Lic. Julio Carrión, Químico Farmacéutico Licda. Mircea Romero, Química Farmacéutica Dr. Carlos Mejía, Infectólogo

Transcripción

1 Monitoreo de efectos adversos asociados al Tratamiento Antirretroviral (TAR) de tercera línea en pacientes VIH Positivos de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Lic. Julio Carrión, Químico Farmacéutico Licda. Mircea Romero, Química Farmacéutica Dr. Carlos Mejía, Infectólogo Resumen: Se estudiaron y analizaron 14 expedientes de pacientes VIH positivo que asisten a la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, y que cuentan con un esquema antirretroviral de tercera línea, con el objetivo de evaluar el estado inmunológico y virológico, así como la resistencia en los anteriores esquemas antirretrovirales que llevaron a la indicación del cambio a un esquema de tercera línea. Se observó un promedio de recuento de CD4 de 155 células/mm 3 como valor basal, y un valor a los 12 meses de tratamiento de 206 células/mm 3 ; respecto al estado virológico de los pacientes, estos presentaron un valor promedio basal de 233,451 copias/mm 3 disminuyendo a 34,610 copias/mm 3 a los 12 meses de tratamiento. Se evaluó en base a la fecha de inicio de tratamiento los principales efectos adversos que reportaron tanto el médico como durante la atención farmacéutica. De los 14 expedientes revisados, no se reportaron efectos adversos graves, sin embargo, la dislipidemia asociada a los inhibidores de proteasa se encontraron en 13 de los 14 pacientes que contaban con estos fármacos como parte de su esquema. Los medicamentos darunavir, lopinavir y ritonavir se atribuyeron a la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia que presentaron los pacientes. Otros efectos adversos registrados con TAR de 3ª línea fueron cefaleas, mialgias, artralgias, meteorismo, náuseas y dolor abdominal. Los fármacos maraviroc y raltegravir, no presentaron efectos adversos que ameritaran su suspensión o que fueran graves para los pacientes. Palabras Clave: Terapia antirretroviral (TAR), VIH, farmacovigilancia, efecto adverso. Abstract: A total of 14 clinical files of HIV patients attending to the Clinic of Infectious Diseases in Roosevelt Hospital were reviewed, that are prescribed with an antiretroviral regimen of third line, with the goal of evaluating the immunological and virological state and the resistance that lead to the change of the two previous regimens. The basal average CD4 lymphocyte count was of 155 cells/mm 3, and after 12 months of treatment the average CD4 count was of 206 cells mm 3. Regarding virological state, the average value of basal viral load was 233,451 copies/mm 3, and after 12 months a significant decrease was observed with levels of 34,610 copies/mm 3.Based on the date of beginning treatment, there were evaluated the side effects that were reported during medical consultation and also during pharmaceutical care sessions, and these were compared with the ones reported on literature. From the 14 files that were reviewed, there were no severe adverse effects reported, even though in 13 of the patients there was dyslipidemia associated to REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

2 protease inhibitors reported, because of having at least two of these drugs on the regimen. Darunavir, lopinavir and ritonavir were associated with hypertrygliceridemia and hypercholesterolemia that patients reported. Other side effects reported by the patients with the third line regimen were headache, myalgia, arthralgia, meteorism, nausea and abdominal pain. Other drugs, such as maraviroc and raltegravir, didn t report side effects that forced to change the regimen or effects that were life-threatening for the patient. Key Words: Antiretroviral therapy (ART), HIV, pharmacovigilance, adverse effect. Introducción: Desde la introducción de la zidovudina en el año de 1985 como el primer fármaco antirretroviral, el desarrollo de estos medicamentos se ha visto apegado a la evolución del virus del VIH en la población y a las resistencias que este ha adquirido a los primeros fármacos desarrollados. La intervención del profesional farmacéutico en factores relacionados a los fármacos es de vital importancia, para así mantener una buena adherencia al tratamiento antirretroviral y evitar la aparición de mutaciones y futuras resistencias. En Guatemala, el Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social es el responsable de proveer los esquemas de tratamiento antirretroviral, existiendo en la actualidad tres opciones de esquemas de tratamiento: primera, segunda y tercera línea. La utilización de un esquema de tercera línea se restringe, según la Guía de Tratamiento Antirretroviral en Guatemala, a pacientes que han presentado fallo a los dos esquemas anteriores y presentan un genotipo que demuestre la resistencia a los mismos, y evaluado por los médicos clínicos a cargo de la atención de los pacientes. A través de la siguiente investigación se pretende identificar los principales efectos adversos relacionados con el tratamiento de tercera línea, así como su gravedad, determinar la evolución inmunológica y virológica de estos pacientes y las resistencias más frecuentes que obligaron al cambio a tercera línea. Se analizaron expedientes de 14pacientes que cuentan en la actualidad con esquema de tratamiento antirretroviral de tercera línea, con lo que se observaron los principales efectos adversos relacionados al tratamiento y la evolución de los mismos Materiales y Métodos: Universo de Trabajo: Pacientes VIH positivo con terapia antirretroviral de tercera línea que asisten a la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt. Muestreo: Pacientes VIH positivo que iniciaron tratamiento antirretroviral de tercera línea entre enero 2013 y diciembre 2014 en la Clínica de Enfermedades Infecciosas. Metodología: Se realizó una revisión bibliográfica relacionada con el tema, posteriormente se revisó la base de datos y se eligió a aquellos pacientes que iniciaron terapia antirretroviral de tercera línea entre enero de 2013 y diciembre 2014, los cuales REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

