Nuevas técnicas de detección de la aterosclerosis preclínica en el paciente de alto riesgo cardiovascular

Transcripción

1 Nuevas técnicas de detección de la aterosclerosis preclínica en el paciente de alto riesgo cardiovascular Mesa Redonda: Beneficios del control óptimo del c-ldl y de la detección de la aterosclerosis preclínica en el paciente diabético. Xavier Garcia-Moll, FESC Barcelona, 26 de Novembre de 2014

2 Relación de contenidos 1. Paciente de alto riesgo 2. Aterosclerosis subclínica 3. Técnicas de detección de aterosclerosis (no invasivas): TAC coronario multidetector RMN cardíaca Cuantificación del score cálcico SPECT en Medicina Nuclear Ecocardiografía-doppler Ecografía-doppler carotidea 4. Coste-efectividad de técnicas de cribaje 5. Conclusiones 2

3 Relación de contenidos: novedades AHA Cribaje no invasivo de aterosclerosis en pacientes asintomáticos de alto riesgo (estudio FACTOR-64) 2. IMPROVE IT 3. Conclusiones 3

4 Relación de contenidos: novedades AHA Cribaje no invasivo de aterosclerosis en pacientes asintomáticos de alto riesgo (estudio FACTOR-64) 2. IMPROVE IT 3. Conclusiones 4

5 Main Effect of Screening for Coronary Artery Disease Using CT Angiography on Mortality and Cardiac Events in High risk Patients with Diabetes: The FACTOR-64 Randomized Clinical Trial Joseph B. Muhlestein, MD*, Donald L. Lappé, MD*, Joao A. C. Lima, MD, Boaz D. Rosen, MD, Heidi T. May, PhD*, Stacey Knight, PhD*, David A. Bluemke, MD, PhD^, Steven R. Towner, MD*, Viet Le, PA*, Tami L. Bair, BS*, Andrea L. Vavere, MS, Jeffrey L. Anderson, MD* *Intermountain Medical Center Heart Institute, Murray, Utah; University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, Utah; Cardiology Division, Department of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, ^ Department of Radiology and Imaging Sciences, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, MD An Investigator Initiated Study funded by the Intermountain Research and Medical Foundation, the Intermountain Heart Institute Department of Cardiovascular Research, Toshiba Corporation, and Bracco Corporation *The industrial sponsors had no role in the design or conduct of the study, in the collection, analysis, or interpretation of data

6 FACTOR 64: Antecedentes La enfermedad coronaria es la principal causa de mortalidad y morbilidad CV en pacientes con DM La enfermedad coronaria suele ser asintomática antes de provocar un IAM y/o muerte, lo que podría justificar un cribaje de rutina Estudios previos de cribaje de enfermedad coronaria asintomática estuvieron limitados a pruebas de isquemia no invasivas, con sensibilidad y especificidad variables 6

7 FACTOR 64: Población estudiada Criterios de inclusión Hombres: 50 años con al menos 3 años de DM o 40 con al menos 5 años de DM Mujeres: 55 años con al menos 3 años de DM o 45 con al menos 5 años de DM Uso de medicación antidiabética durante al menos 1 año Criterios de exclusión Enfermedad CV documentada (coronaria conocida, antecedentes de IAM, angina, AVC, AIT, revascularización cerebral o periférica) Esperanza de vida limitada o comorbilidad pertinente Ausencia de consentimiento informado 7

8 FACTOR 64: Pruebas diagnósticas en el grupo TAC MD Coronariografía no invasiva y calcio arterial coronario (CAC) realizados en un escaner Toshiba Aquillon 64 CT Se obtuvo solo un CAC score si la creatinina 2.0 mg/dl (hombres) o 1.8 mg/dl (mujeres), alergia al contraste o FC >60x a pesar de betabloqueantes Resultados del TAC divididos en 4 categorías de gravedad Estenosis importante: 70% en al menos una coronaria proximal > Se recomendaba coronariografía invasiva Estenosis moderada: Cualquier estenosis 50% - 69% o CAC score >100 > Se recomendaba prueba de esfuerzo con imagen seguido de coronariografía si se detectaba isquemia relevante Estenosis leve: Cualquier estenosis 10% - 49% o CAC score > Normal: estenosis <10% y CAC score 10 No se recomendaban más pruebas 8

