El objetivo del VIH es sobrevivir

Transcripción

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2 El objetivo del VIH es sobrevivir Generando diversidad Crea copias de sí mismo con mutaciones que le permiten escapar de la presión ambiental Escondiéndose del sistema immune Se integra en el genoma Esconde sus proteínas del sistema immune Sacando ventaja de las defensas que deberían destruirle

3 Hemos estado en contacto con miles de retrovirus desde el inicio de los tiempos, con los que llegamos a un equilibrio En nuestro cromosomas hay Unos genes Restos de unos retrovirus ancestrales, parecidos más o menos al VIH J Coffin: Hay más retrovirus en nosotros que nosotros en nosotros

4 El VIH nos llegó del mono sin estar preparados Como especie, también llegaríamos a un equilibrio con el VIH, pero a un coste enorme de vidas: NO LO PODEMOS PERMITIR

5 Diversidad Genética del VIH-1 y Gripe Annual global Influenza A HIV-infected patient One HIV-1 subtype All HIV-1 subtypes, sub-subtypes, CRF Adapted from Francine McCutchan and from Korber B, et al. Brit Med Bull 2001; 58:19-42.

6 Tratamiento Antiretroviral

7 Bases bioquímicas de la resistencia Replicación masiva: > virus nuevos/día Mutación: 1-2 errores por cada virus nuevo Recombinación: 7-30 eventos por ciclo de replicación

8 Consecuencias ANTES DE TOMAR TRATAMIENTO: Cualquier virus con una sola mutación existe Muchos virus con dos mutaciones existen Prácticamente no existen triples mutantes POR ESO HAY QUE TOMAR TRATAMIENTO CON TRES FÁRMACOS

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13 DESARROLLO DE RESISTENCIA Carga viral Inicio Tratamiento Virus susceptibles Virus resistentes Supresión insuficiente de la replicación viral Potencia inadecuada Niveles de fármaco insuficientes Mala adhesión Resistencia pre-existente Selección de Mutantes Resistentes Tiempo

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15 + Fármaco 1

16 + Fármaco 1 + Fármaco 2

17 + Fármaco 1 Stop fármaco + Fármaco 2

18 Stop fármaco

19 % inhibition % inhibition LA RESISTENCIA QUIERE DECIR QUE SE REQUIERE DE MÁS FÁRMACO PARA CONSEGUIR EL MISMO EFECTO Competitive inhibitor Non-competitive inhibitor Log drug concentration Log drug concentration DRK/ /Mexico City

20 RAPIDEZ DE EVOLUCIÓN DE RESISTENCIAS RIESGO DE DESARROLLO DE RESISTENCIAS SEGÚN POTENCIA DEL TRATAMIENTO 0% 50% 100% ACTIVIDAD ANTIVIRAL

21 RAPIDEZ DE EVOLUCIÓN DE RESISTENCIAS RIESGO DE DESARROLLO DE RESISTENCIAS SEGÚN POTENCIA DEL TRATAMIENTO LO MEJOR ES NO PARAR EL TRATAMIENTO, PERO SI SE PARA, ES MEJOR PARAR EL TRATAMIENTO ENTERO QUE ÚNICAMENTE UNO O DOS FÁRMACOS 0% 50% 100% ACTIVIDAD ANTIVIRAL

22 Risk of resistance RIESGO DE DESARROLLO DE RESISTENCIAS SEGÚN ADHESIÓN AL TRATAMIENTO NNRTI Non-boosted PI boosted PI 0% 50% 100% Adherence

23 HAY QUE EVITAR EL FRACASO DEL PRIMER TRATAMIENTO A TODA COSTA Primer tratamiento Fracaso Virológico Menor duración de la supresión de la replicación Selección / evolución de resistencias Adhesión más difícil Resistencia Cruzada TARV más complejo, peor tolerado

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26 LAS RESISTENCIAS EVOLUCIONAN A MÁS INTENSIDAD Y AFECTANDO A MÁS FÁRMACOS DURANTE EL FRACASO DEL TRATAMIENTO Hay que hacer test de resistencias y cambiar rápidamente el tratamiento por uno que consiga suprimir rápidamente la replicación viral

27 LAS RESISTENCIAS SE PUEDEN TRANSMITIR DE PERSONA A PERSONA

28 LAS RESISTENCIAS SE PUEDEN TRANSMITIR DE PERSONA A PERSONA UNA PERSONA CON UN VIRUS SUSCEPTIBLE A LOS FÁRMACOS SE PUEDE INFECTAR POR UN VIRUS RESISTENTE SI NO USA PRESERVATIVO, LO QUE PUEDE CONLLEVAR LA PÉRDIDA DEL CONTROL DE LA INFECCIÓN

29 CDC: Resistencias en recien diagnosticados 1998 (n=257) Prevalencia de resistencia (%) 1999 (n=239) 2000 (n=299) (n=3130) 2007 (n=2480) Resistencia a : Cualquier F NRTI NNRTI PI >2 clases Weinstock et al J Infect Dis 2004; 189:2174. Wheeler W et al. 14 th CROI, Los Angeles, 2007, Abstract 648 Kim D et al. 17 th CROI, San Francisco, 2010, Abstract 580.

30 % HIV variants Secuenciación convencional Ensayos ultrasensibles (p.ej.. 454)

31 Limitaciones de la Secuenciación Convencional Sensibilidad approx. 20% Codon 103 (AAA = Lisina) Un pico menor no se puede distinguir del ruido

32 Detección de Virus resistentes minoritarios con 454 p-ej. mutación mayor a un inhibidor de la proteasa en el 3,7% de los virus

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37 CONCLUSIONES Las resistencias pueden pre-existir espontáneamente o ser transmitidas Las resistencias evolucionan a mayor intensidad y afectando a más fármacos Hay que evitar el primer fracaso terapéutico Hay que hacer test de resistencias siempre antes de iniciar un tratamiento y si se produce rebote de la carga viral Estamos trabajando para mejorar los tests de resistencias ES CRUCIAL TOMAR BIEN EL TRATAMIENTO Y USAR PRESERVATIVO

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