DROGAS DE ALTO COSTO EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN AVANZADO Guía de Práctica Clínica

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2 DROGAS DE ALTO COSTO EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN AVANZADO Guía de Práctica Clínica

3 Confalone, Mónica Drogas de alto costo en el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado / Mónica Confalone y Julia Celsa Ismael. - 1a ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires : Instituto Nacional del Cáncer, p. ; 0x0 cm. ISBN Oncología. I. Ismael, Julia Celsa II. Título CDD Fecha de catalogación: 11/12/2013 Instituto Nacional del Cáncer Ministerio de Salud de la Nación Av. Julio A. Roca 781 Piso 10 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Bs. As. Argentina Este documento puede ser reproducido en forma parcial sin permiso especial, pero mencionando la fuente de información. 3

4 AUTORIDADES Presidenta de la Nación Dra. Cristina Fernández de Kirchner Ministro de Salud de la Nación Dr. Juan Luis Manzur Director del Instituto Nacional del Cáncer Dr. Roberto Pradier Consejo Ejecutivo Dr. Ricardo Kirchuk Dr. Daniel Gomez Dr. Eduardo Cazap Dr. Daniel Gómez Dr. Javier Osatnik Dra. Luisa Rafailovici Coordinadora Técnica Dra. María Viniegra Coordinador Administrativo Lic. Gustavo Reija Evaluación de Tecnologías Sanitarias del INC Dra. Mónica Confalone Dra. Julia Ismael Soporte Documental Academia Nacional de Medicina Lic. Patricia Boan Lic. Rodrigo Barros Lic. Graciela Sevilla 4

5 Esta guía representa la posición del Instituto Nacional del Cáncer Argentino, a la cual se arribó luego de una cuidadosa evaluación de la evidencia disponible. No reemplaza el juicio clínico del médico tratante en cada situación clínica individual. Esta guía no sustituye el criterio médico en la toma de las decisiones apropiadas para cada caso individual, la consulta del paciente, la familia o cuidadores. 5

6 Índice 1. Resumen Ejecutivo Enfermedad localizada NSCLC (No pequeñas células) IRRESECABLE Estadio IIIB No Células Pequeñas (NSCLC) (incluye IV) Quimioterapia Enfermedad metastásica NSCLC Primera línea Edad <65años, PS 0-1: EGFRm no mutado No fusión de ALK EGFRm mutado Mutación ALK presente Mayor a 65 años: EGFRM no mutado No fusión de ALK EGFRM mutado Mutación ALK presente Terapia de Mantenimiento Mal PS > Segunda línea de Tratamiento en NSCLC Glosario Anexos Bibliografía Otros.. 62 Declaración de Conflictos de Interés Miembros del Panel de Expertos Palabras Clave

7 1. RESUMEN EJECUTIVO El cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o irresecable constituye una enfermedad de alta incidencia que se encuentra en aumento y a pesar de los recientes avances en materia de medicamentos, la mortalidad no ha reflejado ningún descenso sino que por el contrario, la mortalidad por cáncer de pulmón sigue siendo paralela a su incidencia. El enfoque actual de la enfermedad, se basa en la minuciosa selección de los pacientes, para determinar el tratamiento más adecuado según: el subtipo tumoral (basado en la presencia o ausencia de mutaciones en la muestra de patología), estadio de la enfermedad (TNM) y por la categorización del paciente según la edad y estado funcional (Performance Status). Del resultado de la combinación de estas características surgen múltiples escenarios, algunos radicalmente opuestos, que requieren diferentes terapéuticas que van desde tratamiento de soporte clínico a terapias agresivas combinadas multimodales (de cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapias blanco). Esto lleva aparejado también diferentes costos que deben ser valorados en el balance riesgo- beneficio. INCIDENCIA El cáncer de Pulmón tiene un incidencia en Argentina de casos nuevos en el año, que representa el 9,8 % de la incidencia global del todos los cánceres. Es más frecuente en los hombres. La tasa estandarizada por edad para el cáncer de pulmón en el año 2013 es, para la incidencia de 20,5 x y para la mortalidad de 18 x Una forma de medir el impacto que tienen las enfermedades sobre las poblaciones es a través de la evaluación de los Años de Esperanza de Vida Perdidos (AEVP) por causa, grupo de edad y sexo. Dicho de otra manera, midiendo el impacto que tiene la mortalidad, analizada según causa básica de defunción, sobre la esperanza de vida. El cáncer de pulmón determina un aumento de AEVP de aproximadamente 3% anual a nivel país a expensas fundamentalmente de la región Centro y Cuyo; siendo NOA la única región en la que se registra un descenso en la mortalidad por esta causa en mujeres. 1 2 DEFINICIÓN DEL PROBLEMA Constituye un enfermedad de alta incidencia, elevada mortalidad, mortalidad en aumento, de causa prevenible, que pese a los avances en los tratamientos, asociados a elevados costos, la mortalidad permanece sin reducción (sobrevida a 5 años <15%). 7

8 METODOLOGÍA El Instituto Nacional del Cáncer, a través del Área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias desarrolla Guías de Práctica Clínica bajo la metodología AGREE (ver Anexo Escalas), la cual tiene alto correlato con la reciente publicación de IOM 3. Es un documento institucional, con el fin de convertirse en guías de manejo de ciertas patologías. El objetivo de este tipo de documento, es definir una posición institucional frente a estas cuestiones de la práctica cotidiana, especialmente sobre los puntos más controversiales, aportando datos existentes seleccionados de la mejor evidencia disponible, ordenados según origen de información: estudios de fase III randomizados, fase II, revisiones sistemáticas y metaanálisis, consensos de Sociedades Internacionales. Esto servirá como una herramienta dirigida tanto a los médicos prescriptores como a los tomadores de decisión en salud. El documento resumen de la revisión sistemática se ha sometido a un panel de expertos interesados en el tratamiento de cáncer de pulmón: oncólogos clínicos con experiencia en el manejo de la patología, médicos clínicos, geriatras, neumonólogos, médicos especialistas en gestión en salud, representantes del ámbito público, privado, de ANMAT, del Banco Nacional de Drogas, médicos provenientes de Capital Federal, del interior del país y miembros de la comunidad de pacientes. El método utilizado ha sido el de Delphi, con dos rondas de preguntas anónimas (para los miembros del panel entre sí) con retroalimentación controlada, en un proceso iterativo a fin de acordar conductas o pautas adaptadas a nuestro contexto local. La tasa de respuesta de los cuestionarios fue del 75%, por lo que se prosiguió a etapas subsiguientes. Se llevó a cabo la reunión presencial con expertos en Drogas de Alto Costo para el Tratamiento de Cáncer de Pulmón Avanzado en el Instituto Nacional del Cáncer el día 11 de septiembre de 2013, con el objetivo de realizar la discusión sobre las rondas de respuestas para arribar a consenso por mayoría. Las evaluaciones económicas locales de los medicamentos y sus indicaciones es un tema pendiente aún. Existe una red en el Ministerio de Salud de la Nación que nuclea a diversos actores que se encuentran realizando estas evaluaciones en el ámbito público: la Unidad Coordinadora de Evaluación y Ejecución de Tecnologías en Salud (UCEETS) y la Red Argentina de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, RedARETS El INC es miembro de ambas. La revisión se presenta en el cuerpo del texto, las aclaraciones del Panel de Expertos se añaden al pie de cada página cuando hubo sugerencias. Nuestras preguntas de investigación: Para pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón NSCLC. 1- Cuál es el rol de la quimioterapia de primera línea? Con qué agentes? Aporta algún beneficio en sobrevida añadir a la quimioterapia convencional anticuerpos monoclonales 8

