Departamento de Bioquímica Clínica. Area Tecnología en Salud Pública. Asignatura Salud Pública.

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1 Departamento de Bioquímica Clínica. Area Tecnología en Salud Pública. Asignatura Salud Pública. Titulo del trabajo: Dengue y Dengue Hemorrágico: como problema en la Salud Publica Nombre y Apellido del alumno: Lorena Fe. Fecha de presentación: 1 de junio del

2 INDICE Introducción...3 Qué es el Dengue? Prevención del Dengue: Control del vector Epidemiología Situación actual del Dengue Programas para controlar al vector Análisis de la situación del Dengue en la Salud Publica Argentina.. 34 Conclusión Referencias Bibliográficas

3 INTRODUCCIÓN. Elegí desarrollar el tema dengue, por dos razones: la primera es su gran difusión en los medios de comunicación, a causa de su reemergencia en nuestro país y la segunda y más importante, es que constituye un serio problema para la salud pública. Esta última razón justifica ampliamente, el desarrollo de la presente monografía. El propósito de este trabajo es desarrollar la historia del dengue y del dengue hemorrágico en América y en nuestro país, su epidemiología, las características propias de la enfermedad y de los programas aplicados para su control. El dengue constituye un gran problema para la salud pública en el mundo. Más de millones de personas viven en zonas en riesgo de dengue y más de 100 países han presentados casos de dicha enfermedad. América es la más afectada por el dengue y su forma clínica más grave el dengue hemorrágico. Se caracteriza por ser una enfermedad urbana que afecta a regiones tropicales y subtropicales. Actualmente se lo considera como un virus reemergente en casi toda América. El dengue es una enfermedad de etiología viral que se transmite principalmente por la picadura del mosquito Aedes aegypti infectado, que actúa como vector, este se cría en el agua estancada de recipientes y objetos en desuso cerca de los domicilios o en los mismos. Se ha demostrado la existencia de otro vector que también transmite la enfermedad; se trata del Aedes albopictus, que posee diferencias anatómicas y prefiere como hábitat zonas menos urbanizadas a diferencia del Aedes aegypti. El virus pertenece a la familia flaviviridae, es un arbovirus, existen 4 serotipos causantes de la enfermedad DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4; todos potencialmente peligrosos. Los humanos y otros primates constituyen el reservorio. Los síntomas aparecen transcurridos entre 3 y 14 días, tras la picadura infecciosa. La enfermedad se manifiesta como un síndrome febril y afecta a lactantes, niños pequeños y adultos. Clínicamente de manifiesta de 4 maneras: fiebre indiferenciada. dengue clásico dengue hemorrágico síndrome de choque por dengue. Historia del dengue. El dengue se transformó durante los últimos años en un problema de salud para las zonas tropicales de América Latina. Pero esta enfermedad es conocida desde hace siglos. (1) El primer registro de casos de fiebre que pueden asociarse con el dengue, ocurrieron en China en la dinastía Jin ( ). Se referían a ella como veneno de agua y asociada a insectos voladores. Las epidemias más antiguas conocidas, ocurrieron en Asia, África y América del Norte en Para 1789, el médico estadounidense Benjamin Rush, fue quien identificó la enfermedad y le dio el nombre de quebrantahuesos. Pero recién para el siglo XX se la identificó como una enfermedad 3

4 viral transmitida por un cierto tipo de mosquito. Se cree que la razón más importante que determinó la expansión global del Dengue fue la Segunda Guerra Mundial; a medida que las tropas se trasladaban por diferentes partes del mundo, transportaron al virus y al mosquito. Justamente las epidemias en diferentes partes del globo, comenzaron luego de la guerra, hacia 1950.(2) En el continente americano, la primera descripción de una enfermedad semejante al dengue se relacionó con un brote ocurrido en Filadelfia, Estados Unidos, en Durante el siglo siguiente cuatro grandes epidemias azotaron a los países del Caribe y al sur de Estados Unidos, en , , y En la primera mitad de este siglo se notificaron en los mismos países cuatro epidemias; la última de ellas ocurrió en el período y afectó a ciudades del Golfo de Tejas, varias islas del Caribe (incluidas Cuba, Puerto Rico y Bermuda), México, Panamá y Venezuela. En Brasil se registraron epidemias de dengue en y Desde entonces y hasta 1982 sólo se informó de dos brotes, ocurridos en 1916 y En el Perú se informó de casos de dengue durante los años cincuenta, pero no en los tres decenios posteriores. En 1953 el virus de dengue identificado como serotipo 2 fue aislado por primera vez en las Américas en la isla de Trinidad(3). La gran distribución del Aedes aegypti y el riesgo de transmisión de la fiebre amarilla en la Región, determinó que la Organización Panamericana de Salud (OPS) lanzara una intensiva campaña de erradicación del vector del continente en Para 1965 gran parte del continente se encontraba libre de dengue, pero la situación cambió en muy poco tiempo. En 1985 sólo Uruguay, Chile, Argentina y las Islas Caimán se encontraban libres del Aedes aegypti, mientras que 16 países que habían logrado la eliminación del vector notificaron la reinfestación de su territorio. El programa de erradicación del mosquito fue oficialmente interrumpido en Esta especie de mosquito comenzó a reinfectar países en los cuales había sido erradicado. En 1999, la distribución geográfica de Aedes aegypti era mucho más amplia que antes del programa de erradicación. En el momento actual el dengue se encuentra en una coyuntura histórica dentro del proceso de cambio de los patrones de morbi-mortalidad y en la transición epidemiológica, se lo ubica en el proceso definido como contratransición debido a su resurgimiento, cuando años antes habían sido eliminado el vector y por lo tanto, el riesgo de transmisión. (4) 4

