasa con productos herbales y drogas no reguladas? Aparte del St. John's Wart (CI), no hay datos.

30 Sin embargo, no todos los fármacos CYP3A4 se comportan de la misma manera Hay que tener en cuenta si hay otras vías metabólicas y otros mecanismos de interacción

31 Gracias!