Actualizaciones. Eritropoyetina

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1 Actualizaciones Eritropoyetina

2 Acciones de la eritropoyetina. La eritropoyetina es una glicoproteína plasmática que estimula la eritropoyesis y actúa además sobre otras células de la sangre como los granulocitos, linfocitos, megacariocitos y macrófagos, y sobre otros tejidos como el cerebro y el miocardio. En estos últimos la eritropoyetina tiene una función protectora. También induce la proliferación endotelial. Células productoras Durante la vida fetal, el hepatocito es la principal célula productora de eritropoyetina y, después del nacimiento, la eritroproyetina se produce fundamentalmente en el riñón y, en menor medida, en el hígado y otros tejidos. Los astrocitos, las neuronas y los queratinocitos de la piel también producen eritropoyetina pero no pueden suplir el déficit de eritropoyetina que se produce en las enfermedades renales crónicas.

3 Factores determinantes de la producción de eritropoyetina. El suministro de O2 a las células de la corteza renal productoras de eritropoyetina regula la secreción de esta hormona. Cuanto menor es el aporte de O2, mayor es la secreción de eritropoyetina. El aporte de O2 al riñón puede disminuir en diferentes circunstancias, por ejemplo en caso de hipoxemia, cuando disminuye la PaO2. También disminuye en casos de anemia. El aporte de O2 a las células que segregan eritropoyetina puede disminuir también, porque la hemoglobina presente una afinidad anómala por el O2 y también en casos de isquemia renal. En este último caso, no obstante, se requiere una reducción muy importante del flujo sanguíneo renal para que aumente la producción de eritropoyetina, ya que la corteza renal recibe normalmente un exceso de sangre y la extracción de O2 es pequeña. El mecanismo a través del cual la hipoxia produce el aumento de expresión de eritropoyetina actúa a nivel de transcripción del gen. El promotor del gen de la eritropoyetina en el riñón es inhibido por el factor GATA-2 en condiciones de normoxia. El factor GATA-2 disminuye en hipoxia. En hipoxia, el principal mecanismo que activa la transcripción del gen es un enhancer activado por los factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIFs). El factor HIF-2 es el principal factor de transcripción implicado en la expresión de la eritropoyetina. Este factor es activado por la sirtuina-1, un factor implicado en la supervivencia celular y la longevidad.

4 Cuanto menor es el aporte de O2, mayor es la secreción de eritropoyetina

5 Después de una hemorragia, el aumento de la producción de eritrocitos está mediado por el sistema renina-angiotensina. La hipovolemia producida por la hemorragia disminuye la presión arterial y, en consecuencia, se activa el sistema reninaangiotensina. La angiotensina II aumenta la producción de eritropoyetina en el riñón y además es un factor de crecimiento de las células progenitoras hematopoyéticas. El resultado es un aumento de la eritropoyesis. Los niveles de eritropoyetina circulante no dependen únicamente de la producción de la hormona sino también de la destrucción de la misma. Estudios in vitro han demostrado que la eritropoyetina es internalizada y degrada por sus células diana. Con independencia de la hipoxia, la concentración de eritropoyetina circulante aumenta cuando la eritropoyesis se detiene como consecuencia de la quimioterapia. Se ha postulado que la producción renal de eritropoyetina está controlada por el sistema nervioso y la piel sometidos a hipoxia. La hipoxia local en el tronco cerebral aumentaría la producción renal de eritropoyetina. La importancia de estos mecanismos de regulación no se ha demostrado de forma concluyente.

6 Aumento de la producción de eritrocitos después de una hemorragia

7 Acciones sobre la eritropoyesis La eritropoyetina es un factor antiapoptótico para las células progenitoras de la serie roja. En presencia de eritropoyetina proliferan y experimentan diferenciación. Al cabo de 3 o 4 días de actuar la eritropoyetina, empieza a observarse el aumento de reticulocitos. La acción de la eritropoyetina en la eritropoyesis aumenta por la acción de la testosterona, la hormona del crecimiento y el IGF-1. El mayor número de eritrocitos y la mayor concentración de hemoglobina en el hombre respecto a la mujer, se debe a la acción estimulante de la eritropoyesis de los andrógenos y a la acción inhibidora de los estrógenos. La principal función de la eritropoyetina es mantener el número de eritrocitos y la concentración normal de hemoglobina en sangre y recuperar los valores normales después de una hemorragia. Una pérdida aguda de 0.5 l de sangre en el hombre no aumenta de forma notable el nivel de eritropoyetina en plasma. No obstante, la concentración plasmática de eritropoyetina aumenta exponencialmente cuando la hemoglobina disminuye por debajo de 12,5 g/100 ml, siempre que no exista una enfermedad renal o un proceso inflamatorio. Bajo el efecto de la eritropoyetina, si los sustratos para la síntesis de hemoglobina y para las divisiones celulares son adecuados, la eritropoyesis puede incrementarse hasta 5 veces en el curso de 1-2 semanas.

8 Relación entre la anemia y la producción de eritropoyetina Cuando la concentración de hemoglobina disminuye por debajo de 12,5 g/100 ml, la secreción de eritropoyetina aumenta de forma exponencial

9 Causas y consecuencias del déficit de eritropoyetina. La falta de producción de eritropoyetina es causa de anemias. La falta de secreción de eritropoyetina se produce en enfermedades renales crónicas y en procesos inflamatorios y neoplásicos que producen IL-1 y TNF-alfa, moléculas que inhiben la producción de eritropoyetina. Causas y consecuencias del exceso de eritropoyetina. La hipoxemia de los residentes a miles de metros sobre el nivel del mar, en los Andes, produce secreción de eritropoyetina y policitemia. La exposición al cobalto de los mineros contribuye a la eritrocitosis. El cobalto in vitro induce el factor de hipoxia y produce los mismos efectos que la hipoxia. El aumento del hematócrito, del número de eritrocitos y de la hemoglobina aumenta el contenido de oxígeno de la sangre y, en consecuencia, el transporte de O2 a los tejidos. Aunque esta acción es favorable, la policitemia que produce la eritropoyetina aumenta la viscosidad de la sangre y, en consecuencia, las resistencias circulatorias, dificultando la circulación.

10 Una observación interesante es que la respuesta a la hipoxia no es la misma en diferentes poblaciones. Los tibetanos que viven a 4000 m de altura no muestran el incremento en la concentración de hemoglobina que se produce en los habitantes de los Andes. Diferencias en las secuencias del DNA que regulan la expresión de eritropoyetina explicarían las diferencias en el mecanismo de adaptación. Bibliografía: Jelkmann WE (2010) Regulation of erythropoietin production. J Physiol. 2011, 589:

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