5 QUE ES EL DENGUE? El dengue, también conocido popularmente como fiebre quebrantahuesos, es una enfermedad viral aguda que puede afectar a personas de cualquier edad, siendo más susceptibles los niños y las personas mayores. Se transmite por vectores artrópodos del genero Aedes, principalmente A. aegypti cuando el mosquito infectado con el virus pica a una persona sana.(5) Clínicamente se puede manifestar de 4 maneras: - fiebre indiferenciada. - fiebre de dengue o dengue clásico - dengue hemorrágico - síndrome del choque del dengue. Agente Etiológico. El agente causal es un virus de la familia Flaviviridae: es un arbovirus (virus transmitidos por vectores). Se trata de virus envueltos (sensibles por tanto a la destrucción por agentes físicos y químicos), de nm de diámetro, con cápside icosahédrica y genoma de RNA monocatenario, no segmentado, de polaridad positiva. Este opera directamente como RNA mensajero poliscistrónico. Se reconocen 4 serotipos (llamados DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4). Los cuatro serotipos del dengue son suficientemente diferentes, de tal manera que la infección con uno no imparte inmunidad a los otros. Esto significa que los individuos pueden ser infectados varias veces (a la primera infección se le llama "primaria", y a las siguientes "segundarias"). Existe evidencia de que las infecciones segundarias tienen mayor probabilidad, de convertirse en la manifestación más severa de la enfermedad, conocida como dengue hemorrágico. Los humanos y otros primates son los únicos hospederos vertebrados del virus, por lo tanto son su reservorio. Aunque la cepa selvática de dengue que normalmente infecta a primates silvestres es distinta a la endémica /epidémica que normalmente infecta a los humanos, ambos grupos pueden ser infectados con cualquier cepa (6). El virus del Dengue persiste en la naturaleza gracias al ciclo de transmisión hombre - Aedes aegypti - hombre. La magnitud actual del problema de Aedes aegypti es mucho mayor que durante la campaña anterior de erradicación, en términos de extensión, urbanización, volumen y unidades de agua almacenada a cielo abierto y contaminada. Todas las poblaciones del mosquito en América son ahora resistentes al DDT y algunas lo son a temefós, malathión y piretroides. Secundariamente contribuyen otros fenómenos: la replicación del virus en el tracto genital del vector hace que aquel pueda incorporarse a los huevos y a la progenie, se puede producir transmisión sexual de machos infectados a hembras y existen ciclos selváticos de infección, que pueden involucrar a monos y contribuir, en menor escala, al mantenimiento y la transmisión del virus, junto con el ciclo horizontal principal hombre-mosquito-hombre.(7) 5

6 Agente Vectorial. Los vectores del Dengue son los mosquitos del género Aedes y la especie más importante en la transmisión es Aedes aegypti (figura 1). Otro vector de importancia epidemiológica es Aedes albopictus, de gran distribución en Brasil. Se sugiere que el origen del Aedes es el continente Africano. Figura 1: Aedes aegypti. Características del mosquito Aedes. El adulto de Aedes aegypti, transmisor de Dengue y Fiebre Amarilla, tiene un dorso con bandas de color plateado o amarillo blanquecino sobre fondo oscuro, y un dibujo característico en forma de lira en el dorso del tórax. Las patas están bandeadas y el último artejo de las patas posteriores es blanco. El abdomen de la hembra tiende a ser puntiagudo.(7) En cambio el Aedes albopictus se distingue por su delicado cuerpo de color blanco y negro. También tiene patas listadas en blanco y negro, pero en vez de un patrón en forma de lira, tiene una sola franja plateada en el dorso. El Aedes albopictus fue introducido en Texas en 1985 y desde entonces se ha diseminado a casi 30 estados en los Estados Unidos y 866 países por todo el mundo. Este se encuentra en los mismos habitáculos que Aedes aegypti pero, generalmente, prefiere sitios menos urbanizados. (6) Figura 2: Distribución mundial de Aedes aegypti. 6

7 El Aedes aegypti es de hábitos diurnos, se muestra activo a media mañana y poco antes de oscurecer. Sus hábitos son domésticos y su costumbre es seguir a las personas en sus desplazamientos. Elige habitar tanto en áreas interiores o exteriores de las casas o departamentos, especialmente en lugares frescos y oscuros. Su alimentación, consiste en el néctar y jugos vegetales, pero además, la hembra es hematófoba, ya que después del apareamiento necesita sangre para la maduración de sus huevos. Su ataque es silencioso, picando las partes bajas de las piernas del hombre, especialmente los tobillos. El depósito de sus huevos lo hace en recipientes que contengan agua "limpia" (floreros, portamacetas, latas, botellas, tambores, cubiertas usadas con agua de lluvia) y así depositar sus huevos próximos a la superficie, los que adheridos a la parte interna de los recipientes artificiales o naturales, forman verdaderos criaderos. Los huevos constituyen la fase de resistencia del ciclo, dado que pueden mantener vivo el embrión hasta un año. Por lo general El Aedes aegypti vive unas pocas semanas, no superando el mes. (8) El vector fue erradicado de América del Sur a mediados de siglo, pero a partir de 1980 aproximadamente se reintrodujo en la mayoría de los países. En el siguiente gráfico se observa la distribución del mosquito en la década del 30, en 1970 y 1998.(figura numero 3) Figura 3: distribución del vector. Ciclo biológico del mosquito. Figura 4: ciclo biológico. Durante su desarrollo, pasa por los estados de huevo, larva, pupa y adulto. (figura 4) Huevo. Mide aproximadamente 1milímetro de longitud, en forma de cigarro. Son fecundados durante la postura y el desarrollo embrionario se completa en 48 horas si el ambiente es húmedo y cálido, pero puede prolongarse hasta cinco días con temperaturas más bajas. 7

