ARTICLE IN PRESS. Valor pronóstico de los marcadores moleculares en el carcinoma broncogénico

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1 RTILE IN PRESS Med lin (arc). 2009;132(14): Original Valor pronóstico de los marcadores moleculares en el carcinoma broncogénico Ricardo García Luján a,, Esther onde Gallego b, Fernando López Ríos b, José Luis Martín De Nicolás c, Montserrat Sánchez éspedes d, ristina García Quero e yángel López Encuentra a a Servicio de Neumología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España b Servicio de natomía Patológica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España c Servicio de irugía Torácica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España d Departamento de Patología Molecular, entro Nacional Investigaciones Oncológicas, Madrid, España e Servicio de Neumología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España INFORMIÓN DEL RTÍULO R E S U M E N Historia del artículo: Recibido el 28 de mayo de 2008 ceptado el 24 de octubre de 2008 On-line el 14 de abril de 2009 Palabras clave: arcinoma broncogénico iología molecular Pronóstico Inmunohistoquímica Fundamentos y objetivo: Estudio pronóstico de marcadores moleculares implicados en la carcinogénesis del carcinoma broncogénico (), en pacientes con no microcítico (NM) resecado en estadios iniciales. Material y método: Estudio observacional y de cohorte de pacientes con NM en estadios iniciales intervenidos en el Hospital 12 de Octubre de Madrid entre el 1 de octubre de 1993 y el 30 de septiembre de 1997.Seestudiaron32proteínas con un análisis inmunohistoquímico semicuantitativo. Se realizó un análisis de la expresión de cada proteína en relación con la supervivencia a 5 años mediante las pruebas de Wilcoxon- Gehan y log rank, aceptando como significativo un valor de po5. Resultados: El número final de pacientes incluidos fue de 146. La supervivencia a 5 años fue del 37,7%. De las 32 proteínas, hemos encontrado tres con significado pronóstico a 5 años: la expresión de R, asociada a mejor pronóstico (p ¼ 1), y la expresión dep27(p¼ 3) y Ki67 (p ¼ 4), asociadas a peor pronóstico. En el análisis según histología no hay ninguna proteína con valor pronóstico en epidermoide, mientras que hay cinco en adenocarcinomas. onclusiones: En esta serie de NM resecado hay 3 marcadores moleculares con valor pronóstico a largo plazo en la población general y cinco en adenocarcinomas. Probablemente, en el futuro los factores moleculares se unan a los de extensión anatómica y clínicos en una clasificación pronóstica multidimensional en. & 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Prognostic value study of lung cancer molecular markers S T R T Keywords: Lung cancer Molecular biology Prognosis Immunohistochemistry ackground and objective: The aim of this study was to determine the prognostic value of molecular markers (proteins) of different paths of lung cancer development in patients with non small cell lung carcinoma (NSL) in initial stages. Material and method: Observational, cohort study in patients with NSL that was initially treated surgically in our hospital between October 1993 and September Thirty-two proteins were selected. The study consisted of the elaboration of tissue arrays with samples from resected tumour, using a semiquantitative immunohistochemical study. prognosis analysis was done with the expression of each protein and calculation of the overall 5-year survival rate. The Wilcoxon-Gehan and Log-Rank tests were used for statistical comparisons, with po.05 being considered to indicate a significant result. Results: One hundred and forty six patients were studied. The overall 5-year survival rate was 37.7%. From 32 proteins studied, three were statistically associated with overall 5-year survival rate. R protein expression in resected NSL was a positive prognostic factor (P ¼.01). P27 (P ¼.03) and Ki67 (P ¼.04) expression in resected NSL were negative prognostic factors. There was no protein with prognostic value in epidermoid tumours. onclusions: We found three proteins with long-term prognostic value in the long-term in the general population and five adenocarcinoma prognostic proteins in our study of resected non-small cell lung cancer (NSL). In the future, genetic-molecular factors should be included along with anatomical (TNM staging) and clinical factors in a multidimensional lung cancer staging. & 2008 Elsevier España, S.L. ll rights reserved. utor para correspondencia. orreo electrónico: (R. García Luján) /$ - see front matter & 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.medcli