9 FACTOR 64: Motivo del estudio Valorar si el cribaje de rutina de enfermedad coronaria con TACMD en pacientes de alto riesgo con DM, sin signos o síntomas de enfermedad CV, seguido de tratamiento guiado por los resultados, reducen el riesgo CV. 9

10 FACTOR 64: Seguimiento y objetivos Seguimiento 4,0±1,7 años Objetivos Objetivo principal: compuesto de mortalidad de cualquier causa, IAM no fatal, e ingreso por AI > Tasa de eventos estimada 8% anual Objetivos secundarios: > Muerte CV aislada y junto a IAM y angina inestable > Muerte por c.isq aislada y junto con IAM y angina inestable > Ingreso por IC > Incremento de creatinina 0.5 mg/dl a 30 días que persiste a 1 año > AVC o revascularización carotídea > Cambio en HbA1c, presión arterial, lípidos 10

11 FACTOR 64: Flujo del estudio 11

12 FACTOR 64: Datos basales Baseline Characteristics No CCTA (n = 447) CCTA (n = 452) Age, mean (SD), y 61.6 (8.35) 61.5 (7.94) Male, No. (%) 235 (52.6) 234 (51.8) Body Mass Index, mean (SD) 33.4 (7.05) 32.9 (6.76) Smoking History or Current, No. (%) 68 (15.4) 75 (16.6) DM duration, mean (SD), y 13.5 (10.72) 12.3 (9.23) DM Type, No. (%) Type I 52 (11.6) 56 (12.4) Type II 395 (88.4) 396 (87.6) DM Medications, No. (%) Non-Insulin Agent Only 255 (57.1) 257 (57.0) Insulin Only 95 (21.2) 84 (18.6) Both Non-Insulin Agent and Insulin 97 (21.7) 110 (24.4) Statin use, No. (%) 322 (72.0) 346 (76.5) Aspirin use, No. (%) 181 (40.5) 193 (42.7) Hemoglobin A1C, mean (SD), % 7.5 (1.41) 7.4 (1.40) LDL Cholesterol, mean (SD), mg/dl 87.7 (32.9) 86.3 (29.1) 12

13 FACTOR 64: Resultados TAC MD Tipo TAC Sólo CAC = 59 (14.9%) TAC (no CAC) = 2 (0.5%) TAC y CAC = 334 (84.6%) CAC mediano = 55 (IQR: 0, 332) Resultados CAC por categorías 0-10 = 140 (35.6%) = 93 (23.7%) >100 = 160 (40.7%) TACMD totales: 395 (87.4%) Máximo grado de estenosis por TAC MD Normal: 105 (31.3%) Leve: 155 (46.1%) Moderado: 40 (11.9%) Importante: 36 (10.7%) Recomendaciones tratamiento médico post TAC MD Estandard: 118 (29.9%) Agresivo: 277 (70.1%) 13

14 Estudio FACTOR 64 Conclusions Among asymptomatic patients with type 1 or type 2 diabetes, use of CCTA to screen for CAD did not reduce the composite rate of all-cause mortality, nonfatal MI, or unstable angina requiring hospitalization at 4 years. These findings do not support CCTA screening in this population. Muhlestein JB, et al. FACTOR 64 Study. JAMA 2014; doi: /jama Published online November 17,

15 Primer problema: vale la pena detectar aterosclerosis en pacientes asintomáticos? Según los resultados de, entre otros, FACTOR 64, NO vale la pena detectar aterosclerosis en diabéticos asintomáticos 15

16 Segundo problema: una vez detectado, vale la pena tratar? Según los resultados de, entre otros, DIAD, NO vale la pena tratar pacientes asintomáticos a pesar de haber demostrado isquemia silente Young LH, et al. DIAD study. JAMA 2009;301(15):

17 Relación de contenidos: novedades AHA Cribaje no invasivo de aterosclerosis en pacientes asintomáticos de alto riesgo (estudio FACTOR-64) 2. IMPROVE IT 3. Conclusiones 17

18 IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome

19 Antecedentes: Disminución del colesterol Disminuir el c-ldl es uno de los pilares de la prevención CV Las evidencias, sobretodo a partir de estudios con estatinas, muestran una reducción de la morbilidad y mortalidad Estatinas a dosis elevadas todavía reducen más los eventos CV no fatales Hasta la fecha ningún hipolipemiante añadido a estatinas ha demostrado aportar ningún beneficio clínico Fibratos, niacina, inhibidores CETP Las recientes guías ACC/AHA han puesto énfasis en el uso de estatinas A pesar de los tratamientos actuales, los pacientes siguen teniendo un riesgo elevado