8 Eclosionan en un lapso de 2 a 3 días. Con posterioridad a ese periodo, los huevos son capaces de resistir la desecación y temperaturas extremas, con una sobrevida de 7 meses a un año. La capacidad de resistencia a la desecación es uno de los principales obstáculos para el control del mosquito y ésta condición, además, permite transportarlos a grandes distancias en recipientes secos. Larva. Las larvas que emergen inician un ciclo de 4 estadios larvales, son exclusivamente acuáticas y es el período de mayor alimentación y crecimiento. Pasan la mayor parte del tiempo alimentándose de microorganismos presentes en el agua. La duración del desarrollo larval puede ser de 5 a 7 días, pero comúnmente dura de 7 a 14 días. Los tres primeros estadios se desarrollan rápidamente, mientras que el cuarto demora más tiempo con mayor aumento de tamaño y peso. Pupa. Las pupas no se alimentan, presentan un estado de reposo donde se producen importantes modificaciones anatómico-fisiológicas hasta la aparición de los adultos. Reaccionan inmediatamente a estímulos externos tales como vibración y se desplazan activamente por todo el recipiente. Se mantienen en la superficie del agua debido a su flotabilidad y esta propiedad facilita la emergencia del insecto adulto. El período pupal dura de 1 a 3 días en condiciones favorables, con temperaturas entre 28 y 32 C. Las variaciones extremas de temperatura pueden dilatar este período. Adulto. Al emerger de la pupa, el insecto adulto permanece en reposo permitiendo el endurecimiento del exoesqueleto y las alas. Dentro de las 24 hs siguientes a la emergencia, pueden aparearse iniciándose la etapa reproductora del insecto. El apareamiento en general se realiza durante el vuelo pero en algunas ocasiones se lleva a cabo en una superficie horizontal o vertical. Los mosquitos hembras son los únicos que succionan sangre. Esta alimentación sanguínea es necesaria como fuente de proteína para el desarrollo de los huevos. Si una hembra completa su alimentación desarrollará y pondrá aproximadamente 200 huevos, dispersos en distintos lugares. La hembra tiende a depositar sus huevos en varios lugares y no en un solo lugar. La oviposición generalmente, se produce hacia el final de la tarde, la hembra grávida es atraída hacia recipientes oscuros o sombreados con paredes duras, sobre las que deposita sus huevos y prefiere aguas relativamente limpias con poco contenido de materia orgánica. Aquí se presenta una controversia con lo expuesto anteriormente en el desarrollo del periodo larval:... Pasan la mayor parte del tiempo alimentándose de microorganismos presentes en el agua... Seria importante saber en que nivel de limpieza debe estar el agua para la oviposición. Los huevos son pegados a las paredes del recipiente en la zona húmeda a pocos mm de la superficie del agua. La distribución de los huevos en varios recipientes asegura la viabilidad de la especie. La posición de los huevos a pocos mm de la superficie del agua permite que éstos maduren, y en la próxima lluvia, al subir el nivel de agua del recipiente, los huevos eclosionan en el momento de contacto con el líquido. El macho se distingue de la hembra por sus antenas plumosas y sus palpos más largos. Sus partes bucales no están adaptadas para chupar sangre, procuran su alimento de carbohidratos como el néctar de las plantas.(9) Transmisión y replicación del virus del Dengue. La transmisión mayoritariamente es indirecta, a través de los vectores biológicos ya descriptos, no hay transmisión por el contacto directo con una persona enferma, sus secreciones, ni por contacto con fuentes de agua o alimentos. (7) Durante el periodo de viremia se puede transmitir la enfermedad de forma directa por ejemplo por transplante de órganos, transfusiones sanguíneas y por transmisión vertical 8

9 durante el embarazo, cabe recalcar que son casos excepcionales y muy poco estudiados.(10) Cuando un mosquito sin el virus se alimenta de una persona con dengue que se encuentra en el periodo de viremia (humano 1), se infecta; en el vector el virus se replica en la zona embrionaria del tubo digestivo y en otros órganos, e infecta a las glándulas salivales, en donde también posteriormente se replica, nos encontramos en el periodo de incubación extrínseca (ver figura 5). Ahora si este mosquito pica a una segunda persona sana (humano 2) le transmite el virus, en ella se replica en los órganos diana se cree que son los fagocitos mononucleares o macrófagos, luego infecta a los leucocitos y tejidos linfáticos, posteriormente se libera y circula en la sangre, nos encontramos en el periodo de incubación intrínseca (ver figura 5) si esta persona que se encuentra en el periodo de viremia es picada por un mosquito sano este se infecta y se repite el ciclo. Figura 5: periodos de incubación intrínseca y extrínseca. El mosquito permanece infectado toda su vida, que puede ser de semanas o meses en condiciones de hibernación. (7) Formas clínicas del Dengue. El dengue se puede expresar clínicamente de 4 maneras: - fiebre indiferenciada - fiebre de dengue o dengue clásico - dengue hemorrágico - síndrome del choque del dengue. Fiebre indiferenciada. Es aquella que no reúne los requisitos para considerarla como fiebre debida al dengue, ni signos de localización del cuadro febril. Es talvez la manifestación más común del dengue, representa el 87 % del total de los casos generalmente es asintomática o ligeramente asintomática. Se manifiesta con fiebre, anorexia, cefalea y mialgias. Al examen físico pueden observarse erupciones transitorias, pero no se detectan adenopatías. Por lo general dura por lo menos 72 horas. Fiebre de dengue o dengue clásico. 9

10 También llamado dengue primario o clásico, es usualmente benigno y autolimitado. El período de incubación oscila entre 5 y 8 días. Las características clínicas dependen de edad del paciente. Los lactantes y preescolares pueden sufrir una enfermedad febril indiferenciada con erupción maculopapular. Los niños mayores y los adultos pueden tener una enfermedad febril leve o bien la clásica enfermedad incapacitante. Las hemorragias de la piel con prueba del torniquete positiva no son raras. Es frecuente la leucopenia y en ocasiones se observa trombocitopenia. La tasa de mortalidad es baja. La fiebre de dengue se caracteriza por: - fiebre, frecuentemente repentina. - cefalea, frecuentemente descrita como retro-ocular. - mialgias y artralgias que pueden ser muy severas (fiebre quebrantahuesos) - náuseas o vómitos. - una erupción cutánea en diferentes etapas de la enfermedad, cuyo aspecto puede ser variable: puede ser maculopapular, petequial o eritematoso. - manifestaciones hemorrágicas. Algunas personas infectadas pueden desarrollar subsiguientemente dengue hemorrágico típico, representan aproximadamente una tercera parte de los pacientes con dengue clásico, cursan con manifestaciones hemorrágicas que por lo general son leves. Al final del 2 día o comienzos del 3er día puede aparecer: - petequias - epistaxis - gingivorragia - vómitos con estrías de sangre - sangramiento por venipunturas - hematuria - prueba del torniquete positiva - sangramiento vaginal Raramente estas son causas de hemorragias graves que lleven a la muerte. Es importante diferenciar los casos de dengue con hemorragia inusual del dengue hemorrágico. Dengue hemorrágico. También llamado dengue secundario o fiebre hemorrágica por dengue/ síndrome de shock por dengue (FHD/SCD) es una enfermedad producida por 1 de los 4 serotipos del virus, siempre que exista el antecedente de una infección previa. El dengue hemorrágico se caracteriza por permeabilidad vascular anormal, hipovolemia y anormalidades en el mecanismo de coagulación sanguínea. En pacientes graves la principal alteración fisiopatológica es el choque. La enfermedad se presenta en un amplio espectro, caracterizado por: - fiebre - manifestaciones hemorrágicas prueba del torniquete positiva. petequias o equimosis. hemorragia gastrointestinal o algún otro sangramiento. 10