9 como Bevacizumab o Cetuximab? El riesgo del uso de anticuerpos monoclonales supera al beneficio? Hay datos de fármaco-economía respecto a estos agentes en otros países? 2- Cuáles son las opciones terapéuticas posibles para pacientes menores de 65 años, con buen estado funcional? En qué orden se indicarían? 3- Cuáles serían las opciones de tratamiento para pacientes con mal estado funcional (PS mayor o igual a 2)? 4- Existe evidencia que avale el uso de terapia de mantenimiento? Con qué drogas? 5- En segunda línea de tratamiento, que se usaría Quimioterápicos o inhibidores de tirosinaquinasa? Se realizó una búsqueda sistemática de la bibliografía en las siguientes bases de datos electrónicas: COCHRANE, MEDLINE, TRIP DATABASE, LILACS, DARE, NHS-NICE, SIGN, GUIASALUD, AETNA, CIGNA y en buscadores genéricos de Internet y sitios Web de agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se excluyeron ensayos que incluyeran tratamiento radiante en sus ramas como comparador. Ver términos MESH en la última página. Se complementó con una búsqueda manual. Los artículos fueron evaluados metodológicamente con las siguientes escalas: para ensayos clínicos randomizados se utilizó la Evaluación de calidad de Jadad, para revisiones sistemáticas y metanálisis se utilizó SIGN o PRISMA según corresponda, para guías de práctica clínica se usó AGREE. Se valoró la fuerza de recomendación con GRADE, Los resultados que arrojaron las búsquedas se resumen de la siguiente manera: Sitios de Búsquedas Trabajos Encontrados Trabajos Considerados Trabajos Incluidos COCHRANE (2 excluidos por ser protocolos) LILLACS PUBMED RS PUBMED RCT 21 (EGFRM Mutado) (Bevacizumab) 10 6 Búsqueda Manual Up to Date NCCN AHRQ NCH ESMO ACCP HTAi IECS

10 2. ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA En este apartado se incluyen solamente estudios que no utilizan en sus ramas la asociación con radioterapia, ya que el propósito de esta revisión es la efectividad clínica de drogas de alto costo. Frecuentemente los ensayos clínicos en esta patología incluyen pacientes con estadios IIIB y IV, aunque estratificados por estadios lo que facilita su análisis IRRESECABLE Estadio IIIB No Células Pequeñas (NSCLC) Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al. 4 Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25 (33): , 2007 Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al. 5 Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 20 (5): , 2002 QUIMIOTERAPIA en EIIIB y EIV (No Blancos Moleculares) FASE III Randomizados N Punto Final Periodo Ramas Resultados JADAD N: 452 provenientes de 15 centros de Corea. Población: pacientes con EIIIB y IV de NSCLC que no han progresado luego de 2 ciclos de quimioterapia, y no habían recibido quimioterapia con anterioridad. PS: 0-2 Diseño: randomizado Fase III, de no inferioridad. N: 230, realizado en USA Población: Multicéntrico; pacientes con enfermedad avanzada NSCLC (EIIIB y IV). Karnofsky >70 (PS 0-1) Diseño: Randomizado Fase III. Objetivo: Determinar la duración optima de quimioterapi a en pacientes Coreanos con NSCLC avanzado (EIIIB y IV). Punto final primario: SV en pacientes con intención de tratar. Objetivo: Comparar 4 ciclos de quimioterapi a vs. tratamiento continuo, para determinar la duración óptima de quimioterapi a en NSCLC avanzado. Punto Final Primario: SVG y QoL Septiembr e 2002 a Diciembre 2004 Enero 1998 a Enero 2000 Randomizados (N: 314) a recibir luego de 2 ciclos sin progresión de enfermedad a: 2 (rama A) vs. 4 (rama B) ciclos adicionales de quimioterapia (doblete basado en platino más una droga de tercera generación: Paclitaxel, Docetaxel ó Gemcitabine ) Ramas: Rama A: Carboplatino AUC 6 más Paclitaxel 200mg/m2 cada 21 días Rama B: tratamiento continúo de Carboplatino- Paclitaxel hasta progresión de enfermedad o toxicidad. A la progresión, ambas ramas recibían Paclitaxel semanal 80mg/m 2 De los 452 pacientes enrolados, 314 fueron randomizados a Rama A y Rama B. SV a un año: 59% (14.9 meses IC95% ) rama A y 62.4% (15.9 meses IC95% ) Rama B, y la diferencia de 3.4% (IC95% ) p= 0.461, no diferencia significativa, pre planeada para no inferioridad. Mediana de tiempo a la progresión: 6.2 meses (IC95% meses) rama A vs meses (IC95% meses) en la rama B; p= Peor para 6 ciclos en total. Toxicidad: la frecuencia de toxicidades hematológicas y no hematológicas fueron similares. Tasa de respuesta Objetiva: Total 22% (RP + RC) (IC95% 16 a 27%), sin diferencia entre ambas ramas (22 vs. 24% p=0.8) Todas las respuestas ocurrieron dentro de los 4 primeros cursos. Mediana de SVG para todos los pacientes en este estudio fue 7.6 meses. No hubo diferencia significativa entre ambas ramas p= Sugiere que los pacientes que han finalizado 4 ciclos y son elegidos para continuar tratamiento (por no progresión de enfermedad o toxicidad) no se benefician del mismo. Este resultado se mantuvo 3 No ciego 3 No ciego 10