2 RTILE IN PRESS 530 R. García Luján et al / Med lin (arc). 2009;132(14): Introducción El carcinoma broncogénico () es el tumor más frecuente y que da lugar a la mayor mortalidad por cáncer, tanto en el ámbito mundial como en España 1. En los últimos años, se ha producido un gran avance en los conocimientos acerca de la identificación de las diversas alteraciones genéticas relacionadas con el cáncer y, en especial, con el desarrollo del 2 6. Generalmente, los genes cuyas mutaciones se encuentran relacionadas con el cáncer se dividen en 2 grupos, según sus características mutacionales y su función biológica: los oncogenes (genes cuya función biológica conlleva la activación de vías que promueven el crecimiento y la división celular, y cuyas alteraciones genéticas dan lugar a un aumento de la función de la proteína para la que codifican) y los genes supresores tumorales (genes que regulan de forma negativa los procesos que conllevan un crecimiento y división celular y cuya alteración genética da lugar a un aumento de la función dela proteína a la que inhiben). Gracias a las mutaciones en estos genes, la célula adquiere actividades que permiten el crecimiento y desarrollo del tumor (oncogenésis). Hasta la actualidad, se han descrito algunos genes y proteínas claramente relacionados con la carcinogénesis de los tumores pulmonares. Dentro de los oncogenes relacionados con el habría que destacar los siguientes: oncogenes de la familia RS, que se encuentran predominantemente en el no microcítico (NM), especialmente adenocarcinomas 7, y que están relacionados con los carcinógenos del tabaco; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que pertenece a la familia erb e influye en la activación de la proteína RS y, por tanto, en la división celular y apoptosis, es más frecuente en carcinomas epidermoides y carcinomas bronquioloalveolares y se presenta casi exclusivamente en no fumadores 8 ; oncogenes de la familia MY, que son mucho más frecuentes en el microcítico (M) 9 ; oncogén L-2, que se encuentra más frecuentemente en el NM (95%) y está aumentado en las células basales del epitelio peritumoral 10. Dentro de los genes supresores tumorales relacionados con el destacan los citados a continuación. Gen supresor p53, gen más frecuentemente mutado en todos los cánceres y también en el 11,12, que es más frecuente en el M que en el NM, y dentro de estos últimos, más frecuentemente en la estirpe epidermoide Su inactivación está claramente relacionada con el tabaco 16,17 y regula la expresión de genes relacionados con el ciclo celular, la apoptosis y la reparación celular; entre ellos destacan el p21, p27 y el MDM2. Genes supresores p16 y retinoblastoma, implicados en el ciclo celular 18 y que se inactivan por mutaciones puntuales o hipermetilación del DN. El gen p16 es un inhibidor de proteincinasas dependientes de ciclinas (DK2- ciclina E, DK4-ciclina D) que permiten la progresión del ciclo celular. Su alteración permite el paso de la célula de fase de reposo a replicación de DN. Genes supresores LK1 y PTEN, que suelen alterarse por mutaciones puntuales y son casi exclusivos de adenocarcinomas 19. Son capaces de inhibir directamente la proteína mtorp, que está directamente implicada en el crecimiento celular y la inhibición de la apoptosis. En los últimos años se está realizando un gran esfuerzo para analizar el papel que podrían desempeñar los factores moleculares en el pronóstico del, de forma que se pudieran añadir a factores pronósticos anatómicos (TNM) y a variables clínicas con significado pronóstico. Sin embargo, a pesar de que existen muchos artículos que han estudiado la expresión de diferentes marcadores y su significado pronóstico en NM (según algunas revisiones, aproximadamente artículos entre 1960 y 2005) 20, hasta la fecha los resultados obtenidos son poco concluyentes e incluso contradictorios 21,22. Para poder efectuar este análisis del sentido pronóstico de diferentes marcadores moleculares en el es fundamental una buena interrelación entre las bases de datos clínicas, que incluyen la supervivencia a largo plazo de pacientes no seleccionados y las técnicas de análisis masivos de genes o proteínas (matrices). En este sentido, nuestro estudio va dirigido al análisis de proteínas con potencial significado pronóstico en una población de NM resecado mediante el empleo de matrices de tejido (tissue arrays), para conocer el valor pronóstico a largo plazo de un conjunto de marcadores moleculares (proteínas) implicados en la carcinogénesis del en una población general de NM resecado, en estadios iniciales, tanto globalmente como por estirpe histológica. Material y método Se trata de un estudio observacional, de cohorte, concurrente y con muestreo desde el diagnóstico de la enfermedad. Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían un NM en estadios iniciales, cumplían criterios de resecabilidad y operabilidad, y en todos ellos se realizó una toracotomía con intención curativa. Se incluyó a todos los pacientes que fueron tratados quirúrgicamente en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, entre el 1 de octubre de 1993 y el 30 de septiembre de Los criterios de exclusión fueron los siguientes: terapia de inducción, cirugía incompleta, toracotomía exploradora o casos de mortalidad operatoria, definida como todas las muertes directamente relacionadas con el acto quirúrgico, independientemente del momento y lugar en que se produjera. Los criterios de operabilidad funcional del paciente y de operabilidad oncológica del tumor son los descritos por el Grupo ooperativo de arcinoma roncogénico de la Sociedad Española de Neumología y irugía Torácica (G-S) 23. omo método de estadificación quirúrgica ganglionar (Np) se ha utilizado el muestreo ganglionar sistemático que, en un estudio aleatorizado, tiene resultados similares a la disección ganglionar sistemática 24. Para el estudio histológico posterior, todas las muestras (piezas de neumonectomías, lobectomías o resecciones segmentarias pulmonares) fueron fijadas con formol al 10% e incluidas en parafina. La selección de las proteínas a estudio se realizó basándose en una revisión exhaustiva de la literatura científica, en la disponibilidad de los anticuerpos específicos y en su indicación para uso en material parafinado. on estas premisas, se han estudiado los valores de distintas proteínas que tienen un papel clave en diferentes funciones biológicas de la carcinogénesis en y entre las que se encuentran las siguientes: capacidad de generar sus propias señales mitogénicas (PTEN, EGFR 25, KRS 26, c-erb2, y LK1 19, KTp, mtorp, proteína S6, LK1, c-erb2); resistencia a la influencia exógena de las señales inhibidoras del crecimiento, entre los que se encontrarían los marcadores del ciclo celular (ciclinas, proteína del retinoblastoma (R), p16 18 y dc6); evasión de la apoptosis o muerte celular programada (p53, p21, MDM2 27 L2, caspasa 3, ligando FS, NFK, survivina); proliferación ilimitada y capacidad para invadir otros tejidos (betacatenina y E-cadherina). Sobre la base de todas las informaciones descritas, incluimos finalmente 32 marcadores en nuestro estudio (ciclina 1, ciclina 1, ciclina D1, ciclina E, DK2, DK6, p16, p21, p27, R, Ki 67, dc6, p53, MDM2, bcl-2, caspasa 3, survivina, NFK, FS, catenina, E-cadherina, KTp, mtorp, EGFR, Herceptest,, proteína S6, LK1, OX2, TTF1, p63 y alpha P4). De cada uno de los casos se evaluaron todas las preparaciones histológicas de la pieza quirúrgica contenidas en el archivo de patología de nuestro hospital, y se seleccionaron sólo aquellas que contuviesen una

3 RTILE IN PRESS R. García Luján et al / Med lin (arc). 2009;132(14): cantidad óptima de tumor, representativa de toda la lesión. Se excluyeron para el estudio las áreas de tumor que tuvieran necrosis, inflamación o con extensa queratinización. Se seleccionó de cada uno de los casos y los controles el bloque que presentaba la mejor relación grosor-representatividad tumoral. Posteriormente, se diseñaron las matrices de tejido que incluyen un número total de casos de 189; para su realización se empleó un arrayer de la marca eecham Instruments (Hackensack, EE.UU.), dotado de medición digital micrométrica. Una vez realizada la matriz, se procedió a su corte mediante microtomía y los cortes se almacenaron en parafina líquida. Se excluyeron 43 casos porque no existía material suficiente o el que existía no era de suficiente calidad por su elevado componente necrótico; el número final de pacientes fue de 146. Por tanto, sólo se realizó el estudio con las muestras de tejido parafinado con la suficiente calidad para la realización del análisis inmunohistoquímico. El estudio inmunohistoquímico se realizó sobre el material fijado en formol e incluido en parafina, sobre las secciones de los tissue arrays (TM) de 3 micras. Los 32 anticuerpos empleados, sus clones, casas comerciales, diluciones y protocolo de desenmascaramiento se reflejan en la tabla 1. Todas las preparaciones de inmunohistoquímica fueron evaluadas independientemente por 2 patólogos, quienes valoraron en cada cilindro, de forma semicuantitativa, la intensidad de la expresión proteica y el porcentaje de células positivas, basándose en criterios establecidos en la literatura científica para 29 de los 32 anticuerpos utilizados, o en criterios basados en la correlación entre la expresión proteica y el estado genético en los restantes 3 marcadores (LK1, y PS6). La valoración se hizo sin tener conocimiento de ningún dato clínico, así como tampoco se conocía la distribución de los cilindros del mismo caso dentro de la matriz tisular. Finalmente, se realizó un primer análisis interobservador entre los resultados de los 2 patólogos. Para nuestro estudio pronóstico, se consideraron 2 categorías posibles según los resultados inmunohistoquímicos: positivo, cuando se consideraba que la proteína se expresaba en la muestra de tumor resecado, y negativo, cuando se consideraba que la proteína no se expresaba en la muestra de tumor resecado. Por diseño, se estableció la existencia de 2 bases de datos independientes, la clínica y la patológico-molecular. Durante todo el proceso, las bases de datos clínicas (datos TNM, características del paciente, tipo de terapia y supervivencia) y las de estirpe con los datos moleculares se rellenaron de forma independiente, con