11 - trombocitopenia (< x mm3). - Extravasación de plasma. hemoconcentración (Hematocrito > 20 %). derrame pleural, ascitis o hipoproteinemia. - hepatomegalia. - shock. Actualmente se acepta, por la mayoría de los autores, que el dengue hemorrágico y choque por dengue responde a un mecanismo multifactorial. Entre los factores virales se ha dado importancia a la secuencia viral; así, el riesgo de sufrir dengue hemorrágico y choque por dengue es mayor durante la segunda infección producida por el virus de una cepa de origen asiático o de los serotipos 2 y 3, que cuando lo es del serotipo 4, y casi nunca cuando el segundo virus es DEN- 1. Los factores de riesgo en la aparición y distribución de la enfermedad se agrupan en: - ambientales. - del agente. - de la población susceptible. - del vector. Los macrofactores son los factores de riesgo ambientales y sociales. Ambientales Latitud: 35 N a 35 S. Altitud: m. Temperatura: C. Humedad relativa: de moderada a alta. Sociales Densidad de la población: de moderada a alta. Viviendas (mosquiteros en malas condiciones, desagües obstruidos con desechos). Aprovisionamiento de agua: agua almacenada por más de 7 días, ausencia de abastecimiento de agua corriente individual, disponibilidad intermitente y uso de depósitos destapados. Recolección de desechos sólidos. Estado socioeconómico. Períodos inactivos en la casa durante el día. Creencias y conocimientos sobre el dengue. Los microfactores son aquellos factores de riesgo del huésped, el agente y el vector. Factores del huésped Sexo. Edad. Grado de inmunidad. Condiciones de salud específicas. Ocupación. Factores del agente 11

12 Cepas y nivel de viremia. Factores del vector Abundancia y focos de proliferación del mosquito. Densidad de hembras adultas. Edad de las hembras. Frecuencia de alimentación. Preferencia de huéspedes. Disponibilidad de huéspedes. Susceptibilidad innata a la infección. Criterios de definición de caso clínico para el dengue hemorrágico. Hay cuatro criterios, todos los cuales se deben reunir para satisfacer la definición de dengue hemorrágico, que fueron establecidos inicialmente por un grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud. 1.Fiebre, o historia reciente de fiebre aguda 2.Manifestaciones hemorrágicas 3.Bajo recuento de plaquetas ( /mm3 o menos) 4. Evidencia objetiva de aumento de la permeabilidad capilar, tal como se refleja por uno o más de los siguientes hallazgos: - hematocrito - bajo nivel de proteína en suero - derrames pleurales u otras efusiones. Síndrome de Shock por Dengue (SCD). El estado del paciente, en los casos graves, se deteriora pocos días después del comienzo de la fiebre, aproximadamente entre el 3ro. y 5to. día con el descenso de la fiebre, aparecen signos de insuficiencia circulatoria: la piel se torna fría, a menudo hay cianosis, pulso débil y rápido, el paciente puede presentar letargo, inquietud, y luego entra en la etapa de shock. El shock se caracteriza por pulso acelerado y débil, reducción de la presión del pulso o hipotensión marcada con piel fría, húmeda, oliguria y agitación. Estos pacientes están en peligro de muerte si no se les administra enseguida el tratamiento adecuado. La mayoría de los casos se mantienen conscientes casi hasta la etapa final. La duración del shock es corta, el paciente puede morir de 12 a 24 h o recuperarse con rapidez después del tratamiento. El shock no corregido puede llevar a la acidosis metabólica, hemorragia grave del aparato digestivo o cualquier otro órgano con un pronóstico desfavorable. Puede aparecer también encefalopatía por alteraciones metabólicas y electrolíticas. La convalecencia en el FHD con o sin shock suele ser corta, aún en casos de shock profundo. Una vez corregido éste los pacientes se recuperan entre 48 a 72 h. En la convalecencia es común la bradicardia o las arritmias sinusales y una característica erupción petequial por dengue. (11) Diagnóstico de laboratorio. El diagnostico de laboratorio incluye: 1. pruebas de laboratorio clínico. 2. pruebas específicas para dengue: 12

13 1. Pruebas de laboratorio clínico. Aislamiento del virus Serología. Las pruebas de laboratorio que son de utilidad en la fiebre de dengue incluyen las siguientes: - hemograma completo: al principio el recuento leucocitario puede ser bajo o normal, pero entre el 3er y 5to día se establece la leucopenia con linfocitosis relativa. - coagulograma y pruebas de función hepática: con menor frecuencia se observa trombocitopenia (menor que / mm3) y elevación de las transaminasas. - albúmina y proteínas en el suero. - análisis de orina, para verificar la existencia de hematuria microscópica. 2. Pruebas específicas para dengue. Las principales técnicas de diagnóstico se dividen en 3 grupos. o Técnicas de aislamiento e identificación del virus A. Sistemas biológicos. - Inoculación del ratón lactante por vía intracerebral. - Inoculación en cultivos celulares de mamíferos. - Inoculación en tejidos celulares de mosquito. - Inoculación de mosquitos (intracerebral e intratorácica). B. Métodos de identificación. - IF, utilizando anticuerpos monoclonales específicos a cada uno de los 4 serotipos del dengue. - Neutralización por reducción de placas. o Técnicas de diagnóstico serológico. - Inhibición de la hemoaglutinación. - Fijación del complemento. - Neutralización por reducción del número de placas. - Inmunofluorescencia. - Radioinmunoensayo. - Ensayos inmunoenzimáticos (ELISA). o Técnicas de biología molecular - Fingerprinting. - Reacción en cadena de polimerasa (PCR). - Secuenciación de ácidos nucleicos. 13