11 Von Plessen C, Bergman B, Andresen O, et al. 6 Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent quality-of-life benefits in advanced nonsmall-cell lung cancer. Br J Cancer 95 (8): , C Boni, M Tiseo et al. 7 Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica (GOIRC). Triplets versus doublets, with or without cisplatin, in the first-line treatment of stage IIIB-IV nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients: a multicenter randomized factorial trial (FAST) Scagliotti 8 Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapynaive patients with advancedstage non-smallcell lung cancer N: 300 (Noruega 262; Suecia 38) Población: Multicéntrico; pacientes con enfermedad avanzada NSCLC (EIIIB y IV). PS 0, 1 ó 2. Diseño: Randomizado Fase III. N: 433 Población: estadios IIIB y IV, NSCLC, PS 0-2 Diseño: Factorial 2x2 para responder 2 preguntas: a. Si la sustitución de Cisplatino es equivalente a esquemas sin platino b. Si añade beneficio la adición de una 3 droga (Ifosfamida) N: 1725 Población: vírgenes de QT, estadios IIIB y IV, NSCLC, PS 0-2, enfermedad medible por RECIST, sin 3ª espacio Diseño: Randomizado, Punto final Primario: SVG y QoL Secundarios: SLP, necesidad de RT paliativa Punto Final Primario: SVG Secundarios: Caracterización de toxicidades ORR y SLP Punto Final Primario: SVG Secundario: SLP, toxicidad Periodo: Mayo 2000 a Marzo 2002 Período: Octubre 2001 a Julio 2006 Periodo: Julio 2004 a Diciembre 2005 Ramas: 3 vs. 6 cursos de quimioterapia con Carboplatino (AUC 5) D1 más Vinorelbine 25mg/m 2 D1 y D8 cada 21 días Ramas: 1. Gemcitabine- Cisplatino 2. Gemcitabine- Vinorelbine 3. Gemcitabine- Ifosfamida- Cisplatino 4. Gemcitabine- Ifosfamida Vinorelbine. Las comparaciones fueron: Esquemas con o sin Cisplatino y Dobletes vs. Dobletes Rama A: Cisplatino 75mg/m 2 D1 + Gemcitabine 1250 mg/m 2 D1 y D8. Rama B: cisplatino 75mg/m 2 + Pemetrexed 500mg/m 2 D1. Cada 21 días también en el análisis de subgrupos. Karnofsky tratados con 4 ciclos tuvieron peor SVG (3.7 meses). Toxicidad: Similar para ambas ramas, excepto mayor neuropatía para la rama B. QoL: sin diferencias Resultados: Adherencia al tratamiento: Finalizaron los ciclos planeados 78% en la rama de 3 cursos y 54% en la de 6. Sobrevida: 28 semanas (3 ciclos) vs. 32 semanas (6 ciclos) p= HR para rama de 6 ciclos 1.04 (IC95% ). SLP 16 vs. 21 semanas para Rama de 3 ciclos vs. la de 6. P= HR para rama de 6 ciclos 0.86 (IC95% ) Radioterapia paliativa: 22% vs. 24% en 3ciclos vs. 6 ciclos (p= 0.4). Toxicidad: 6 ciclos se asoció a mayor número de transfusiones (15% vs. 34%), los demás efectos adversos fueron similares entre ambas ramas. Resultados: Esquemas sin Cisplatino vs. Con Platino la SVG fue 9.7 vs. 11.3m (p 0.044), SLP 4.9 vs. 6.4m (p 0.020) y tasa de respuesta (ORR) 24% vs. 31% (P 0.124), respectivamente. Comparaciones de Dobletes vs. Tripletes sin DES en SVG ni SLP. Toxicidad: Hematológica Grado 3 4 fue significativamente más frecuente en ramas con Cisplatino; grado 3 4 de leucopenia fue más común en tripletes. Náuseas y vómitos grado 3-4 DES en esquemas conteniendo cisplatino. SVG Cisplatino/Pemetrexed fue no inferior a la de Cisplatino/Gemcitabine. Mediana SV 10.3 vs meses; HR 0.94, IC95% ), con el límite de intervalos de confianza de como margen de no inferioridad. SV fue ES superior para Cisplatino/Pemetrexed vs. 2 Randomiza ción descripta y adecuada 3 No ciego 3 11

12 JCO 2008 de no inferioridad de Pemetrexed frente a Gemcitabine hasta un máximo de 6 ciclos o toxicidad inaceptable. Cisplatino/Gemcitabine en adenocarcinoma (n: 847; 12.6 v 10.9 meses, respectivamente) y el subtipo de células grandes (n: 153; 10.4 v 6.7 meses). En contraste, para el subtipo escamoso fue superior Cisplatino/Gemcitabine (n: 473; 10.8 v 9.4 meses). Toxicidad: Cisplatino/Pemetrexed: la tasa de neutropenia, anemia y trombocitopenia (p 0.001); neutropenia febril (p 0.002); y alopecia (p 0.001) grado 3 o 4 fueron significativamente menores, mientras que nauseas G3-4 fue más común (p 0.004) Yu Yang Soon, Martin Stockler, Lisa Askie, et al 9 Duration of Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. J Clin Oncol 27: Gaetan Des Guetz a 10 Comparison of the efficacy and safety of singleagent and doublet chemotherapy in advanced nonsmall cell lung cancer in the elderly: A meta-analysis 2012 Quimioterapia. REVISIONES METANALISIS N Puntos Finales Periodo Ramas Resultados SIGN N: Primario: Búsqueda Quimioterapia Extender la quimioterapia 27/30 pacientes SVG desde la duración mejora la SLP (HR 0.75 provenientes Secundarios: fecha de estándar IC95% ; p= de 13 RCT SLP, eventos inicio a Vs.. < ). Población: 13 adversos y Julio 2006 Extender Modesta mejoría en SVG RCT, estadios QoL quimioterapia HR= 0.92 (IC95%0.86- IIIB o IV Objetivo: hasta 0.99; p= 0.03). Diseño: metaanálisis. Determinar la progresión de Análisis de Subgrupos: la conveniencia enfermedad o prolongación de SLP fue Búsqueda en de extender toxicidad mayor con drogas de MEDLINE, la inaceptable. tercera generación 0.70 vs. EMBASE, quimioterapi 0.92 para las más Cochrane a luego de un antiguas; p= Central número Extender la quimioterapia Register of estándar de se asoció más Controlled ciclos en frecuentemente a eventos Trials, pacientes de adversos y deterioro de Cochrane 1 línea con QoL. Lung Cancer NSCLC No hubo heterogeneidad Group avanzado significativa en los HR Registry, para SVG entre los RCT Abstracts individuales (p= 0.39; I 2 = Proceedings 5%). ASCO, World Incluye estudios de Conference of Mantenimiento, sólo 2 Lung Cancer RCT fueron ciclos desde continuos sin rotación de 2008 esquema. Realizaron un Metanálisis con búsqueda en PubMed (Palabras Claves Randomized controlled trial, Aged, Antineoplastic combined chemotherap y Punto Final Primario: ORR a un año y SV a 1 año Incluyeron ensayos con Gemcitabine, Vinorelbine, Paclitaxel y Docetaxel como monodrogas o en combinación con platino Incluyeron 10 estudios con 2605 pacientes (Edad mediana 74; 1866 hombres y 620 mujeres; 654 EIIIB y 1677 EIV; 839 escamosos, 968 adenocarcinomas, 521 otros subtipos histológico). SV 1año no fue ES superior para dobletes vs. monodroga (HR 0.92; IC95% ) pero fue Es mejor previo a la inclusión del último 12