3 correspondían a 14 pacientes de los 21 pacientes que cuentan actualmente con tratamiento de tercera línea. Se revisaron los expedientes y se completó la ficha de recolección de datos completando datos generales (código, grupo, sexo, edad, fecha de diagnóstico), datos clínicos (recuento de CD4 y carga viral basal y actual, genotipo) y tratamiento antirretroviral y efectos adversos reportados por los pacientes durante la consulta médica y farmacéutica. Se tabularon y analizaron los datos extraídos mediante un estudio descriptivo revisión de casos. Resultados: Tabla 1 Datos Generales de Pacientes con TARV de Tercera Línea Número Iniciales Edad Sexo Fecha de Diagnóstico 1 LMAG 30 F 26/11/ EMM 23 F 28/01/ GEOJ 47 M 10/5/ JEAT 41 M 11/10/ WBMC 23 F 15/11/ FDTP 59 M 06/06/ ERC 37 M 9/10/ MERQ 35 M 02/03/ MDV 61 M 20/11/ SAMH 36 M 19/05/ DRMC 35 F 12/07/ EFRS 45 M 14/04/ MDLA 57 F 26/08/ CAM 42 M 19/09/2005 TOTAL 41 Fuente: Archivo y registros clínicos, Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Roosevelt, REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

4 Tabla 2 Recuento de CD4 y Carga Viral CD4 CARGA VIRAL BASAL 6 MESES 12 MESES BASAL 6 MESES 12 MESES ,000 7,985 < , ,966 60, , , , , < , , , ,996 1, ,448 1,870 < , , , , ,847 1, ,005 2, , < ,014 19,804 14,340 X ,451 62,771 34,610 Fuente: Archivo y registros clínicos, Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Roosevelt, Tabla 3 Clasificación de Pacientes según recuento de CD4 y Carga Viral CD4 Basal 12 meses CARGA VIRAL Basal 12 meses >500 >1000 células/mm 3 0% 7% copias/mm 3 100% 28% <1000 células/mm 3 21% 43% copias/mm 3 0% 44% < 200 <20 células/mm 3 79% 57% copias/mm 3 0% 28% Fuente: Archivo y registros clínicos, Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Roosevelt, REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

5 Número ABC 3TC TDF AZT FTC DDI D4T EFV NVP ETR DLV NFV SQV/RT IDV ATV Genotipo Fecha Tabla 4 Resistencia en Pacientes con TARV de Tercera Línea RESISTENCIA 1 16/12/2013 X X X X X X 2 05/09/2014 X X X X X X X 3 04/12/2013 X X X X X X X X X X X 4 03/08/2013 X X X X X X X X X X X X X X 5 30/04/2013 X X X X 6 21/03/2014 X X X X X 7 07/09/2012 X X X X X X X X X 8 25/11/2013 X X X X X X X X X 9 22/11/2012 X X X X X X X X X X X 10 27/02/2014 X X X X X X 11 04/12/2013 X X X X X /02/2014 X X X X X 14 - TOTAL Fuente: Archivo y registros clínicos Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Roosevelt, Tabla 5 Frecuencia de resistencia en Pacientes con TARV de Tercera Línea FÁRMACOS Resistencia(% de Pacientes) Abacavir 64% Lamivudina 57% Tenofovir 71% Zidovudina 50% Emtricitabina 50% Didanosia 57% Efavirenz 50% Nevirapina 50% Etravirina 28% Delavirdina 14% Nelfinavir 28% Saquinavir 28% Indinavir 28% Atazanavir 28% Fuente: Archivo y registros clínicos Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Roosevelt, 2015 REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