desconocimiento por los investigadores de los resultados de la base de datos de la que no disponían ni de los datos conjuntos hasta el final. Finalmente, se realizó un análisis del significado pronóstico de cada proteína en relación con la supervivencia a 5 años tras la resección. La supervivencia global considera el evento defunción como mortalidad por todas las causas a 5 años tras la resección. Para el análisis del perfil pronóstico empleamos como métodos estadísticos la prueba de Wilcoxon-Gehan y la prueba de log rank. onsideramos que los marcadores tienen un significado pronóstico cuando presentan una diferencia significativa en la supervivencia a 5 años, por cualquiera de los dos métodos de análisis efectuados, con un nivel de po5 entre los casos con expresión del marcador en tumor resecado y los casos sin expresión. El significado pronóstico de cada marcador ofrece 3 posibles resultados: positivo (mayor supervivencia a 5 años en los casos con expresión del marcador en la muestra de tumor resecado), negativo (menor supervivencia a 5 años en los casos con expresión del marcador en tumor resecado) y no significativo (cuando no hay diferencias de supervivencia entre los casos con/sin expresión del marcador en tumor resecado). Tabla 1 aracterísticas de los marcadores moleculares nticuerpo lon asa comercial Dilución Desenmascaramiento iclina 6 E6 Novocastra 1:50 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 iclina 1 79 Novocastra 1:25 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 iclina D1 Sp4 Neomarkers 1:10 Tampón citrato 10 mm ph 6,5+PK iclina E 133 Novocastra 1:10 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 DK2 b-2 8D4 NeoMarkers 1:200 Sin calor DK6 Poli-rabbit D PharMingen 1:350 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 p16 (F-12) F-12 Santa ruz 1:25 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 p21 (WF1) E10 Oncogén 1:25 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 p27 57 D Transduction Lab 1:1000 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 Rb G3-245 D PharMingen 1:100 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 Ki-67 MI-1 DKO 1:50 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 cdc Santa ruz 1:25 EDT 1 mm ph 8 p53 DO-7 Novocastra 1:50 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 MDM2 IF2 Oncogén 1:25 Tampón citrato 10mM ph 6,5 bcl DKO 1:25 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 aspasa-3 act D PharMingen 1:25 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 Survivina Poli-rabbit RD System 1:1000 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 NF-k F-6 Santa ruz 1:350 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 FS (D95) GM30 Novocastra 1:25 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 etacatenina 14 D Transduction Lab 1:500 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 E-cadherina 427 Zymed 1:50 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 KTp Poli-rabbit ell Signaling 1:25 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 m-torp Poli-rabbit ell Signaling 1:10 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 EGFR EGFR.113 Novocastra 1:10 Tampón citrato 10 mm ph 6,5, 16 h, 4 1 Herceptest Policlonal DKO Prediluido Tampón citrato 10 mm ph 6 Policlonal (rabbit) ell Signaling 1:25 R: Trilogy p-s6 Poli-rabbit ell Signaling 1:50 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 LK1 LEY37 1:10 Tampón citrato 10 mm ph 6,5+PK OX-2 SP21 NeoMarkers 1:25 Tampón citrato 10mM ph 6,5 TTF-1 8G7G3/1 DKO 1:25 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 p63 44 DKO 1:50 Tampón citrato 10 mm ph 6,5 lpha-p4 Zymed 1:1000

4 RTILE IN PRESS 532 R. García Luján et al / Med lin (arc). 2009;132(14): Resultados El estudio inicial incluyó a 189 pacientes, que son todos los casos con NM en los que se realizó una toracotomía con intención curativa en estadios iniciales (Ip, Ip, IIp y IIp) en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, entre octubre de 1993 y septiembre de De estos 189 casos, se excluyeron del estudio 43 por ausencia de bloque parafinado de material tumoral en el archivo de patología o porque el tejido era de mala calidad por su elevado componente necrótico, con un número final de pacientes de 146. Los resultados de las características generales de nuestra población (relacionadas con el paciente, con el tumor y con la cirugía) se expresan en la tabla 2. En nuestro estudio, más del 90% de los casos eran varones, con un porcentaje de fumadores activos elevado (58,8%) y con un 30% de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPO). La mayor parte de los tumores eran tumores epidermoides (68%) con estadio patológico I-I (84%). La mayor parte de los tumores fueron resecados mediante lobectomía y la supervivencia a 5 años fue del 37,7%. Para el análisis del valor pronóstico de los marcadores se comparó la supervivencia a 5 años tras la resección entre los casos que expresan el marcador en muestra de tumor resecado y