13 Cufer T, Ovcaricek T, O'Brien ME 11. Systemic therapy of advanced nonsmall cell lung cancer: majordevelopments of the last 5-years. Eur J Cancer protocols/ther apeutic use, Carcinoma, Non-small cell lung/drug therapy). Resúmenes de Congresos ASCO, WCLC y ESMO. Revisión no sistemática. estudio de Quoix et al. Sin embargo, los dobletes significativamente mejoran la ORR luego de la inclusión del estudio Abe (HR 1.51; ; p< 0.001). SV no fue diferente esquemas con platino (HR 0.90, ), sin platino (HR 0.94, ). ORR (pero no SV) fue mayor con dobletes que incluían Taxanos (Docetaxel o paclitaxel) (HR 1.72; ). Excepto para paclitaxel con DES en SV y ORR. Toxicidad: cualquier grado de neutropenia trombocitopenia y anemia fueron más frecuentes en dobletes que en monodroga (HR 1.26, ; 1.75, and 1.33, respectivamente). Grado 3-4 de trombocitopenia y anemia (no incluye neutropenia) fueron más frecuentes en dobletes (HR 2.13, y 1.84, ) Quimioterapia basada en platino: constituye la primera línea de tratamiento estándar basados en 2 metanálisis, el de 1995 con esquemas antiguos y más recientemente del 2008 con nuevas drogas realizado por NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group; ambos en favor de quimioterapia basada en cisplatino (reducción de 23% del riesgo de muerte a 1 año). La otra cuestión es si son equivalentes Carboplatino y Cisplatino, a esta cuestión respondió el British Thoracic Oncology Group Trial (BTOG) que mediante un estudio de Fase III halló no inferioridad de Carboplatino AUC 6 vs. Cisplatino 80mg/m 2. Con el intento de entallar los tratamientos, si bien es estándar cualquier combinación basada en platino; Pemetrexed resultó mejor en SVG si la histología es no-escamoso; en tanto que cisplatino-gemcitabine fue mejor para el tipo escamoso. Ver tabla de enfermedad avanzada para nuevas drogas. 13

14 3. ENFERMEDAD METASTÁSICA NSCLC (INCLUYE IIIB) ANALISIS DE LA EVIDENCIA Autor Sandler A, Gray R, Perry MC, et al.: 13 Paclitaxelcarboplatin alone or with Bevacizumab for non-small-cell lung cancer. ECOG 4955 N Engl J Med 2006 Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. 14 Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous nonsmall-cell lung cancer: AVAil. JCO 2009 RANDOMIZADOS FASE III Quimioterapia + Monoclonal Edad 12 <65años a, PS 0-1: EGFRM no mutado No fusión de ALK N/ Población /diseño N: 878 pacientes Población: Pacientes con Enfermedad recurrente o avanzada NSCLC EIII o IV. Exclusión: Histología Escamosos, Hemoptisis, PS >1, MTS cerebrales Diseño: Fase III, randomizado N: 1043 pacientes, de 150 centros de 20 países. Población: con documentación de NSCLC estadio IIIB, recurrente o metastásico. Excluidos escamosos o cercanía a grandes vasos, riesgo de sangrado. PS 0-1. Media edad 58 años - Diseño: Fase III, randomizado para investigar la eficacia y seguridad de Cisplatino- Punto final Primario: Sobrevid a Global Primario: SLP Secundar io: SVG Periodo Ramas Resultados JADA D Julio 2001 a Abril 2004 Febrero 2005 a Agosto Control: Quimioterapia con Paclitaxel (200mg/m 2 D1) y Carboplatino (AUC 6) (n: 444) cada 21 días por 6 ciclos - Experimental: Mismo esquema por 6 ciclos más Bevacizumab (15mg/kg) (n: 434) cada 21 días hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. 6 ciclos de Cisplatino 80mg/m 2 más Gemcitabine 1250mg/m 2 más: - Bevacizumab 7.5mg/kg ó - Bevacizumab 15mg/kg - Placebo cada 3 semanas hasta progresión. Limitaciones: Buena rama de control con SV media de 6.1 meses, superior a la de E4599, población mayor (media de 63 años en el E4599) - Mediana de SV para rama experimental fue de 12.3 meses vs meses para Paclitaxel- Carboplatino HR muerte: 0.79 (p= 0.003) - Mediana de SLP fue 6.2 vs. 4.5 meses en favor de la rama Quimioterapia- Bevacizumab (HR: 0.66; p= <0.001) - Tasa de respuesta: 35% vs. 15% (quimioterapia- Bevacizumab vs. Quimioterapia sola) (p= <0.001) - Toxicidad: Sangrado clínicamente significativo: 4.4% vs. 0.7% peor para Bevacizumab (p=<0.0001). Reportaron 15 muertes relacionadas al tratamiento con Bevacizumab, 5 por hemorragia pulmonar. - Bevacizumab 7,5mg vs.. Placebo: HR para SLP fue 0.75 (p= 0.003)(6.7 vs meses; Absoluto 0.6 mes) - Bevacizumab 15mg vs. Placebo: HR 0.82 (p= 0.03) (6.5 vs meses; Absoluto 0.4 mes). - RO (ORR): Placebo: 20.1% Beva 7.5mg 34.1% (p<0.0001) Beva 15mg 30.4% (p ) - Mediana duración respuesta: Placebo: 4.7meses Beva7.5mg 6.1meses Beva15mg 6.1 meses - Punto final secundario SVG: NO REPORTADO, por datos inmaduros al Toxicidad: la proporción de eventos adversos grado 3-4 fue similar entre las 3 ramas. Hipertensión, vómitos, neutropenia, sangrado y proteinuria fueron mayores en 3 Random izado y método adecuad o 5 a No hubo completo acuerdo en dividir a la población en mayores de 65 y menores de 65 años por considerar que constituía un punto de corte arbitrario. Las conductas son diferentes según se trate de un adulto joven o de un anciano ( elderly. En los pacientes jóvenes son aceptables dobletes de quimioterapia e inclusive tripletes con anticuerpo monoclonal. En tanto que en los mayores la sugerencia de muchas guías internacionales basadas en ensayos clínicos, es la de realizar terapia con agente único, y en casos seleccionados indicar dobletes. Esto es debido a la mayor toxicidad de los esquemas combinados. El corte propuesto por la Organización Mundial de Salud es de 65 años; incluso según del país que se trate pueden tomar 60 o 50 años. Si bien son pocos los ensayos clínicos que involucran pacientes añosos, la evidencia está disponible. La tendencia actual es elegir los tratamientos de acuerdo a: PS, presencia de comorbilidades y a las evaluaciones funcionales. 14