6 Tabla 6 Resistencia en Pacientes con TARV de Tercera Línea No. Tratamiento Efectos Secundarios 1 RAL + ETV + LPV/RTV Anemia, hipertrigliceridemia, diarrea, meteorismo 2 TDF + RAL + LPV/RTV Anemia ferropénica, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia 3 RAL + ETV + LPV/RTV Cefalea, fiebre, mialgia, artralgia, dislipidemia 4 TDF + RAL + DRV/RTV Gripe, tos, pérdida de memoria a corto plazo y de atención, diarrea, hipercolesterolemia 5 TDF + AZT + RAL Diarrea, inflamación de papilas, cambios de color en orina 6 TDF + LPV/RTV + MVC Inquietud, agresividad 7 DRV/RTV + RAL + AZT Hipertrigliceridemia 8 3TC + RAL + ETR 9 TDF + DRV + RTV + RAL 10 ETR + RAL + DRV Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia Hipertrigliceridemia, diarrera, náuseas 11 RAL + ETR + LPV/RTV No reportó efectos 12 RAL + ETR + LPV/RTV Tos seca, prurito, infección respiratoria 13 RAL + ETR + LPV/RTV Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia, aumentos de 14 RAL + ETR + LPV/RTV transaminasas Fuente: Archivo y registros clínicos Clínica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Roosevelt, Discusión de Resultados: Se revisaron y estudiaron 14 expedientes clínicos correspondientes a pacientes que iniciaron terapia antirretroviral de tercera línea entre enero de 2013 y diciembre de En la Tabla 1 se muestran los datos generales de los pacientes con tratamiento antirretroviral de tercera línea, el cual corresponde a un total de 5 REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

7 pacientes de sexo femenino y 9 pacientes de sexo masculino. El promedio de edad de los pacientes con tratamiento antirretroviral de tercera línea es de 41 años, siendo la paciente más joven de 23 años de edad y el de mayor edad de 61 años. Este dato tiene gran relevancia, debido al fallo múltiple que han tenido los pacientes a esquemas previos de tratamiento antirretroviral a una edad tan joven, lo que implica menos opciones de tratamiento en el país, debido a la ausencia de medicamentos antirretrovirales que sean capaces de controlar la replicación viral. La tabla 2 muestra los recuentos de CD4 y carga viral basales, a los 6 y a los 12 meses de iniciado tratamiento antirretroviral, según se observa, el promedio de CD4 basal fue de 155células/mm 3 entre los pacientes con tratamiento de tercera línea, observándose un leve aumento a los 12 meses de tratamiento con un valor promedio de 206células/mm 3. La clasificación de los pacientes según su recuento de CD4 y carga viral se presentan en la tabla 3. En esta se puede observar el cambio en los pacientes a los 12 meses de tratamiento, observándose en los recuentos de CD4 que ningún paciente contaba con recuentos de CD4 por arriba de 500 células/mm 3. Una mayoría de los pacientes, el 79%, presentaban recuentos de CD4 por debajo de 200células/mm 3, lo que indicaba un estado inmunológico débil y propenso a una gran cantidad de enfermedades oportunistas. Luego de 12 meses, solo el 7% de los pacientes (1 caso de 14) presenta un valor >500 células/mm 3, lo que se clasifica como un estado inmunológico regular, según la clasificación del CDC. Mientras tanto, un 57% de los pacientes, presenta niveles bajos de CD4 <200 células/mm 3, lo cual indica un claro deterioro inmunológico de los pacientes con tratamiento de tercera línea, pero una mejoría a comparación del valor basal de CD4. Respecto a la carga viral de los pacientes, se observa en la Tabla 2 un valor promedio basal en los pacientes de 233,451 disminuyendo a los 6 meses de tratamiento a 62,771 y a los 12 meses de tratamiento a 34,610. En la Tabla 3 se clasifica a los pacientes según su carga viral, donde se observa que el 100% de los pacientes presentaban una carga viral elevada, superior a 1000 copias/cc. Esto puede deberse a factores relacionados con un fallo virológico a la terapia antirretroviral previa, lo que obligó al cambio al esquema de tercera línea. A los 12 meses de tratamiento, se observa que solo el 28% de los pacientes presentaban carga viral por arriba de 1000 copias. El resto de pacientes se encontraban con valores de carga viral por debajo de 100 copias a los 12 meses, lo que es un buen pronóstico del tratamiento, el cual está disminuyendo la replicación viral. A partir de las pruebas de genotipo que presentaban 12 de los 14 pacientes, en la Tabla 4 se muestran los antirretrovirales a los cuales presentó resistencia cada paciente, en la Tabla 5se muestra los antirretrovirales que han generado mayor resistencia en el virus en el total de pacientes. En la mayoría de los casos, como se mencionó anteriormente, la elección de un esquema de tercera línea se basó en las resistencias obtenidas a través del examen de genotipo, así como lo establece el Protocolo Nacional de VIH. REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