14 Figura 6: respuesta inmune para la infección de dengue. infecc Infección primaria Infeccion secundaria A partir del 5to. día se pueden encontrar anticuerpos IgM contra el dengue que se mantienen elevados hasta finales de la 2da. semana (de 13 a 15 días). Posteriormente descienden desapareciendo después de 28 días. Los anticuerpos IgG comienzan a aumentar a partir del decimotercero día dejando inmunidad por años. Las pruebas para el diagnóstico del dengue dependen del momento de la enfermedad (ver figura 6). - Si el paciente se presenta dentro de los primeros 5 días después de la aparición de síntomas, que es la fase aguda de la enfermedad, se debe extraer una muestra de sangre inmediatamente para ensayar el aislamiento del virus. El virus se puede aislar con mayor facilidad en muestras extraídas en los primeros días después de la aparición de los síntomas, si bien se ha aislado tanto como 12 días después de la aparición. -También se debe extraer una muestra en la fase convaleciente para ensayar la presencia de anticuerpo IgM. Esta muestra se debe extraer entre 6 y 21 días después de la aparición de los síntomas. Si el paciente se presenta 6 o más días después de la aparición de los síntomas, la muestra de sangre se debe extraer tan pronto como sea posible. Esta muestra se deberá entonces ensayar para detectar la presencia de anticuerpo IgM en el suero. (11) Criterios de definición de Casos, según OPS/OMS Dengue clásico o fiebre de dengue. Estamos frente a un caso probable cuando el paciente tiene fiebre y 2 o más de los siguientes criterios siempre que no tenga ni moco ni tos. Criterios clínicos Criterio de laboratorio clínico Criterios epidemiológicos Fiebre de 2 a 7 días de duración, generalmente bifásica, con 2 o más de las siguientes manifestaciones clínicas: Leucopenia con tendencia a la linfocitosis Presencia en la localidad de algún caso confirmado en ese momento cefalea Plaquetas disminuidas o normales dolor retroocular Hematocrito sin modificación decaimiento Prueba de coagulación 14

15 normal mialgias dolor abdominal manifestaciones hemorrágicas leves erupción maculopapular EL Caso Confirmado cumple con los criterios de Caso Probable, además de una de las Pruebas de laboratorio positiva para Dengue o Criterio Clínico Epidemiológico. Serología. - IgM positiva (toma de muestra a partir del 5to día del inicio de los síntomas) - IgG positiva (Demostración de diferencias de cuatro o más veces los valores, entre los títulos de anticuerpos, de un suero agudo y otro convaleciente). Identificación del virus. - Aislamiento de virus(suero tomado antes del 5to día del inicio de los síntomas). - PCR de suero o plasma o muestras de autopsias de casos probables - Pruebas inmunohistoquimicas (inmunoperoxidasa) - Demostración del antigeno viral, en tejidos de autopsias. Y por ultimo un Caso Notificado es todo caso que cumpla con los criterios de caso probable y /o caso confirmado por criterio de laboratorio o clínico-epidemiológico. Fiebre por Dengue Hemorrágico. El Caso Probable por dengue hemorrágico debe cumplir con: Criterios Clínicos Criterios de Laboratorio Clínico Otros Criterios Paraclínicos Fiebre de 2-7 días de duración, ocasionalmente bifásica Trombocitopenia Evidencias de extravasación del plasma (Derrames). Manifestaciones hemorrágicas Hematocrito: -aumento en mas del 20% (del 4to al 5to día del inicio de los síntomas), -disminución en un 20% o más, en el periodo de convalecencia. Además de otros criterios clínicos de Caso Probable Hipoproteinemia. 15

16 de Fiebre Dengue El Caso Confirmado por dengue hemorrágico cumple con los criterios de Caso Probable, además de Prueba positiva del laboratorio de Dengue y /o criterios Clínico- Epidemiológicos. Serología. - IgM positiva (toma de muestra a partir del 5to día del inicio de los síntomas)- - IgG positiva (Demostración de diferencias de cuatro o más veces de los valores, entre - los títulos de anticuerpos, de un suero agudo y otro convaleciente. Identificación del virus. - Aislamiento de virus(suero tomado antes del 5to día del inicio de los síntomas). - PCR de suero o plasma o muestras de autopsias de casos probables Pruebas Inmunohistoquímicas (Inmunoperoxidasa). - Demostración del antígeno viral, en tejidos de autopsias.(12) Condiciones para la extracción de la muestra de sangre. Se debe realizar en asepsia (similares a toma de hemocultivo). Se toman dos muestras: una de 5 ml, sin anticoagulante, en tubo seco, estéril y con tapón de cierre hermético y otra muestra también de 5 ml pero con anticoagulante EDTA, en tubo estéril y con tapón de cierre hermético. Conservación y transporte de muestras. Conservar las muestras a temperatura entre 4 y 8º C, no congelar. Conservar las Enviar al laboratorio dentro de las 24 horas de la extracción, transportándolas en las mismas condiciones de refrigeración. de refrigeración No separar el suero de la muestra obtenida sin anticoagulante.el tubo primario. Enviar una segunda muestra de sangre (5 ml) en tubo seco y estéril sin anticoagulante a los días de la primera muestra. Las condiciones de conservación y envío son las mismas que las del primer envío.(13) envío son las mismas que las del primer envío. Diagnostico diferenciales. Dengue clásico, se debe realizar el diagnostico diferencial con: Influenza Rubéola Sarampión Enterovirus Tifoifea Leptospirosis Hepatitis viral Otras arbovirus Dengue hemorrágico, se debe realizar el diagnóstico diferencial con: Sepsis bacteriana Meningococemia 16