los que no lo hacen. Se excluyeron para el estudio los casos considerados Tabla 2 aracterísticas generales de la población del estudio N ¼ 146 Varones 134 (91,8) Edad (años) 67; Índice de masa corporal 25,5; 23,5 27,8 Fumador activo 85 (58,2) ños/paquete 50; ños desde inicio 40; EPO 43 (29,5) Vasculopatía periférica 19 (13) Hipertensión arterial 35 (24,3) Diabetes 16 (11) Transfusión 24 (16,6) Enfermedad cardíaca asociada 25 (17,1) Hemoglobina (g/dl) 14,3; 13,2 15,5 lbúmina (g/dl) 4,2; 3,9 4,6 FEV 1 83,1; 71,4 97,7 Estado de supervivencia Vivos 55 (37,7) Muertos 90 (61,6) Desconocido 1 (0,7) Hallazgo casual 51 (34,9) Estirpe Epidermoide 99 (67,8) denocarcinoma 33 (22,6) élulas grandes 10 (6,8) Sarcomatoide 4 (2,7) Tamaño clínico (cm) medido por T 4; 3 5 Tamaño tumoral patológico(cm) 4; 3 5,8 Estadio patológico I 28 (19,2) I 94 (64,4) II 6 (4,1) II 18 (12,3) Tipo de cirugía Neumonectomía 47 (32,2) ilobectomía 11 (7,5) Lobectomía 85 (58,2) Segmentectomía 1 (0,7) Resección en cuña 1 (0,7) Otras 1 (0,7) EPO: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEV: volumen espiratorio máximo en el primer segundo; T: tomografía computarizada. Las variables cualitativas se expresan en frecuencias absolutas y relativas (n y %) y las cuantitativas en forma de mediana y rango intercuartílico. como no valorables. La supervivencia global incluía el evento muerte como mortalidad por todas las causas a los 5 años de la resección. Los resultados del perfil pronóstico general de los marcadores se resumen en la tabla 3. Para cada proteína se ofrecen los resultados del análisis por los 2 métodos estadísticos utilizados (Wilcoxon-Gehan y log rank) y el significado pronóstico individual en relación con la supervivencia a 5 años. En nuestro análisis hemos encontrado 3 marcadores con significado pronóstico a 5 años, para un nivel de significación de po5, uno cuya expresión se asocia a mejor pronóstico (R) y dos cuya expresión en tumor resecado se asocia a peor pronóstico (p27 y Ki67). Las gráficas del análisis de supervivencia según los 3 marcadores con significado pronóstico en la población general se expresan en la figuras 1, 2 y 3. La segunda parte del análisis consistió en evaluar el sentido pronóstico para cada proteína en función de la histología del. Para ello, agrupamos los tumores en las dos grandes estirpes: tumores de estirpe escamosa o epidermoide (incluidos en este grupo los tumores sarcomatoides según la última clasificación anatomopatológica de la Organización Mundial de la Salud [OMS] actualizada en ) y adenocarcinomas. Los resultados de la expresión de los marcadores con significado pronóstico por estirpe se expresan en la tabla 4. En este estudio no hemos encontrado ninguna proteína cuya expresión tenga significado pronóstico en los tumores de estirpe epidermoide (n ¼ 103) para un nivel de significación de po5. En los adenocarcinomas (n ¼ 33) hemos encontrado 5 marcadores con significado pronóstico; tres de ellos cuya expresión se asocia a mejor pronóstico (FS, y dc6) y dos cuya expresión se asocia a peor pronóstico (Ki 67 y E-cadherina). El marcador de proliferación celular Ki67 es el único que también tiene significado pronóstico en el análisis pronóstico general. Las gráficas del análisis de supervivencia según las proteínas con significado pronóstico en adenocarcinomas se reflejan en las figuras 4 y 5. Discusión En nuestra serie de pacientes con NM resecado en estadios I-IIp la mayoría de los pacientes son varones (92%), lo que no refleja el aumento de incidencia de en mujeres que se está produciendo en los últimos años 29. En los años posteriores a los del estudio, este incremento se refleja también en nuestra serie debido al incremento del hábito tabáquico en éstas, de modo que en un futuro podremos comprobar si este aumento en la incidencia en mujeres influye en los resultados de factores pronósticos moleculares en NM. La edad media es avanzada (67 años) y el porcentaje de fumadores activos es del 58%, similar a lo descrito en otras series en los que oscila entre el 50 65% 30, con una historia prolongada de tabaquismo (mediana de 40 años de consumo) y con un consumo importante (mediana de 50 años/ paquete). Nuestros casos tienen una comorbilidad asociada importante; la más frecuente es la presencia de la EPO (30%). La estirpe histológica más frecuente en la pieza quirúrgica es la epidermoide (68%), seguida del adenocarcinoma (23%). Estos datos son similares a los descritos en las series nacionales, entre los que los tumores epidermoides son, con diferencia, los más frecuentes 30, pero sin embargo diferente de la de otros países en los que la histología más prevalente es el adenocarcinoma 31. La mortalidad en nuestra serie es elevada, a pesar de tratarse de estadios patológicos iniciales con resección completa, ya que sólo el 37,7% de los casos siguen vivos a los 5 años desde la cirugía. Sin embargo, esta tasa de mortalidad es similar a la descrita en series recogidas en el ámbito nacional 32.