20 Antecedentes: Ezetimibe Ezetimibe inhibe la proteina Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) Localizada sobretodo en el epitelio del tracto GI Reduce la absorción de colesterol Añadido a una estatina reduce ~20% más el c-ldl Dos recientes estudios genéticos humanos han correlacionado polimorfismos en NPC1L1 con menores niveles de c-ldl y menor riesgo de eventos CV* *MI Genetics Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014

21 Objetivos IMPROVE-IT: Primer gran ensayo que valora la eficacia clínica de la combinación EZ/Simva vs. simvastatina: La disminución de c-ldl con ezetimibe reduce los eventos cardiacos? (Incluso) más bajo es (incluso) mejor? (medias estimadas c-ldl ~50 vs. 65mg/dL) Seguridad de ezetimibe Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

22 Pacientes Criterios de Inclusión: Ingreso por IAMEST, IAMSEST/AI < 10 días Edad 50años, y 1 característica de alto riesgo: Nuevo cambio ST, troponina +, DM, IAM previo, EAP, cerebrovasc, CABG previo > 3 años, EAC multivaso C-LDL mg/dl ( mg/dl si hipolipemiante previo) Criterios de exclusion: CABG para el tratamiento del SCA índice Tratamiento con estatinas más potentes que simva 40mg Aclaramiento Creat < 30mL/min, hepatopatía activa

23 Diseño del estudio Pacientes estabilizados post SCA 10 días: C-LDL *mg/dL (o **mg/dL si hipolipemiante previo) *3.2mM **2.6mM N=18,144 Tratamiento estandard médico & Intervencionista Simvastatina 40 mg Titulada a Simva 80 mg si C-LDL > 79 (adaptado por label FDA 2011) Ezetimibe / Simvastatina 10 / 40 mg Visita seguimiento Día 30, cada 4 meses Poder 90% para detectar diferencia ~9% Duración: seguimiento mínimo 2 ½ años (al menos 5250 eventos) Objetivo principal: muerte CV, IAM, ingreso por AI, revascularización coronaria ( 30 días tras aleatorización), o AVC Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

24 Datos del estudio Simva (N=9077) EZ/Simva (N=9067) Titulación simva a 80mg, % 27 6 Interrupción prematura fármaco, % Seguimiento mediano, a Retirada consentimiento sin estado vital, %/a Pérdida de seguimiento, %/a Seguimiento para el objetivo principal, % Seguimiento para supervivencia, % Eventos totales objetivo principal = 5314 Seguimiento clínico total paciente-años = 97,822 Seguimiento total paciente-años para supervivencia = 104,135

25 Características basales Simvastatina (N=9077) % EZ/Simva (N=9067) % Edad (años) Mujeres Diabetes IAM previo al SCA índice IAMEST / IAMSEST / AI 29 / 47 / / 47 / 24 Días post SCA hasta aleat (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8) Cate / ICP por el evento SCA 88 / / 70 Hipolipemiante previo C-LDL en evento SCA (mg/dl, IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110)

26 Cambios c-ldl y lípidos media 1 a LDL-C TC TG HDL hscrp Simva EZ/Simva Δ en mg/dl Tiempo mediano promedio 69.5 vs mg/dl

27 Objetivo principal ITT Muerte CV, IAM, AI documentada que requiere reingreso, revascularización coronaria ( 30 días), o AVC HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 eventos NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 eventos Tasa de eventos a 7-años

28 Objetivo principal y tres 2os pre-especificados ITT Simva* EZ/Simva* p-value Principal CVD/IAM/AI/rev. cor /AVC Secundario # All D/IAM/AI/rev cor/avc Secundario # CHD/IAM/rev cor urgente Secundario # CVD/IAM/AI/all revasc/avc Ezetimibe/Simva Mejor Simva Mejor *tasas eventos a 7-años (%) AI, angina inestable documentada que requiere ingreso; Rev cor, revascularización coronaria ( 30 días tras aleatorización); All D, muerte de cualquier causa; CHD, muerte por cardiopatía isquémica; All Revasc,revascularización coronaria y no-coronaria ( 30 días)