17 Leptospirosis Hepatitis Otras fiebres hemorragicas virales.(7) Tratamiento. Afortunadamente, el DH/SCD puede manejarse efectivamente con terapia de reemplazo de líquidos, y si se diagnostica temprano, la tasa de mortalidad puede mantenerse en menos de 1%. Es muy importante que los médicos y otros proveedores de servicios de salud aprendan a reconocer esta enfermedad. Una vez que la persona tenga dengue, la clave para sobrevivir es el diagnóstico temprano y tratamiento adecuado. Para aliviar el dolor y la fiebre, a los pacientes sospechosos de dengue se les debe recetar acetaminofén en vez de aspirina, porque los efectos anticoagulantes de la aspirina pudieran agravar la tendencia a sangrar asociada con algunas infecciones del dengue.(14) Medidas Individuales. PREVENCIÓN DEL DENGUE: CONTROL DEL VECTOR. Como los mosquitos pican predominantemente en las mañanas y al atardecer, se debe procurar no permanecer al aire libre en estos horarios, sobre todo en periodos de epidemia, pero si no se puede evitar, entonces se indica cumplir con las siguientes recomendaciones: -si se halla en áreas donde hay mosquitos se debe usar ropa de tela gruesa. -en la piel que no está cubierta por ropa, aplique una cantidad moderada de algún repelente contra insectos. A nivel de la vivienda se requiere eliminar o controlar los hábitat larvarios donde el mosquito pone sus huevos y se desarrollan los mosquitos inmaduros. Algunas de las medidas de control ambiental son: 1.ordenar los recipientes que puedan acumular agua; colocarlos boca abajo, o colocarles una tapa. 2.realizar perforaciones en la base de las macetas para el drenaje del agua. 3.revisar todas las áreas, jardín o cualquier espacio abierto de la vivienda, evitando que por su forma, tanto plantas o troncos, se conviertan en recipientes de agua de lluvia. 4.si hay floreros dentro o fuera de la casa, se debe cambiar el agua cada tres días. 5.cortar o podar periódicamente el pasto del jardín. 6.colocar el larvicida recomendado por la Secretaría de Salud en los recipientes donde se acumule agua. 7.destruir los desechos que puedan servir de criaderos. Medidas del grupo familiar. -Tener mosquiteros en todas las puertas y ventanas y controlar que los mosquiteros se encuentren en buenas condiciones para evitar la entrada de insectos a la vivienda. Aquí también se incluyen las medidas de eliminación de posibles criaderos en el hogar. -Es importante revisar los interiores de la casa sin olvidar verificar el techo, garaje, patio y jardín ya que en todos estos lugares pueden existir recipientes. -No arrojar basura en la calle, ya que en ésta se puede estancar el agua de lluvia y servir para que el mosquito ponga ahí sus huevos, favoreciendo la presencia de los mosquitos cerca de su hogar. 17

18 Medidas de forma comunitaria. Uno de los primeros pasos en lograr la participación de la comunidad es cerciorarse de que sus miembros estén informados de los conceptos básicos sobre la enfermedad del dengue y las características del mosquito vector, como por ejemplo: -dónde pone el Aedes aegypti sus huevos. -el vínculo entre las larvas y los mosquitos adultos. -información general sobre la transmisión del dengue, sus síntomas, cómo se diagnostica y su tratamiento.(8) Enfermedades emergentes y remergentes. EPIDEMIOLOGIA En los últimos años ha ocurrido en el mundo la emergencia o reemergencia de muchos eventos epidemiológicos, dentro de los cuales podemos nombrar enfermedades nuevas, así como otras que tuvieron determinados niveles de control y ahora se muestran con incidencias cada vez más altas, convirtiéndose en serios problemas para la salud publica, tanto en los países en vías de desarrollo como en los desarrollados; tal es el caso del dengue. Las enfermedades emergentes y reemergentes son un reflejo de la incesante lucha de los microorganismos por sobrevivir, buscando brechas en las barreras que protegen al ser humano contra la infección. Estas brechas sanitarias, pueden obedecer tanto a comportamientos de alto riesgo, como a fallas en los sistemas de vigilancia epidemiológica; el rápido crecimiento de las ciudades hace que las infraestructuras de saneamiento y los servicios de salud pública resulten insuficientes, las ciudades como centro de comunicaciones pueden facilitar la ulterior diseminación de la enfermedad, por vía terrestre, aérea o marítima, viajes y comercio internacionales, movimiento internacional de bienes y personas, cambios demográficos y del comportamiento como el crecimiento de población y las migraciones a las ciudades que en general generan pobreza, hacinamiento, drogadicción, acercamiento de la fauna silvestre a los asentamientos humanos por la deforestación, entre otros. Las enfermedades reemergentes son enfermedades que ya habían sido aparentemente erradicadas o que se había logrado disminuir su incidencia. Son todas aquellas enfermedades infecciosas conocidas, que después de no constituir un problema de salud, aparecen a menudo cobrando proporciones epidémicas. Tal es el caso del dengue. (15) Dengue: principales factores de su reemergencia. Entre los principales factores socioeconómicos de reemergencia se pueden citar los siguientes: 1. incremento poblacional. En América Latina entre 1970 y 2000 ha habido un crecimiento poblacional de 46 %. Adicionalmente, el aumento de la pobreza determina una mayor migración rural-urbana en busca de oportunidades de empleo. Este crecimiento urbano ha sido totalmente descontrolado y desordenado, lo que ha determinado el desarrollo de los "anillos de miseria" alrededor de las grandes urbes, en los cuales se encuentran los estratos con el nivel sanitario más pobre y las peores condiciones de vivienda. 2. insuficiente suministro de agua potable. En 1998, de personas en América Latina y el Caribe no recibían agua potable en sus domicilios, de ellos no tenían acceso a ningún tipo de suministro de agua potable. Aun los que poseían conexión domiciliaria de agua, la recibían de forma intermitente. De acuerdo con el informe de los países sobre continuidad en el suministro de agua, 32,6 % informó que lo 18