5 RTILE IN PRESS R. García Luján et al / Med lin (arc). 2009;132(14): Tabla 3 nálisis del perfil pronóstico general de los marcadores moleculares Mediana de supervivencia (meses) Prueba estadística Proteína Valor 0 Valor 1 Wilcoxon-Gehan Log rank Valor pronóstico iclina 56 57,9 0,52 NS iclina 1 57, ,74 NS iclina D1 51,8 58,6 0,37 0,59 NS iclina E 55,1 60 0,94 0,91 NS DK ,8 0,31 0,38 NS DK6 57,4 52,3 0,93 0,52 NS p16 46,6 58,7 8 3 NS p21 56,9 57,8 5 7 NS p Negativo R 31, Positivo Ki ,3 4 9 Negativo dc6 53,3 56,7 0,5 8 NS p53 46,5 52 0,32 3 NS MDM-2 57, ,54 NS L ,3 0,17 0,36 NS aspasa ,14 NS Survivina-N 58, ,36 NS NF-kc 60 53,3 1 0,56 NS FS NS -catenina ,17 NS E-cadherina 54,6 59,6 0,98 4 NS KTp 57, NS mtorp 5 59,6 9 0,17 NS EGFR 55,7 60 0,93 9 NS Herceptest 53, ,39 NS 49,6 58,2 0,15 0,34 NS PS6 46, ,11 NS LK1 45,5 51 0,9 NS OX ,77 6 NS TTF NS P63 49,7 60 0,13 0,19 NS lpha P4 57,5 55,7 0,78 0,99 NS Valor 0: casos sin expresión del marcador en tumor resecado, valor 1: casos con expresión del marcador en tumor resecado. NS: no significativo. Significado pronóstico positivo: mayor supervivencia global a 5 años cuando hay expresión del marcador; significado pronóstico negativo: menor supervivencia global a 5 años cuando hay expresión del marcador; no significativo: no hay diferencias en la supervivencia cuando hay expresión o no del marcador. p = 1 [W-G] p = 2 [L-R] : ausencia expresión R : expresión R) : no evaluados Figura 1. nálisis de supervivencia de la expresión de la proteína del retinoblastoma (R). p = 5 [W-G] p = 3 [L-R] : ausencia expresión p27 : expresión p27 : no evaluados Figura 2. nálisis de supervivencia de la expresión de la proteína p27. En general, los factores pronósticos de supervivencia en pueden englobarse en tres grandes grupos: anatómicos (TNM), clínicos y moleculares. En cuanto a los factores anatómicos, la clasificación TNM es una escala que recoge elementos individuales del tumor y que, por tanto, es bastante reduccionista. unque esta clasificación ofrece muchas ventajas, también plantea una serie de limitaciones ya que la estadificación más exacta en cuanto al pronóstico es la quirúrgica, y existe el problema de que sólo se consigue extirpar aproximadamente un 20% de los diagnosticados. Por otra parte, la estadificación TNM clínica tiene una baja certeza clasificatoria si se compara con la estadificación TNM patológica 33 y algunos parámetros, como el tamañotumoral,tienen baja capacidad discriminativa, ya que se consideran como variable

6 RTILE IN PRESS 534 R. García Luján et al / Med lin (arc). 2009;132(14): dicotómica (menor o mayor de 3 cm), sin que en muchos casos ese punto haya demostrado tener significado pronóstico real 34. ctualmente, está activa la última clasificación TNM, del año 1997, si bien se estima que habrá una nueva propuesta para el 2009, resultado de la evaluación de una base de datos de más de pacientes. En cuanto a los factores clínicos, hay revisiones sistemáticas publicadas recientemente que estudian los factores pronósticos dependientes del paciente 35. Dentro de éstos se incluirían los datos clínicos (pérdida de peso, performance status, edad, sexo, tabaco, 0 0 p = 4 [W-G] p = 9 [L-R] : ausencia expresión Ki67 : expresión Ki67 : no evaluados Figura 3. nálisis de supervivencia de la expresión de la proteína Ki67. estado marital, comorbilidad, EPO, tabaquismo, calidad de vida o presencia de síntomas 36 ) y algunas determinaciones de laboratorio (calcio, hemoglobina, lactato deshidrogenasa o albúmina). Existen algunos trabajos en los que se elaboran )índices de comorbilidad* en los que se incluyen diferentes enfermedades asociadas y que constituyen un factor pronóstico independiente en 37. pesar de todos estos factores, cuando se han elaborado métodos multivariables con los factores de extensión TNM y los factores clínicos, se ha demostrado que el área bajo la curva RO para predecir el pronóstico a 3 años no es mayor de 0,7 38, por lo que existiría un margen para la mejora predictiva en el. Es en este sentido donde los factores moleculares podrían incluirse, lo que permitiría incrementar esa capacidad predictiva y mejorar el área bajo la curva. Sin embargo, a pesar de que existen muchísimos artículos que han estudiado la expresión de diferentes marcadores y su significado pronóstico en NM (según algunas revisiones aproximadamente artículos