15 Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al. 15. Cetuximab and first-line taxane/carboplati n chemotherapy in advanced nonsmall-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. JCO2010. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. 16. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized phase III trial. Roy S. Herbst, Karen Kelly et al 17 Phase II Selection Design Trial of Concurrent Chemotherapy and Cetuximab Versus Chemotherapy Followed by Cetuximab in Advanced-Stage Non Small-Cell Lung Cancer: Gemcitabine asociado a Bevacizumab en NSCLC avanzado N: 676 Población: Cáncer de pulmón avanzado estadio IIIB (derrame pleural) o metastásico. Independienteme nte de la expresión o no de EGFRM. Vírgenes de quimioterapia Diseño: Multicéntrico abierto, fase III. Objetivo: Evaluar la eficacia de Cetuximab + taxano carboplatino en 1ª línea de NSCLC avanzado N: 1125 (de 1861 evaluados) Población: pacientes con expresión del receptor de factor de crecimiento (EGFRM), (no se determina la mutación) NSCLC estadio IIIB o IV, que no habían recibido quimioterapia. PS 0-2. Mayores de 18 años, sin límite de edad, incluyeron mayores de 65 años. Diseño: Ensayo clínico Randomizado, abierto, fase III, de 155 centros multinacional N: 242 pacientes enrolados, 224 elegibles. Población: Vírgenes de tratamiento con NSCLC Diseño: Fase II randomizados para testear la eficacia de Cetuximab en asociación a QT en NSCLC Punto final Primario: SLP Secundar ios: Tasa de respuest a global, SVG, calidad de vida (QoL) y segurida d. Primario: sobrevid a global, análisis por intención de tratar. Punto Final: Primario: SVG Secundar io: Segurida d Período: Enero 2005 a Noviemb re 2006 Octubre 2004 a enero 2006 Periodo: Julio 2004 a Junio 2005 Ramas: - Cetuximab (D1: 400mg/m 2 ; 250mg/m 2 semanal) Taxanos D1 cada 21 días (Paclitaxel 225mg/m 2 Docetaxel 75mg/m 2 ) Carboplatino D1 cada 21 días (AUC=6) - Taxanos (Paclitaxel 225mg/m 2 Docetaxel 75mg/m 2 ) Carboplatino D1 cada 21 días (AUC=6) Randomización 1:1 - Cisplatino 80mg /m 2 D1- Vinorelbine 25mg/m 2 D1 y 8 cada 21 días (n= 568) vs.. - Mismo esquema de quimioterapia asociado a Cetuximab dosis de carga 400mg/m 2 D1 y 250mg/m 2 semanal (n= 557) Ramas: A- CONCURRENTE Paclitaxel (225 mg/m 2 ) y Carboplatino (AUC 6) c/21días + Cetuximab (400 mg/m 2 de carga seguida de 250 mg/m 2 semanal) por 4 ciclos. Luego MANTENIMIENT Bevacizumab. La efectividad (SLP) fue similar entre mayores y menores de 65 años, la diferencia es en toxicidad. El análisis de edad fue preplaneado (fueron estratificados por edad, PS, estadio, histología, etc.) Resultados: PFS 4.4 meses Cetuximab- Taxanos-Carboplatino vs meses con Taxanos-Carboplatino (HR= 0.902; IC95% ) Mediana SVG: 9.69 meses con Cetuximab-Taxanos-Carboplatino vs meses para Taxanos Carboplatino (HR: 0.890; IC95% p= 0.169). ORR 25.7% para rama experimental vs % para Taxol-Carboplatino (p= 0.007) No admitió entrecruzamiento entre ramas Mediana de seguimiento 23.8 meses en ambos grupos. Cetuximab asociado a quimioterapia prolonga la sobrevida con una mediana de 11.3 meses versus quimioterapia sola de 10.1 meses. Esto fue independiente del tipo histológico. HR para muerte (IC95% ); p= SLP fue similar en ambos grupos (4.8 meses). Toxicidad: Reacciones acneiformes grado 3 (10% vs. <1%), diarrea grado 3 y 4 (5% vs. 2%), reacciones relacionadas a la infusión grado 3 y 4 (4% vs.. <1%), neutropenia y sepsis (G3: 16% vs. 11%; G4: 6% vs. 4%) fueron más frecuentes en la combinación de Cetuximabquimioterapia. Resultados: De 242 pacientes enrolados, 224 fueron elegibles y evaluables para respuesta (106 y 118 pacientes en ramas Concurrente y secuencial, respectivamente). Median de seguimiento 32 meses. SVG 10.9 meses (IC95% 9.2 a 13.0) para rama concurrente y 10.7 meses (IC95% 8.5 a 12.8) para secuencial (p 0.57) SV a 1año 45% (IC95% 36%-54%) y 44% (95% 35%-53%), respectivamente. 3 (Rando mizado, método adecuad o, Cuadro CONSO RT) Abierto Inicio como Fase II, Enmien da a Fase III. 3 Abierto Jadad 3 15

16 Southwest Oncology Group Study S0342 Y. Ichinose et al 18. Clinical outcomes of bevacizumab in combination with paclitaxel/carbopl atin compared with paclitaxel/carbopl atin alone in previously untreated Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NSCLC) Cesare Gridelli et al. TORCH Trial N:175 Población: Asiática, NSCLC avanzado o recurrente. PS 0-1 Diseño: Randomizado, abierto, fase II N: 760 Población: No seleccionada por mutación por EGFRM, estadio IIIB (derrame pleural o ganglio supraclavicular)- IV; PS 0-1. Edad: menores de 70 años (incluye ancianos entre 65 y 70 años); sin límite de edad para centros canadienses. Diseño: Randomizado, Multicéntrico (centros de Italia 80% y Canadá 20%), de Fase III. Objetivo: Evaluar la No INFERIO RIDAD de Erlotinib en primera línea seguido a la progresió n de Cisplatin o- Gemcita bine contra la secuenci a inversa. Punto Final Primario: SVG Secundar io: SLP, SLP luego de 1 línea, toxicidad y respuest a tumoral. Diciembr e 2006 a Noviemb re 2009 O con Cetuximab ó B- SECUENCIAL: Paclitaxel- Carboplatin por 4 ciclos seguido de Cetuximab. Randomización 2:1 (PC) Paclitaxel 200mg/m 2 y Carboplatino AUC 6 c/21 días con (n 180) o sin (n 59) Bevacizumab 15mg/kg por 6 ciclos Experimental: Erlotinib 150mg/d VO hasta PE. A la progresión Cisplatino EV 80mg/m2 D1 más Gemcitabine 1200mg/m2 EV D1-D8 c/21d máximo de 6 ciclos. Estándar: Cisplatino- Gemcitabine a mismas dosis y a la PE Erlotinib 150mg/día hasta progresión de enfermedad ORR (32% vs. 30%) y SLP fueron similares en ambas ramas como también rash cutáneo grado 3. Neuropatía periférica fue mayor en la rama concurrente (15% vs. 5%; p 0.036) LIMITACIONES: Fase II generador de hipótesis, dado el mejor perfil de toxicidad de optó para el desarrollo de Fase III la rama secuencial. 175 pacientes evaluables para eficacia (117 en PC+Bev y 58 PC), añadir Bev prolonga la SLP: HR 0.61 (p = ), Mediana de duración 6.9 y 5.9 meses para CP+Bev y CP, respectivamente. Toxicidad: sangrado, hipertensión y proteinuria fueron más frecuentes en la rama de PC+Bev Hemoptisis con un evento grado 5 11 Grado 3 de hipertensión. Con la consideración farmacocinética de la dosis de Beva de 15mg/kg el perfil de seguridad es homologable a pacientes europeos o americanos. Concluyen que la combinación de PC+Bev fue eficaz en prolongar la SLP. La seguridad fue similar a lo reportado en estudios fuera de Japón. Mediana de seguimiento 24.3 meses. Mediana de edad: 62 años (27-81 años). 37% mujeres. 20.7% nunca fumaron. 55.5% Adenocarcinoma. Mediana de SV 11.6 meses (IC95% meses) para rama estándar vs. 8.7 meses para experimental (IC95% meses). HR para muerte en rama experimental: 1.22 (IC95% ). SLP: 8.9 meses vs. 6.4 meses en favor de la rama estándar. HR: 1.21 (IC95% ) En pacientes sin selección por estatus de EGFRM, Erlotinib en primera línea seguida de quimioterapia es inferior en términos de SVG y SLP Ensayos Randomizados Menor 65 PS 0-1 EGFRM MUTADO Zhou C, Wu YL, N: 165 pacientes Punto Final 24 Experimental: SLP Erlotinib 13.1 meses 3 Jadad 0 Abstra ct 3 Abierto 16