8 La existencia de pacientes con múltiple resistencia a los diferentes fármacos antirretrovirales, como es el caso de los pacientes no. 4 y no. 9 demuestran que pacientes con un esquema de tercera línea de tratamiento, presentan genotipos de múltiples resistencias, esto dificulta la combinación de fármacos que aseguren la adherencia mediante el menor número de tabletas, que sean seguros y eficaces, que sean accesibles y de bajo costo, y que finalmente mantengan la replicación viral controlada. La Tabla 4 muestra los diferentes esquemas de tratamiento antirretroviral que poseen los pacientes, así como la fecha en que inició el esquema y los diferentes efectos secundarios que han reportado los pacientes desde que inició el esquema hasta la última cita que se encontraba en los expedientes según la revisión realizada. El efecto adverso más frecuente que se presentó fue la hipertrigliceridemia, en 8 de los 14 pacientes, así como la hipercolesterolemia, que se presentó en 4 de los 14 casos. La hipetrigliceridemia e hipercolesterolemia se relaciona con todos los pacientes que cuentan en su esquema antirretroviral fármacos antirretrovirales inhibidores de proteasa, ya sea la combinación a dosis fija lopinavir/ritonavir o darunavir + ritonavir. Los cambios en los niveles de LDL y HDL se encuentran relacionados con todos los inhibidores de proteasa, por lo que este efecto adverso es necesario monitorearlo en todos los pacientes que presentan un IP dentro de su esquema. Dos pacientes presentaron anemia luego del inicio del tratamiento antirretroviral de tercera línea. Los esquemas que presentaban estos pacientes (no. 1 y no. 2) eran: RAL + ETV + LPV/RTV y TDF + RAL + LPV/RTV. Ninguno de estos fármacos han sido relacionados según la literatura y los estudios con alteraciones hematológicas. Con raltegravir, un inhibidor de integrasa, que es el fármaco común a ambos esquemas, se han descrito efectos adversos como cefalea, náuseas, fiebre y diarrea. Un estudio describió, respecto al perfil de seguridad, los efectos adversos con una diferencia mayor de 2% con respecto al placebo, fueron: fatiga, nasofaringitis, herpes zóster y erupción cutánea, los cuales fueron leves y no obligaron a la suspensión del tratamiento (Guevara, et al., 2010). Sin embargo, en ninguno de los pacientes se describieron estos efectos, presentándose el raltegravir (RAL) como parte del esquema antirretroviral en 13 de los 14 pacientes estudiados. El fármaco perteneciente a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, etravirina se presenta en 8 de los 14 pacientes con esquema antirretroviral de tercera línea. Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), las reacciones adversas reportadas por el uso del fármaco se encuentran: reacciones cutáneas y de hipersensisbilidad graves, en casos graves se ha notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. Sin embargo, un efecto adverso conocido y observado en los pacientes con este fármaco en combinación con inhibidores de proteasa es la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia). El mecanismo propuesto es una posible conexión entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa y REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

