CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: BRCA Y MÁS ALLÁ. Iván Márquez Rodas MD, PhD Servicio de Oncología Médica HGUGM
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1 CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: BRCA Y MÁS ALLÁ Iván Márquez Rodas MD, PhD Servicio de Oncología Médica HGUGM
2 RESUMEN No nos olvidemos de lo importante: consejo genético Cuántas pacientes con cáncer de mama tienen riesgo de tener alteraciones genéticas? Cuántas tienen mutaciones en BRCA1/2? Qué hacer para prevenir? De las que no tienen mutaciones, cuántas tienen mutaciones en otros genes? Oportunidades y retos para test multigenéticos
3 CONSEJO GENÉTICO ONCOLÓGICO Procesoporel cualinformamosa un individuo de: Riesgo de tener cancer Si este riesgo está asociado a una alteración genética heredable Riesgo de otros familiars afectos Medidas preventivas y de diagnóstico precoz Tratamientosespecíficos
4 Sospecha Gen identificable A QUIÉN REALIZAR TEST GENÉTICO? Ante identificación, medidaspara disminuirel riesgo Prevención Diagnósticoprecoz Tratamiento específico mejor que el estándar
5
6 Estamos habituados a esto TREATMENT DECISIONS FROM THE GERMLINE INFORMATION IN ONCOLOGY: A SHARED CHALLENGE Vamos a movernos a esto Oh my God, another Doc! Oh my God, another Doc! Hi Iván, take a look to this family My pleasure, Iván Hi Iván, take a look to this BRCA+ patient I have enrolled in X trial My pleasure, Iván
7 Marquez-Rodas 2016 under review
8 29,5% tienen algún factor de riesgo 2533 patients (23,8%) had some feature missing Excluding those without information N % R0 (Sporadic) ,5 IFR (both individual and familial) 177 2,3 IR (only individual risk) ,7 FR (only familial risk) ,5 Total ,0 Marquez-Rodas 2016 under review
9 Cuántastienen mutacionesenbrca1/2)
10 COHORTE SELECCIONADA POR CRITERIOS DE RIESGO COHORTE DE TNBC Familiar History DNA Mutation Negative Positive Unknown total NO(84%) SI (16%) % 33% Marquez-Rodas 2017, Oncology Rivera-Gonzalez 2016, Breast Can Res Treat
11 NO TODO ES BRCA1 Y 2 GENES RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA Nielsen 2016 Nat Rev Cancer
12 BRCA1 BRCA2 57% 49% Breast cancer risk 40% 18% Ovarian cancer risk Chen and Parmigiani 2007
13 MUJERES CON CA DE MAMA Y MUTACIÓN EN BRCA: MASTECTOMÍA PROFILÁCTICA Revisiónretrospectiva(1975-en adelante) pero exhaustiva: De 1773 casos, quedan para el análisis final 390: 86% con mutación comprobada 12% mastectomía bilateral de inicio 40% mastecomía unilateral pasan, en algún momento, a bilateral En conjunto, HR 0,52 a favor de mastectomía contralateral SEGUIMIENTO A 20 AÑOS!!! Metcalfe 2014 BMJ
14 MUJERES SANAS CON MUTACIÓN EN BRCA 90-95% REDUCCIÓN RIESGO REDUCCIÓN MORTALIDAD? NO HAY ENSAYOS ALEATORIZADOS (Y SE DUDA DE QUE LOS HABRÁ) Rebbeck 2004 J Clin Oncol
15 EFECTO DE LA SOB PROFILÁCTICA SOBRE PREVENCIÓN DE TUMORES
16 IMPACTO EN SG DE LA SOB 455/760 SOB HR global 0,62 Pero Sólo significativo para BRCA1, no Para BRCA2 Metcalfe 2014 ASCO, J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 1507)
17 MRI only visible 7 mm infiltrating duct carcinoma of the left breast of a 63-year-old woman with a BRCA2 mutation. Bigenwald R Z et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17: by American Association for Cancer Research
18 PALB2 Partner and localizer of BRCA2 Esencialpara la funciónde BRCA2 Mutaciones bialélicas=anemia de Fanconi (PALB2=FANCN; BRCA2=FANCD1) 1-4% de casosbrca negativos Riesgode cancer de mama y de páncreas
19 PALB2 10X riesgo 47% riesgo acumulado 75% luminales Antoniou 2014 N EngJ med
20 NO TODO ES BRCA1 Y 2 OTROS GENES GEN RIESGO CA DE MAMA A70 AÑOS OTROS TUMORES CARACTERÍSTICOS p % Sarcomas, SNC, hematológicos PTEN 85% Tiroides, endometrio, hamartomas, triquilemomas CDH1 40% Gástrico difuso CHEK2 37%? STK11 32% Páncreas, hamartomas ATM 60% Hematológicos(en homocigosis) MLH1, MSH % (dudas) Colon, endometrio, ovario Nielsen 2016 Nat Rev Cancer
21 PANELES MULTIGENÉTICOS: LA SOLUCIÓN? PACIENTES CON ALTA CARGA FAMILIAR Y NEGATIVOS VS CONTROLES SANOS 4% explicados por genes distintos a BRCA1/2 0,65% controles BRCA positivos!!! 1,3% PALB2 0,4 CHEK2 0,25% p53 Thompson 2016 J Clin Oncol
22 60% DE PACIENTES SIN HISTORIA DE ALTO RIESGO FAMILIAR 4% explicados por genes distintos a BRCA1/2 Tung 2015 Cancer
23 PACIENTES NO SELECCIONADAS POR HISTORIA FAMILIAR Y TNBC Tung 2016 J ClinOncol
24 Cambiaránlas técnicasactualesnuestraforma de proceder? 15 de 117 BRCAX (12%) Mutación? Variante? CDH1=Gastrectomía Kurian 2014 JCO
25 CONCLUSIONES 1/3-1/4 pacientescon cancer de mama tienecriteriosde riesgo De ellas, la mayoría(80%) sigue siendo causa desconocida TNBC comofactor de riesgomásimportante(10-33% dependiendo de carga familiar) Los paneles multigenéticos explican hasta un 4% de casos BRCA negativos PALB2 gen más importante Podemos encontrar mutaciones en genes que no sospechamos O hallazgos que sean difíciles de interpreter: ojo! Consejo genético seguirá siendo imprescindible Pero suprocesodebeadaptarseal papelque tienenlas mutaciones germinales como marcador predictivo
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