19 realizó de manera interrumpida. Esto indica el elevado porcentaje de la población que requiere del almacenamiento de este líquido en sus casas, lo que constituye un factor de riesgo para el incremento del vector y su mayor interacción con el humano. Otro factor importante es la presencia en forma creciente en el medio ambiente de contenedores no biodegradables, entre los que se destacan los neumáticos, los cuales constituyen excelentes criaderos cuando almacenan agua de lluvia. Un reto actual para los gobiernos es dar solución sanitaria y ambiental adecuada a la recolección, transporte, tratamiento y disposición de más de toneladas de basura que se genera diariamente en América Latina. 3. Pobreza, desempleo, incultura, bajo nivel educacional, todo esto desencadena una baja percepción de riesgo, debido a la existencia de otras prioridades de subsistencia. De acuerdo con el Informe "Panorama social de América Latina ", el porcentaje de personas que en 2002 vivían en situación de pobreza, se estimó en 43 %. 4. Política neoliberal y privatización de los servicios de salud, determinan un deterioro de los sistemas de salud pública y consecuentemente de los programas de control del Aedes aegypti. 5. Falta de una vacuna eficiente y accesible. Es necesario contar con una vacuna que produzca una inmunidad de larga duración a los 4 serotipos y que sea accesible por los costos a las grandes masas en riesgo. En estos momentos existen vacunas en estudio pero se estima que no se contará con un producto ideal hasta dentro de 5 o 10 años, por lo que la única alternativa actual es el control del vector. Estos factores analizados en su conjunto constituyen los principales macrofactores socioecómicos y ambientales que determinan la tendencia creciente del dengue y el dengue hemorrágico en América. Los principios básicos que se deben tener para el control del dengue son: voluntad y decisión política, contar con una coordinación intersectorial, una activa participación comunitaria y una aplicación estricta de la legislación sanitaria. (16) El dengue y la aparición del dengue hemorrágico en América. Reaparición del dengue. Durante los años sesenta dos amplias pandemias de dengue afectaron al Caribe y Venezuela. La primera, declarada en 1963, fue causada por el dengue 3 y azotó al Caribe tras casi 20 años de inactividad. La misma afectó, entre otras zonas, a Jamaica, Puerto Rico, las islas de las Antillas Menores y Venezuela, pero, curiosamente, no llegó a Cuba, la isla Española ni Trinidad. La segunda epidemia ocurrió en el Caribe y Venezuela entre 1968 y 1969, y aunque se aisló sobre todo el dengue 2, también se obtuvo el dengue 3 en algunas islas. Durante los años setenta estos dos serotipos causaron extensas epidemias en Colombia, donde no se había observado dengue desde La primera, ocurrida entre 1971 y 1972, se debió al dengue 2, mientras que la de estuvo relacionada con el dengue 3. Se calcula que contrajo la enfermedad más de medio millón de personas; sin embargo, ambos brotes ocurrieron en forma mayormente "silenciosa", o bien se los confundió con otras enfermedades y no llamaron demasiado la atención de las autoridades sanitarias. Un hito en el resurgimiento del dengue en las Américas fue la introducción de dengue 1 en 1977, seguida por una pandemia devastadora que se prolongó hasta Originalmente, el virus se detectó en Jamaica, a donde posiblemente fue importado de África, y desde donde la epidemia se propagó a prácticamente todas las islas caribeñas. En América del Sur, la epidemia comenzó en 1978 y afectó a Venezuela, Colombia, Guayana, Surinam y la Guayana Francesa. La misma fue detectada también en América Central, afectando al principio a Honduras y posteriormente a El Salvador, Guatemala y Belice. Propagándose hacia el norte, la epidemia llegó a México a fines de 1978, siguió afectando a otros estados de ese país en y llegó al estado de Tejas en la segunda mitad de En el período la Organización Panamericana de la Salud (OPS) fue notificada de cerca de casos, pero la incidencia fue mucho mayor, ya que las estimaciones correspondientes únicamente a Colombia, Cuba y Venezuela indicaban que habían contraído la enfermedad más de 5 millones de 19

20 personas. En 1981 surgió en las Américas, probablemente importada de las islas del Pacífico, la cepa del dengue 4, que causó una serie de brotes en el Caribe, el norte de América del Sur, América Central y México; en general, salvo contadas excepciones, la infección por el dengue 4 se relaciona con una afección leve. Durante los años ochenta cinco países sudamericanos (Brasil, Bolivia, Paraguay, Ecuador y Perú) que no habían sufrido dengue antes o que se habían visto libres del mismo por varios decenios, fueron azotados por epidemias explosivas causadas por el serotipo 1; en la epidemia registrada en el Perú también se aisló el serotipo 4. La primera epidemia ocurrida en el norte del Brasil en 1982 estuvo relacionada con los serotipos 1 y 4, pero luego se tomaron medidas de lucha antivectorial y desde entonces no se ha informado sobre ninguna actividad de dengue en esa región. En 1986 se introdujo en Río de Janeiro, Brasil, el dengue 1, que causó brotes de importancia, para propagarse luego a la mayoría de los estados brasileños. Tras su introducción en los países antedichos, el virus del dengue 1 ha seguido causando epidemias importantes en Brasil, Ecuador y Perú en años posteriores. En 1993 los últimos dos países latinoamericanos tropicales que se habían visto libres de dengue por varios decenios, es decir, Costa Rica y Panamá, informaron sobre casos de transmisión indígena de dengue, siendo el serotipo correspondiente el del dengue 1, a cuya introducción en Costa Rica se atribuyeron los brotes graves registrados en 1993 y años posteriores. En 1994 el dengue 3 sé reintrodujo en las Américas, tras estar ausente de las mismas desde 1978, fecha en que se lo aisló por última vez en Puerto Rico. Este serotipo se detectó al principio en Panamá y Nicaragua, pero al año siguiente se propagó a otros países centroamericanos y a México, causando numerosas epidemias. En Nicaragua, en 1994, la introducción del dengue 3 se vinculó con una epidemia nacional de dengue/dengue hemorrágico, en cuyo transcurso también se detectó la presencia de dengue 1. La introducción del dengue 3 en México en 1995 coincidió con un aumento del número de casos de dengue hemorrágico, enfermedad con la cual sólo se relacionaron, sin embargo, el dengue 1 y, sobre todo, el dengue 2. Cabe señalar que este virus del dengue 3 pertenece a un genotipo que causó epidemias graves de dengue hemorrágico en Sri Lanka y la India. Al mes de junio de 1997 el dengue 3 no se ha aislado fuera de América Central y México. Tanto en 1995 como en 1996 se notificaron más de casos de dengue en la región.(3) Figura 7: casos de dengue en América, La aparición del dengue hemorrágico. En 1981 Cuba notificó el primer brote importante de dengue hemorrágico ocurrido en las Américas. Antes de ese episodio, casos presuntos de dengue hemorrágico, o casos de dengue mortales, habían sido notificados por cinco países o territorios (Venezuela, Jamaica, Honduras, Curazao y Puerto Rico), pero sólo unos pocos satisfacían los criterios de la OMS en cuanto a diagnóstico del síndrome del choque de dengue hemorrágico/ dengue y la mayoría de esos casos no habían sido confirmados en laboratorio. Durante 20