entre 1960 y 2005) 20, hasta la fecha los resultados obtenidos son poco concluyentes e incluso, algunos de ellos, contradictorios 21,22. Probablemente, más que estudiar una sola alteración debe considerarse un enfoque multidimensional. Los diferentes resultados que se obtienen entre los estudios podrían explicarse por diferentes causas 39, entre las que cabría destacar que los estudios suelen estar basados en series pequeñas, los seguimientos de la supervivencia se realizan a corto plazo, existen problemas en la selección de covariables en los estudios multivariantes y finalmente existen diferencias en la determinación de las variables moleculares (técnicas y valores). En nuestro grupo, ya hemos publicado algún caso de tumor en estadios iniciales con un comportamiento clínico agresivo que Tabla 4 nálisis del perfil pronóstico de los marcadores con significado pronóstico según histología Mediana de supervivencia (meses) Prueba estadística Proteína Estirpe Valor 0 Valor 1 Wilcoxon-Gehan Log rank Valor pronóstico Ki67 S ,7 NS 59, Negativo dc6 S 60 56,7 2 1 NS 30 59,5 4 7 Positivo FS S 59,2 57,6 4 0,5 NS Positivo E-cadherina S 60 58,6 0,35 8 NS 55, Negativo S 60 59,2 0,78 8 NS Positivo Valor 0: casos sin expresión del marcador en tumor resecado; valor 1: casos con expresión del marcador en tumor resecado. D: adenocarcinomas; NS: no significativo; S: tumores escamosos o epidermoides. *En la tabla no se reflejan los otros 29 marcadores ya que no tienen valor pronóstico para ninguna de las dos estirpes. d6 p = 2 [W-G] p = 07 [L-R] (valor 0) (valor 1) : no evaluados p p = 5 [W-G] p = 4 [L-R] (valor 0) (valor 1) : no evaluados - FS p = 4 [W-G] p = 4 [L-R] (valor 0) (valor 1) : no evaluados Figura 4. nálisis de supervivencia de los marcadores con significado pronóstico positivo en adenocarcinomas.

7 RTILE IN PRESS R. García Luján et al / Med lin (arc). 2009;132(14): (valor 0) (valor 1) : no evaluados p = 5 [W-G] p = 04 [L-R] Ki67 (valor 0) (valor 1) : no evaluados p = 5 [W-G] p = 04 [L-R] E-adherina Figura 5. nálisis de supervivencia de los marcadores con significado pronóstico negativo en adenocarcinomas. podría explicarse por su expresión molecular 40. En esta línea, el objetivo de nuestro trabajo era establecer el valor pronóstico de proteínas relacionadas con la carcinogénesis del y confirmar si nuestros resultados eran coincidentes con los que existían en la literatura científica. De los 32 marcadores estudiados en nuestra serie, 29 no han demostrado tener significado pronóstico en el análisis univariante. Sólo tres proteínas han demostrado tener valor pronóstico (po5 en la prueba de Wilcoxon-Gehan o log rank) en nuestra serie, dos de ellas cuya expresión se asocia a peor pronóstico (p27, Ki67) y una de ellas cuya expresión se relaciona con mejor pronóstico a 5 años (R). Las 3 proteínas pertenecen a la vía biológica del ciclo celular. En dos de las proteínas con significado pronóstico en nuestra serie, los resultados coinciden con los existentes en la literatura científica. Estos marcadores son el R (la pérdida o inactivación de este gen se asocia a peor pronóstico, tanto en carcinomas epidermoides como en adenocarcinomas 41, mientras que la sobreexpresión parece relacionarse con un mejor pronóstico 42,43 ) y el marcador de proliferación celular Ki67 (metaanálisis efectuados recientemente afirman que la expresión de este marcador predice peor pronóstico en NM 44,45 ). Un dato diferencial es que en el otro marcador nuestro resultado no coincide con lo publicado hasta el momento, ya que la sobreexpresión del p27 en nuestra serie se asocia a peor pronóstico, mientras que en los estudios publicados hasta el momento su expresión se asocia a mejor pronóstico 46,47. Este dato del perfil pronóstico de los marcadores moleculares podría ser de interés a la hora de elaborar )posibles diseños de tratamientos dirigidos a dianas moleculares según las características clínicas en NM inicial y en las políticas de cribado poblacional*. Sin embargo, hasta el momento no hemos encontrado ensayos clínicos publicados que tengan como diana los marcadores identificados en nuestro estudio, a diferencia de lo que sucede, por ejemplo, con anticuerpos frente al EGFR 48,49 o frente al VEGF 50,51 o con el tratamiento con sulindac (un inhibidor específico de la vía Wnt, en la que interviene como molécula de adhesión