17 Chen G, et al 20 Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFRM mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol 12 (8): , Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al 21 Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2010 Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. 22 Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. IPASS N Engl J Med 361 (10): , 2009 chinos randomizados portadores de la mutación. Total 549, 33% mutados. Randomización 1:1 Población: Sujetos mayores de 18 años, estadio IIIB o IV de NSCLC con mutación de EGFRM (deleción del exón 19 o exón 21 mutación puntual L858R). PS: 0-2 Diseño: Fase III, Randomizado 1:1, abierto Objetivo: comparar eficacia y tolerabilidad de Erlotinib en 1ª línea vs. el esquema estándar en China (Carbo-Gem x 4 ciclos) N: 177 pacientes de 36 centros de Japón. De 337 posibles candidatos, 118 pacientes tuvieron EGFRM mutado (35% incidencia) Población: Vírgenes de tratamiento de 75 años o menores, estadio IIIB-IV o recurrencia postoperatoria con mutación del EGFRM (deleción del exón 19 ó mutación puntual L858R) Diseño: Abierto, Fase III N: 1217 Población: pacientes del Este Asiático que no han recibido previamente quimioterapia, no fumadores o poco fumadores que han abandonado el hábito (<100 cigarrillos en su vida), Adenocarcinoma pulmonar avanzado Primario: SLP. Secundario : SVG, tasa de respuesta objetiva, tiempo a la progresión, duración de la respuesta, seguridad y calidad de vida. Punto Final Primario: SLP El análisis de sobrevida fue realizado en base a la intención de tratar. Secundario : SVG Punto Final Primario: SLP Secundario : SVG, respuesta objetiva, calidad de vida, reducción de síntomas, seguridad y perfil de eventos adversos agosto 2008 a 17 julio marzo 2006 a 22 junio 2009 Marzo 2006 a Octubr e 2007 Erlotinib 150mg diarios (n=82) vs.. Control: Estándar Gemcitabine (n=72) 1000mg/m 2 D1 y D8 más Carboplatino AUC 5 D1, cada 21 días Randomización 1:1 a dos ramas: Estándar: Docetaxel 60mg/m 2 más Cisplatino 80mg/m 2 cada 21 días por 3 a 6 ciclos (n= 89) Experimental: Gefitinib 250 mg /m 2 /día (n= 88) Limitaciones: Incluye ancianos (<75 años) Randomización 1:1 Gefitinib 250mg/día (609 pacientes) Vs.. Carboplatino (AUC 5 ó 6) más Paclitaxel 200mg/m 2 (608 pacientes) cada 21 días (IC95% ) vs. 4.5 meses (IC95% ) HR: 0.16 (IC95% ; p=<0.0001). Este efecto fue independiente de la edad, sexo, PS, histología, estadio o estatus fumador. Tasa de RO: 83% (68/82) para Erlotinib. 36% (26/72) para quimioterapia p= < SVG: al momento de la publicación no estaban disponibles los datos finales. Mortalidad 16/82 (20%) en Erlotinib y 12/72 (17%) en quimioterapia. Toxicidad: Quimioterapia se asoció a eventos hematológicos en grados 3-4 (neutropenia, trombocitopenia). Erlotinib se asoció a rash cutáneo, incremento de transaminasas y diarrea, en grados 1-2. Calidad de vida: fue mejor para Erlotinib (FACT-L y LCS scores) SLP fue superior para los pacientes tratados con Gefitinib vs. Cisplatino- Docetaxel. La media de tiempo a la progresión fue de 9.2 meses (IC95% ) vs. 6.3 meses (IC95% ) HR (IC95% ) log- Rank p< Tasa de RESPUESTA OBJETIVA: 62.1% para Gefitinib (36/58) 32.2% en quimioterapia (19/59) Toxicidad: Mielosupresión, alopecia y fatiga fueron los efectos más frecuentes para cisplatino-docetaxel. Toxicidad dérmica, disfunción hepática y diarrea fueron más frecuentes en Gefitinib. Enfermedad intersticial pulmonar 2.3%, un caso mortal. A 12 meses la tasa de SLP 24.9% con Gefitinib vs.. 6.7% con Paclitaxel- Carboplatino. Gefitinib fue superior al control en SLP en el análisis de intención de tratar HR para muerte 0.48 (IC95% ; p=<0.001). El subgrupo de pacientes SIN la mutación SLP menor en los que recibieron Quimioterapia: HR 2.85 (IC95% ; p=<0.001) Respuesta Objetiva: población total 43% vs. 32,2% en favor a Gefitinib; Odds Ratio 1.59; IC95% En el subgrupo CON la mutación 71.2% vs. 47.3% en favor de Gefitinib. no ciego 2 No mencio na método de randomi -zación, no ciego 3 No ciego 17

18 Masahiro Fukouka, Yi-Long Wu, et a 23 Biomarker Analyses and Final Overall Suvirval Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/ Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non- Small Cell Lung Cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011 Ver Mork et al en esta misma tabla Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. 24 Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFRM mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (3): , Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: 25 Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFRM. N Engl J Med (Estadio IIIB o IV). Mayores de 18 años Diseño: Fase III, abierto, Randomizado. N: 1217 Población: Pacientes que no han recibido previamente quimioterapia, del este asiático, no fumadores o poco fumadores que han abandonado el hábito, Adenocarcinoma pulmonar avanzado. Diseño: Ver Mork et al en esta misma tabla N: 1227 pacientes elegibles, 174 (10%) portadores de la mutación Población: Pacientes mayores de 18 años, con estadio IIIB o IV de NSCLC, provenientes de 42 hospitales de Francia, Italia y España. Sin historia de quimioterapia para la enfermedad metastásica. Mutaciones de EGFRM deleción del exón 19 ó mutación puntual L858R del exón 21. Diseño: Abierto, Randomizado fase III N: 230 Población: edad años. Enfermedad metastásica (Estadios IIIB o IV), NSCLC con mutación puntual del EGFRM (Mutación T790M: Punto final Primario: SVG acorde al estado de EGFRM mutado Objetivo: Determinar la eficacia y seguridad de Erlotinib comparado con quimiotera pia estándar en pacientes europeos portadores de mutación del EGFRM. Punto final: Primario: SLP en la población con intención de tratar. Punto Final Primario: SLP Secundario : SVG, tasa de respuesta y toxicidad Marzo 2006 a Octubr e 2007 Febrer o 2007 a Enero Period o: Marzo 2006 a Mayo 2009 Ramas: Experimental: Gefitinib Control: Carboplatino- Paclitaxel Randomización 1:1 - Erlotinib 150mg/día Vs.. - QT: Cisplatino 75mg/m 2 - Docetaxel 75mg/m 2 ó Gemcitabine 1250mg/m 2 D1 y 8. Carboplatino AUC 5 si se asocia a Gemcitabine y AUC 6 si asociado a Docetaxel Ramas: Gefitinib 250mg/día vía oral Versus Carboplatino (AUC 6) Paclitaxel 200mg/m 2, ambos en D1, Toxicidad: Eventos serios fueron similares en ambas ramas, fue mayor la tasa de discontinuación por tratamiento en la rama de quimioterapia. La toxicidad más frecuente en Gefitinib fue rash cutáneo. Neumonitis intersticial en 2.6% en Gefitinib (1.3% mortal) Resultados: EGFRM mutado (amplificación mutación n= 437) Número de copias del gen de EGFRM 406 pacientes evaluables. Expresión de la proteína del receptor de EGFRM 365 pacientes evaluables. Análisis de SVG se realizó con 78% de datos maduros. SVG población total: fue similar en ambas ramas HR: 0.90 (IC95% ; p=0.109) Mutación Negativa (ausente): HR: 1.18 (IC95% ; p=.309) Mutación Positiva (presente) HR 1 (IC95% ; p=0.990) SLP: fue mayor para Gefitinib cuando se asoció mutación de EGFRM y aumento del número de copias del gen HR: 0.48 (IC95% ) De los 174 pacientes, 86 asignados a Erlotinib y 87 a quimioterapia estándar. SLP: 9.7 (IC95% ) meses para Erlotinib vs. 5.2 ( ) meses para quimioterapia. HR: 0.37, IC95% ; p=< Toxicidad: Grado 3-4 fue rash cutáneo 13% vs. 0, elevación de transaminasas 2% vs. 0 mayor para Erlotinib. Neutropenia Grado % vs. 0; Anemia 1 vs. 4% para quimioterapia. Severos 5% para Erlotinib vs. 20% en quimioterapia. Resultados: Análisis interino la SLP fue significativamente mayor para Gefitinib, terminando el estudio a los 200 pacientes. HR para muerte o progresión de enfermedad 0.36 (p= <0.001) SLP: Gefitinib 10.8 meses vs. 5.4meses quimioterapia HR 0.30 (IC95% ; p=<0.001) 3 No ciego 3 No ciego 3 No ciego 18