9 entre la lipoatrofia y los inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Todos los pacientes con el antirretroviral etravirina presentan alteraciones metabólicas como hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, sin embargo, en ninguno de estos esquemas se encuentra el fármaco sin combinar con un IP, por lo que su asociación directa con las alteraciones en las grasas no se puede afirmar. Reacciones adversas aisladas a casos singulares, como el paciente 3, donde se presentaron cefalea, fiebre, mialgia y artralgia, no son capaces de definir como consecuencia de los antirretrovirales, ya que se carece de información en la historia clínica sobre si los pacientes tenían antecedentes médicos que llevaran a estas reacciones. En el paciente 4 donde se presenta pérdida de memoria a corto y largo plazo como efectos luego de iniciado el esquema de tercera línea no es contundente, también debido a que notas de psicología en el expediente indicaban la presencia de estos signos previos al tratamiento antirretroviral de tercera línea. En solo 1 paciente de los 14 estudiados no se presentaron efectos adversos reportados por él mismo, ni se observaron alteraciones relevantes en la química sanguínea ni hematología. Sin embargo, el inicio reciente del esquema de tercera línea (noviembre de 2014), nos indica que se le debe de dar un seguimiento a este paciente para observar si se presenta algún efecto no deseado. Agradecimiento Un agradecimiento a todo el personal de la Clínica de Enfermedades Infecciosas, que permitió la realización de este estudio, colaborando con la extracción y uso de los datos de los pacientes, así como a la Licda. Mircea Romero y Dr. Carlos Mejía, quienes colaboraron con la revisión de la investigación. Referencias: 1. Arribas, J.R. (2008). Efectos secundarios asociados al tratamiento con maraviroc y otros antagonistas de CCR5. Enfermedades Infecciosas, Microbiología Clínica. 11(26): Madrid, España. 2. Brunton, L. (2006). Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. (12 ed.). Colombia: Editorial Mc Graw Hill. 3. Charpentier, C., Weiss, L. (2010). Extended use of raltegravir in the treatment of HIV-1 infection: optimizing therapy. Infection and Drug Resistance. 3: Paris, Francia. 4. Guevara, F., Blanco, F., Arredondo, M. (2010). Inhibidores de la Integrasa y Raltegravir en el Manejo de la Infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana en la era de la Resistencia a Múltiples Medicamentos. Revista de Infectología. 14(2): Colombia. 5. Gutiérrez, R., Maguiña, C et al. (2013). Esquemas de Tratamiento Antirretroviral. 6. Katzung, B. (2009). Farmacología Básica y Clínica. (11 ed.). Mexico: Editorial Mc Graw Hill. 7. Manual de Tratamiento Antirretroviral y Enfermedades Oportunistas en Guatemala, Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social, Programa Nacional de Prevención y Control de ITS VIH y SIDA. Guatemala. REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE

10 8. Mandell, G., Bennett, J., Dolin, R. (2012) Enfermedades Infecciosas: Principios y Prácticas. (7ª Ed.). España: Editorial Elsevier. 9. Méndez, S.C. (2013). Farmacovigilancia en pacientes que inician terapia antirretroviral en la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt. Tesis de Licenciatura. Universidad de San Carlos de Guatemala, Guatemala. 10. OMS. (2007). Tratamiento antirretroviral para reducir el riesgo de transmisión vertical de la infección por VIH. 11. ONUSIDA. (2013). Informe Mundial: ONUSIDA, informe sobre la epidemia mundial de sida Organización Panamericana de la Salud. (2008). Tratamiento antirretroviral de la infección por el VIH en adultos y adolescentes en Latinoamérica y el Caribe: en la ruta hacia el acceso universal. 13. Ortu, F., Weimer, L., Floridia, M., Manconi, P. (2010). Raltegravir, tenofovir and emtricitabine in an HIVinfected patient with chronic hepatitis, NNRTI intolerance and protease inhibitors-induced severe liver toxicity. EuropeanJournal of Medicine Research. 15: Italia. 14. Pozuelos, T. (2012). Farmacovigilancia del tratamiento con antirretrovirales en la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt (Estudio retrospectivo del año 2007 al 2011). (Tesis de Licenciatura). Universidad de San Carlos de Guatemala, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia. 15. Profit, L. (2007). Maraviroc: the evidence for its potential in the management of HIV. Core Medical Publishing. Knutsford, ReinoUnido. 16. Smith, G., Brunetta, J., Loufty, M., Crouzat, F., Hedgecock, M., Merkley, B., Tilley, D., Kovacs, C., Fletcher, D. (2012). Etravirine with 2 NRTIs: an effective switch option for ARV simplification and side effect management. Journal of International AIDS Society. 15(4): Toronto, Canadá. 17. Stellbrink, H. (2009). Etravirine (TMC-125): The evidence for its place in the treatment of HV-I infection. Dove Press. 4: Hamburg, Alemania. 18. Temesgen, Z., Siraj, D. (2008). Raltegravir: first in class HIV integrase inhibitor. Therapeutics and Clinical Risk Management. 4(2): EstadosUnidos de América. 19. Viani, R. (2010). Role of etravirine in the management of treatmentexperienced patients with human immunodeficiency virus type I. HIV/AIDS Reaserch and Paliative Care. 2: Estados Unidos de América. REVISTA CIENTIFICA NÚMERO 7 VOLUMEN 3 JULIO-SEPTIEMBRE