21 la epidemia cubana se notificó un total de casos de dengue, de los que se clasificaron como graves (niveles II a IV de la OMS) y 158 fueron mortales; asimismo, se hospitalizó a un total de pacientes, la mayoría de ellos durante un trimestre. La epidemia cubana de dengue hemorrágico se vinculó a una cepa del virus del dengue 2; la misma estalló cuatro años después de introducido en la isla el dengue 1, que causó epidemias y afectó a casi la mitad de la población del país. El brote de dengue hemorrágico /dengue en Cuba es el acontecimiento más importante de la historia del dengue en América. Tras el mismo, todos los años, salvo en 1983, se ha venido informando en el continente americano sobre casos confirmados o presuntos de dengue hemorrágico. En 1989 se produjo un aumento notable de la incidencia anual de la enfermedad, debido a una epidemia nacional en Venezuela. Por su importancia, fue ésta la segunda epidemia más grave de dengue hemorrágico registrada en América; entre diciembre de 1989 y abril de 1990 (fecha en que se la declaró terminada), se notificaron debido a la misma casos de dengue hemorrágico y 73 defunciones. El serotipo predominante aislado en los casos correspondientes fue el del dengue 2, si bien también se obtuvieron de los pacientes los serotipos 1 y 4. Si bien de los casos mortales no se obtuvo ningún cultivo aislado, el análisis immunohistoquímico realizado con tejidos obtenidos de los mismos, encapsulados en parafina y fijados con formalina, reveló la presencia del antígeno del dengue 2 en el hígado de cuatro de esas personas. La epidemia se manifestó nuevamente durante la segunda mitad de 1990, y desde entonces Venezuela viene padeciendo epidemias de dengue hemorrágico todos los años. Entre 1981 y 1996, 25 países americanos notificaron un total de casos de dengue hemorrágico y 581 defunciones. La distribución de casos por país evidencia que (53%) de los casos notificados se originaron en Venezuela. Si se excluyen Cuba y Venezuela, el número de casos por país oscila entre 1 y Tanto Colombia como Nicaragua y México notificaron más de casos, la mayoría de ellos ocurridos entre 1992 y En el período se notificó sobre cerca de 74% de los casos colombianos, y sobre 97% de los mexicanos. En Brasil, cuatro casos mortales con fiebre, hemorragias y estado de choque ocurrieron en , y se los vinculó con el virus del dengue 1, obteniéndose la confirmación correspondiente por aislamiento viral o detección de antígenos En se registró un brote de dengue hemorrágico en Río de Janeiro, Brasil, mientras que 24 casos, 11 de ellos fatales, ocurrieron en el estado brasileño de Ceará durante Las epidemias de Cuba y Brasil estuvieron claramente relacionadas con el virus del dengue 2. En ambos países el dengue 1 se había introducido cuatro años antes, al cabo de varios decenios de falta de circulación del virus del dengue. Sin embargo, Cuba padeció una epidemia de proporciones, mientras que en Brasil sólo se han observado brotes relativamente pequeños. Otros países como el Perú y Ecuador han sufrido una secuencia semejante de infecciones de dengue con estos serotipos, no registrándose sin embargo ninguna epidemia de dengue hemorrágico. En Venezuela y la Guayana Francesa se registró un patrón epidemiológico diferenciado; en dichos países el dengue había sido endémico durante más de 20 años antes de la aparición de la primera epidemia de dengue hemorrágico ocurrida en los mismos ( y , respectivamente): el dengue 2 predominó en Venezuela y en la Guayana Francesa, siendo el único serotipo hallado en los tejidos de los casos mortales registrados en Venezuela. Cabe señalar como dato interesante que en la Guayana Francesa las cepas de dengue 2 aisladas durante el brote de dengue hemorrágico y durante uno de dengue ocurrido en 1986 eran genéticamente semejantes y pertenecían al genotipo jamaiquino, que a su vez tiene una secuencia de genoma muy semejante a la de las cepas de dengue 2 provenientes de Vietnam, país donde el dengue hemorrágico es sumamente endémico. Estos resultados ilustran la complejidad de los factores responsables del desencadenamiento del dengue hemorrágico. En general, la tasa de letalidad del dengue hemorrágico en las Américas es igual a 1,4%, sin embargo, los valores varían mucho de un país a otro. En 1995 la tasa de letalidad osciló entre 8,3% en Puerto Rico y 0,8% en Venezuela. Esta variación podría 21

22 deberse a distintos factores, como criterios de notificación, cepa viral, manejo de casos, factores genéticos del anfitrión y posiblemente otras causas más.(3) Figura 8: casos de dengue en América, SITUACIÓN ACTUAL EL DENGUE El dengue durante los últimos 20 años se presento con brotes cíclicos cada 3 a 5 años. El cierre de la notificación de casos del 2008 está en proceso de ajuste y revisión por parte de los países, los que hasta la fecha han reportado casos de dengue, cifra que representa una disminución de 5,5% en comparación con los casos reportados en No obstante, a pesar del descenso observado con relación al número total de casos, se presentaron incrementos en el número de fallecidos por dengue hemorrágico y formas graves de dengue. En 2008, se reportaron de dengue hemorrágico y formas graves de dengue, que corresponden a 46% de aumento en comparación con los casos reportados en Con relación a las muertes, en 2008 se reportaron 584 fallecidos por dengue; es decir, 84% más que en La tasa de letalidad regional fue de 1,5% en 2008, en comparación a 1,2% en La tasa de letalidad esta calculada sobre la base del número muertes entre el número de casos de dengue hemorrágico y formas complicadas por 100. El incremento en 2008 estuvo dado principalmente por los casos reportados en el Cono Sur, específicamente por Brasil, debido al brote epidémico que afectó a Río de Janeiro, concentrando 57% (n = ) de los casos de dengue hemorrágico y formas complicadas de dengue y 81%(n = 478) de las muertes de toda la Región. La incidencia mundial anual del dengue alcanza hasta 50 millones de casos por año, de los cuales personas son hospitalizadas y mueren. Las estrategias de control que han funcionado en el pasado ya no son aplicables a la realidad de la situación social, demográfica, económica y políticas de estos países debido a los grandes cambios demográficos. Actualmente existe una gran ampliación de las zonas urbanas marginales, lo que limita la capacidad de los Estados de acelerar la cobertura del saneamiento básico y la distribución del agua potable. En Argentina los índices de abundancia de Aedes aegypti eran lo suficientemente altos para que se produjera un brote epidémico autóctono, ya desde hace 10 años. De 854 municipios relevados en Argentina (2001), el 70% resultó infestado por el Aedes aegypti. Entre 1998 y el 2001 se incrementó en 254% el número de municipios positivos, y en las ciudades donde se registraron brotes de dengue el 20% de la población, en promedio, sería susceptible de desarrollar dengue hemorrágico, cuya tasa de letalidad ha sido estimada entre el 5% y el 15%. Se suma a esta realidad la estrecha y fluida comunicación con los países fronterizos con altas densidades vectoriales y, frecuentes brotes de dengue. En el NEA (Noreste Argentino) se identificaron 10 localidades de muy alto riesgo que nuclean casi personas.(17) 22