19 treonina por metionina en el aminoácido 790), que no han recibido quimioterapia previa. Diseño: Fase III Multicéntrico (43 instituciones de Japón), randomizado. cada 21 días Tasa de respuesta: 73.7% vs. 30.7% en favor de Gefitinib. SV mediana: 30.5 meses para Gefitinib vs meses para quimioterapia. Toxicidad: Rash 71.1%, aumento transaminasas 55.3% para Gefitinib. Quimioterapia: neutropenia 77%, anemia 64,6%, pérdida apetito 56.6%. Una muerte por enfermedad intersticial en Gefitinib Lee JS, Park K, Kim S-W, et al 26 A randomized phase III study of gefitinib versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as a first-line treatment for never-smokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung IRESSATM J Thorac Oncol 2009 N: 313 Población: Pacientes de Corea Adenocarcinoma. No fumadores, Estadios IIIB y IV vírgenes de quimioterapia. PS: 0-2 Diseño: Randomizado Fase III. Abierto. Multicéntrico. Estratificado Punto Final Primario: SVG Secundario : Tasa de Respuesta Objetiva (ORR), SLP, Toxicidad Octubr e 2005 a Novie mbre 2007 Ramas: - Gefitinib 250mg/día vía oral - Quimioterapia: Gemcitabine 1250mg/m2 D1 y D8 más Cisplatino 80mg/m2 D1 cada 3 semanas, hasta 9 ciclos. De los 309 pacientes que recibieron tratamiento; 88,7% mujeres 90% Estadio IV 9.1% PS 2. Mediana de edad: 57 años (19-74 años) De la población total ORR fue mejor para Gefitinib 53.5% vs. 42% para quimioterapia; p= Mejor SLP HR= (IC95% ; p= ) Mediana de SLP de 5.9 vs. 5.8 meses. Considerando el estado mutado de EGFRM: en la rama de Gefitinib de 2.1 (ausencia de mutación; N 26) vs. 7.9 meses (mutación presente; N 27) HR (IC95% ; p= ). No se observó esta diferencia en la rama de quimioterapia. Toxicidad Grado 3-4 fue menor en rama Gefitinib (28.3 vs. 67%) 1 Abstrac t Han JY, Park K, Kim SW et al 27 First-SIGNAL: first-line singleagent Iressa vs. gemcitabine and cisplatin trial in never smokers with adenocarcinoma of the lung. N: 313 Población: Mismo Estudio que IRESSATM Idem Idem Idem Idem 2 Abierto No mencio na método de randomi zación Randomizados FUSION ALK PRESENTE b N/Población/ Punto Final Periodo Ramas Resultados Diseño Los estudios iniciales de Crizotinib de Kim et al PROFILE fueron publicadas en forma de posters en JCO (supl) Nª 7533 y de Crinó et al PROFILE 1005 en 2011; 29 (supl) Nº , ambos de Fase II. Por lo que no están incluidos en este resumen. Kwak, EL M.D. 30 Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non Small-Cell Lung Cancer N: 82 pacientes Población: NSCLC previamente tratados en su gran mayoría, con re arreglos de ALK presentes (82 de 1500 Exploración de la eficacia terapéutica de inhibir ALK en dichos tumores con Crizotinib, inhibidor de la tirosina quinasa Agosto 2008 a Febrer o 2010 Crizotinib 250mg cada 12 hs Continuo. Representa 2-7% de los tumores NSCLC. Pacientes con re-arreglos tienden a ser más jóvenes, con poca o nula exposición al tabaco e histología adenocarcinoma. PS: 0-1 constituyó el 83% La media de duración del Fase I No Random izado Jadad 0 b El Panel de Expertos tuvo un acuerdo del 100% a lo largo del proceso de discusión que sólo debe ofrecerse Crizotinib a los portadores del re-arreglo ALK como monoterapia, independientemente de la línea de tratamiento, edad del sujeto y del estado funcional. Hubo observaciones ya que la efectividad fue medida en tasa de respuesta objetiva y no en sobrevida global, probablemente por resultados aún inmaduros. 19