la catenina), que parece ofrecer resultados a la hora de reducir la masa tumoral, lo que podría constituir una oportunidad como factor inhibitorio en estadios iniciales de la tumorogenésis en 52. Por otra parte, también existen predictores moleculares de la respuesta a diferentes tratamientos, en especial con tratamientos frente a EGFR 53. Si desglosamos los resultados, en adenocarcinomas hay 3 marcadores cuya expresión tiene significado pronóstico positivo (dc6, FS y ) y dos con sentido pronóstico negativo (Ki67 y E-cadherina). Un dato importante es que, aunque al igual que hicimos en la población general del estudio, si comparamos con los datos de la literatura científica, hay 3 marcadores cuyos datos coinciden con lo publicado (Ki67 42, FS 54,55 y E-cadherina 56 ) pero en los otros dos (D6c y ) no existían artículos relevantes hasta el momento en relación con su valor pronóstico. En la estirpe epidermoide, no hemos encontrado ningún marcador con valor pronóstico a los 5 años tras la cirugía. Nuestro estudio de análisis de sentido pronóstico de marcadores moleculares (proteínas) en tiene varias limitaciones, entre las que cabría destacar las siguientes: El tamaño muestral es pequeño, lo que no permite realizar un estudio multivariante de factores pronósticos múltiples y simplemente hemos podido realizar un análisis univariante entre la expresión de cada marcador y el estado vital a los 5 años. Sin embargo, actualmente estamos incrementando el tamaño muestral aumentando el número de años para poder llevar a cabo este análisis. No se han considerado para este análisis todos los demásfactores pronósticos relacionados con ni los factores relacionados con la extensión anatómica (TNM), los factores clínicos o los índices de comorbilidad. onocemos los datos de mortalidad global a 5 años, pero no la específica por, lo que, aunque en casos de NM resecado tiene menor relevancia, podría constituir una potencial limitación a la hora de aplicar los resultados. omo conclusión, en este estudio prospectivo sobre una serie de pacientes consecutivos con resecado en estadios iniciales (estadios I II), se ha determinado el sentido pronóstico de la expresión de 32 proteínas implicadas en el proceso de carcinogénesis mediante matrices de tejidos. De los 32 marcadores estudiados, en tres su expresión tenía significado pronóstico, era positivo (mejor supervivencia) en un marcador (R) y negativo (peor supervivencia) en dos (p27 y Ki67). Esos resultados son, en su mayor parte, coincidentes con la evidencia disponible en la literatura científica hasta el momento. En el análisis del pronóstico por estirpe histológica, en adenocarcinoma hay 3 marcadores cuya expresión tiene significado pronóstico positivo y dos cuya expresión se asocia a peor pronóstico, mientras que en el epidermoide no hay ningún marcador asociado con el pronóstico. Finalmente, parece necesario incrementar la población del estudio para poder realizar un análisis multivariante que incluya los marcadores moleculares pronósticos junto con el resto de factores pronósticos, tanto de extensión anatómica (TNM) como variables clínicas. En este sentido, se están agrupando en un banco de tumores muestras de tumores resecados procedentes de nuestro centro y otros centros del G-S para efectuar un análisis posterior que permita confirmar la naturaleza pronóstica de estos marcadores.

8 RTILE IN PRESS 536 R. García Luján et al / Med lin (arc). 2009;132(14): Financiación Financiado en parte por el Fondo de Investigaciones Sanitarias PI-FIS -03/0046/49, IER-RESPIRTORIO-ISIII-06 y por eca como ecario SEPR ibliografía 1. oleman MP, Esteve J, Damiecky P. Trends in cancer incidence and mortality. Lyon, France: Internacional gency for Research in ancer; ahill DP, Lengauer, Yu J, Riggins GJ, Wilson JK, Markowitz SD, et al. Mutations of mitotic checkpoint genes in human cancers. Nature. 1998; 392: Sánchez-éspedes M, hrendt S, Piantadosi S, Rosell R, Monzo M, Wu L, et al. hromosomal alterations in lung adenocarcinoma from smokers and nonsmokers. ancer Research. 2001;61: Salgia R, Skarin T. Molecular abnormalities in lung cancer. J lin Oncol. 1998;16: Sekido Y, Fong KM, Minna JD. Progress in understanding the molecular pathogenesis of human lung cancer. iochim iophys cta. 1998;1378: Sekido Y, Fong KM, Minna JD. 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