29 Objetivos individuales CV y muerte CV/IAM/AVC HR Simva* EZ/Simva* p All cause death CVD CHD IAM AVC AVC isquémico Cor revasc 30d AI CVD/IAM/AVC *tasas de eventos a 7 años (%) Ezetimibe/Simva mejor Simva mejor

30 Muerte CV, IAM no fatal, AVC no fatal HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 eventos EZ/Simva 20.4% 1544 eventos Tasas de eventos a 7 años

31 Principales subgrupos preespecificados Simva EZ/Simva Hombre Mujer Edad < 65 años Edad 65 años No diabetes Diabetes * Hipol previo No hipol previo LDL-C > 95 mg/dl LDL-C 95 mg/dl tasas de eventos Ezetimibe/Simva Simva a 7 años mejor mejor *p-interacción = 0.023, sino > 0.05

32 IMPROVE-IT vs. CTT: Beneficio ezetimibe vs. estatina IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

33 Seguridad ITT No diferencias estadísticamente significativas en cancer o eventos musculares o con vesícula biliar Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT y/o AST 3x ULN Colecistectomía Ev Adv relacionados con vesícula Rabdomiolisis* Miopatía* Rabdo, miopatía, mialgia con elevación CK* Cancer* (7-yr KM %) * Adjudicado por el Clinical Events Committee % = n/n para la duración del estudio

34 Implicaciones de IMPROVE IT El estudio reafirma la teoría lipídica: la reducción intensa de LDL en la prevención de eventos CV (IAM / AVC) Los resultados expanden las opciones de tratamiento hipolipemiante con pruebas: demostración de beneficio y seguridad Todavía no se ha establecido un límite inferior para el beneficio del LDL en los pacientes de alto riesgo (si se hace con seguridad) Los resultados podrían ser considerados en futuras guías 34

35 IMPROVE IT: modificará las guías? Guías americanas 2013 recomiendan estatinas a dosis elevadas en pacientes con SCA, pero dejando la puerta abierta a otras intervenciones: 35

36 IMPROVE IT: modificará las guías? Discussant del estudio (primer firmante de las guías americanas, Dr Stone): Not to guess when you can know Tener en cuenta estudios aleatorios, y los últimos estudios no habían demostrado cuanto más bajo mejor HERS: Ausencia de beneficio con estrogeno-progestina en mujeres con cardioaptía isquémica ILLUMINATE: torcetrapib.. AIM HIGH / HPS2-THRIVE: No apoyaron niacina añadida a estatina 36

37 IMPROVE IT: modificará las guías? Not to take authority when you can have facts Ezetimibe inhibe la función de la proteina codificada por el gen Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), que transporta el cxolesterol a nivel intestinal Ezetimibe inhibe la absorción de esteroles un 50%, y de LDL un 15-20% Las mutaciones naturales que reducen la función de NPC1L1 tienen menores nieveles de LDL y significativamente menor riesgo de cardiopatías, lo que apoya los cambios en estilo de vida cin edades jóvenes 37

38 IMPROVE IT: modificará las guías? Considerar el beneficio neto Guías: Todavía hay pruebas potentes sobre la relevancia de la intensidad de estatinas en prevención secundaria Usar estatinas a dosis elevadas y cambios de estilo de vida para conseguir el menor LDL posible el colesterol con un tratamiento tolerado: 1.Si no se toleran las estatinas a dosis elevadas o la respuesta al tratamiento no es adecuada, los datos apoyan a utilizar estatinas a dosis moderadas a las que se puede añadir ezetimibe 2.Estos datos no aplican al uso de ezetimibe en pacientes en prevención primaria de bajo riesgo 38

39 Relación de contenidos: novedades AHA Cribaje no invasivo de aterosclerosis en pacientes asintomáticos de alto riesgo (estudio FACTOR-64) 2. IMPROVE IT 3. Conclusiones 39

40 Conclusiones Cribaje de aterosclerosis en pacientes asintomáticos de alto riesgo: Si no vale la pena detectar, y si una vez detectado no vale la pena tratar IMPROVE IT: confirma la teoría lipídica: no importa cómo bajar sino cuánto bajar el LDL IMPROVE IT: probable repercusión en futuras guías 40

41 Conclusiones 41

42 Conclusiones 42