Papel de las Plaquetas en la Patogenia de la Ateroesclerosis

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Ángela Salinas Lucero
hace 6 años
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1 Papel de las Plaquetas en la Patogenia de la Ateroesclerosis Dr. Jaime Pereira G Departamento de Hematología-Oncología Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile Conferencia organizada por el PIFRECV Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Martes 13 de noviembre de 2007

2 Ateroesclerosis Enfermedad inflamatoria sistémica que se caracteriza por la acumulación de células inflamatorias en la íntima de las arterias grandes.

3 Papel clásico de las plaquetas en la historia natural de la ateroesclerosis

6 Interacción de las plaquetas con las células endoteliales Lo hacen? Cómo? Consecuencias?

7 Las plaquetas se unen directamente a las células endoteliales in vitro e in vivo. In vitro Circulation 1997; 96: 1809

8 Las plaquetas se unen directamente a las células endoteliales in vitro e in vivo. In vitro Plaquetas en reposo Plaquetas activadas J Exp Med 1998; 187: 329

9 Las plaquetas se unen directamente a las células endoteliales in vitro e in vivo. In vivo J Exp Med 2002; 196: 887.

10 Adhesión de plaquetas activadas a HUVEC PLAQUETA ACTIVADA GPIIbIIIa GPIIbIIIa GPIIbIIIa FVW Fbg Fbn GPIbα α v β 3 ICAM-1 α v β 3 α v β 3 CELULA ENDOTELIAL

11 ......,.. Plaquetas : camp cgmp PKC Ca ++.. : ADP Célula Endotelial Ecto- ADPasa PGI 2 COX AA AC NO sgc NOS L-Arg DAG IP 3 FvW PLC Trombina FT TxA 2 /PGH 2 FvW AA FvW Sub-endotelio

12 Adhesión de plaquetas en reposo a CE dañadas/activadas Blood 1998; 92: 507.

13 Adhesión de plaquetas en reposo a CE dañadas/activadas Blood 1998; 92: 507. Br J Haematol 2006; 134: 426.

14 Rolling Adhesión irreversible GPIIb/IIIa GPIb PSGL-1 Fibrinógeno GPIIb/IIIa activada P-selectina α v β 3

15 Proteínas de los gránulos alfa de las plaquetas Prot. plasmáticas Albúmina IgG Fibrinógeno Factor V FvW Etc. Prot. plaquetarias FP4 β-tg Reparación tisular PDGF PDAF PDEGF TGF-alfa TGF-beta H-FGF Inflamación RANTES ENA-78 SDF-1 IL-1β CD40L

16 Quimioquinas con efecto sobre las células endoteliales Quimioquina Receptor MCP-1 CCR2 IL-8 CXCR2 TARC/MDC CCR4 Fractalquina CX3CR4 RANTES CCR1/CCR5 PF4? SDF-1α CXCR4

17 Isotipo RANTES Circulation 2001; 103: 1772.

18 CD40L plaquetario induce secreción de MCP-1 e IL-8 por las células endoteliales Nature 1998; 391: 591.

19 Thromb Haemost 2007; 98: 798

21 Plaquetas activadas tienen capacidad de síntesis Bcl-3 IL-1β PAI-1 Factor tisular

22 Blood 2007;109: 5242

24 Reclutamiento de células progenitoras J Exp Med 2006; 203: 1221.

27 Reclutamiento de células progenitoras J Exp Med 2006; 203: 1221.

30 CD36 participa en la trombosis in vivo en la dislipidemia

31 Deficiencia de CD36 en hiperlipidemia modula la reactividad plaquetaria

34 Enfermedad Vascular Isquémica y Uso de Cocaína El uso de cocaína es un reconocido factor de riesgo de complicaciones vasculares isquémicas, que afectan tanto la circulación coronaria como el territorio cerebrovascular. Clínicamente los usuarios de cocaína tienen un riesgo aumentado de presentar infarto de miocardio, angina de pecho, muerte súbita y accidentes

35 Efectos vasculares del uso de cocaína Arbol vascular Ateroesclerosis acelerada* Trombosis Corazón Ateroesclerosis acelerada* Trombosis coronaria (sindrome coronario agudo, IAM) Cerebro Ateroesclerosis acelerada* Accidente vascular isquémico (RR: 14.0) Defectos regionales de perfusión cerebral * En ausencia de factores de riesgo clásicos

36 Activación de la hemostasia asociada al uso de cocaína Pacientes 18 pacientes de sexo masculino dependientes de cocaína DSM-IV, ingresados a la Clínica Siquiátrica Universitaria. Edad: años; promedio: 35 años Sin antecedentes de enfermedad cardiovascular Con último consumo dentro de las 72 horas del ingreso Controles 22 hombres sanos Edad: años; promedio: 39 años

37 p: < Cocaine Controls % Monocyte-platelet aggregates

38 P-selectina 10.0 % células positivas * P= 0, Cocaína NLE

39 p= 0, Microparticles / ml Cocaine Controls

40 2.0 P< TF ratio/isotype Cocaine NLE

41 1200 CEC CEC/mL sangre periferica Donantes Normal SCA Coca 0 Pacientes

42 En resumen.. Definitivamente las plaquetas están comprometidas tanto en la iniciación como en aceleración de la ateroesclerosis. Las plaquetas inician la ateroesclerosis por adhesión al endotelio intacto ( inflamado?) Las plaquetas adheridas al endotelio reclutan monocitos que transmigran al subendotelio transformándose en macrófagos y células espumosas. Además de los monocitos, las plaquetas reclutan células progenitoras de la MO, que se diferencian en células endoteliales para reparación vascular o células espumosas. Las plaquetas aceleran la AE por incorporación y transporte de ox LDL a los macrófagos/células espumosas.

43 En resumen.. Potenciales blancos de intervención farmacológica? Antiplaquetarios clásicos, sin efecto sobre la progresión de la aterosclerosis Inhibición de la unión de las plaquetas a la CE? PSGL-1, anti-p-sel, anti-gpib Inhibición de la interacción plaquetas-monocitos Anti-Mac-1; PSGL-1 Interacción de las plaquetas con oxldl Anti-CD36; CD68-Fc Estatinas y antagonistas PPAR γ.

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