20 Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L 31 Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALKpositive lung cancer. PROFILE 1007 N Engl J Med SEGUNDA LINEA Effects of Vinorelbine on Quality of life and Survival of Elderly Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group Vinorelbine. 32 Suresh Ramalingam, Dahlberg S et al. 33 Outcomes for Elderly, Advanced- Stage Non- Small-Cell Lung Cancer Patients Treated With Bevacizumab in combination With Carboplatin and Paclitaxel: Analysis of ECOG Trial 4599 pacientes elegibles) provenientes de USA, Australia y Corea. Diseño: Fase I N: 347 pacientes Población: NSCLC previamente tratados CON PLATINO, con re arreglos de ALK presentes vía oral. Punto final: Respuesta Objetiva y toxicidad Punto final primario: SLP Secundario: tasa de respuesta, Calidad de vida Febrer o 2010 a Febrer o 2012 Rama 1 (n: 173) Crizotinib, vs. Rama 2: (n: 174) Pemetrexed o Docetaxel tratamiento fue 6.4 meses. Respuestas 47/82 (57%): 1 RC y 46 RP 33% 27/82 EE. La probabilidad estimada de SLP a 6 meses es de 72%. Toxicidad: efectos gastrointestinales G1-G2 La mediana de SLP fue de 7,7 meses rama Crizotinib vs. 3 m en QMT. (Razón de riesgo de progresión o muerte con Crizotinib, 0,49 IC95% [IC], desde 0,37 hasta 0,64, p <0,001). Tasa de respuesta 65% (IC95% 58 a 72) con Crizotinib vs. 20% (IC95% 14 a 26) con QMT (P <0,001). No efecto en la SVG. Eventos adversos asociados con Crizotinib fueron el trastorno visual, gastrointestinales y niveles elevados de transaminasas hepáticas. Los pacientes informaron una mayor reducción de los síntomas de cáncer de pulmón y una mayor mejoría en la calidad de vida global con Crizotinib que con la quimioterapia Mayor a 65 años: EGFRM no mutado No fusión de ALK, o Desconocidos Fase III Jadad 3 Abiert o Esta financi ado por La industr ia farmac éutica. N/Población/Diseño Puntos Finales Periodo Ramas Resultados JADAD N: 161 QoL Abril 3 Población: (Escalas QLQ a Abie Pacientes de 70 C30 y QLQ- Nov rto años o mayores con LC13) 1997 estadio IIIB o IV, no elegibles para RT. PS 0-2 Diseño: Randomizado, abierto N: 224 (26% de la población del ECOG 4599) Población: subestudio del ECOG4599, Estadio IIIB o IV, PS 0-1 ancianos con edad igual o superior a 70 años Diseño: Randomizado Fase III. Sub-análisis no planeado Ver tabla 5, Sandler Punto Final Primario: Eficacia y Toxicidad N/A Vinorelbine EV 30mg/m2 D1 y D8 cada 21 días. Hasta un máximo de 6 ciclos progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. Vs. Soporte clínico Ramas Carboplatino- Paclitaxel Vs. Carboplatino- Paclitaxel- Bevacizumab Pacientes tratados con Vinorelbine tenían puntuaciones mejores que la rama control en términos de QoL, con menor incidencia de síntomas relacionados al cáncer de pulmón. Beneficio en SV (p= 0.03) para Vinorelbine. HR para muerte para pacientes tratados con Vinorelbine 0.65 (IC95% ). Toxicidad. Mayores síntomas relacionados con la medición en la rama de Vinorelbine, evidenciados con escalas. Resultados: Tendencia a mayor tasa de respuesta: 29 vs. 17%; p=0.067) SLP: 5.9 vs. 4.9 meses; p=0.063) SVG: para la rama con Bevacizumab 11.3 meses vs. 12.1meses en quimioterapia sola; p= 0.4). Toxicidad grados 3 a 5 ocurrieron en el 87% de los pacientes con QT- Bevacizumab vs. 61% de quimioterapia sola (p= <0.001) Muertes relacionadas con el tratamiento: 7 para Bevacizumab vs. 2 en quimioterapia sola. Los ancianos tuvieron mayor incidencia de neutropenia, sangrado y proteinuria cuando se los comparó con el resto de la población del mismo estudio. Sub- Estu dio. Ver Sandl er tabla 5 Cesare Gridelli et al. TORCH Trial N: 760 Población: No seleccionada por mutación por Objetivo: Evaluar la No INFERIORIDAD de Erlotinib en Diciem bre 2006 a Novie Experimental : Erlotinib 150mg/d VO hasta PE. A la Mediana de seguimiento 24.3 meses. Mediana de edad: 62 años (27 81 años). 37% mujeres. 20.7% nunca fumaron. 55.5% Adenocarcinoma. 3 Abier to 20

21 Jackman David et al 35 Phase II Clinical Trial of Chemotherapy- Naïve Patients 70 Years of Age Treated With Erlotinib for Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. JCO 2007 Des Guetz G,36 y col. Comparison of the efficacy and safety of singleagent and doublet chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer in the elderly: a meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol Dec; 84(3): EGFRM, estadio IIIB (derrame pleural o ganglio supraclavicular)-iv; PS 0-1. Edad: menores de 70 años (incluye ancianos entre 65 y 70 años); sin límite de edad para centros canadienses. Diseño: Randomizado, Multicéntrico (centros de Italia 80% y Canadá 20%), de Fase III. N: 80 Población: NSCLC, estadio IIIB o IV; edad 70 años o mayores. PS 0-2, enfermedad medible Diseño: Fase II, de rama única, abierto, Multicéntrico N pacientes mayores de 70 años para medir la tasa de beneficio/riesgo de QMT doblete vs. monodroga Población: NSCLC Revisión Sistemática primera línea seguido a la progresión de Cisplatino- Gemcitabine contra la secuencia inversa. Punto Final Primario: SVG Secundario: SLP, SLP luego de la primera línea, toxicidad y respuesta tumoral. Punto Final: Primario: Mediana de SV, SV a 1 y 2 años Secundarios: ORR evaluación por RECIST cada 8 semanas, SLP, toxicidad y mejoría de síntomas. Punto Final: Primario: SV a un año y tasa de respuesta mbre 2009 Period o: Marzo 2003 y Mayo 2005 Períod o RCT publica dos hasta el año 2012 progresión Cisplatino EV 80mg/m2 D1 más Gemcitabine 1200mg/m2 EV D1-D8 c/21d máximo de 6 ciclos. Estándar: Cisplatino- Gemcitabine a mismas dosis y a la PE Erlotinib 150mg/día hasta progresión de enfermedad Ramas: Erlotinib 150 mg/d hasta PD o toxicidad inaceptable. De las muestras de tumor se analizaron mutaciones somáticas en EGFRM y KRAS. LIMITACION ES: Fase II no randomizado, testeo de hipótesis Erlotinib es una alternativa en pacientes añosos portadores de EGFRM. Ramas doblete vs. monodroga Mediana de SV 11.6 meses (IC95% meses) para rama estándar vs. 8.7 meses para experimental (IC95% meses). HR para muerte en rama experimental: 1.22 (IC95% ). SLP: 8.9 meses vs. 6.4 meses en favor de la rama estándar. HR: 1.21 (IC95% ) En pacientes sin selección por estatus de EGFRM, Erlotinib en primera línea seguida de quimioterapia es inferior en términos de SVG y SLP Resultados: 8 RP (10%), y 33 pacientes (41%) con EE por 2 meses o más. Mediana de SLP fue 3.5 meses (IC95% ). Mediana de SVG 10.9 meses (IC95% 7.8 a 14.6). SV a 1 y 2 años: 46% y 19%, respectivamente. Toxicidad: la más frecuente fue rash acneiforme (79%) y diarrea (69%). 4 pacientes con enfermedad intersticial pulmonar Grado 3 o mayor, con una muerte relacionada. Mutaciones EGFRM (EGFRM): en 9/43pacientes estudiados. La presencia de EGFRM tuvo fuerte correlato con el control de enfermedad, mayor SLP y SVG. Resultados: En comparación con monodrogas los dobletes produjeron un aumentó significativamente de la tasa de respuesta global (HR 1,51; 1,22 a 1,86), pero no modificó supervivencia global a un año (HR 0,92, 0,82 a 1,03). Por 1 año SVG, sólo 3 estudios demostraron una superioridad ES de los dobletes sobre-monodrogas. Para la tasa de respuesta también, 3 estudios mostraron de manera similar una superioridad ES de dobletes, pero el más reciente estudio realizado por Abe et al. estuvo también muy cerca a la ES. La mayoría de los estudios no evaluaron SVG a 2años debido a un número insuficiente de pacientes que sobreviven Efectos secundarios (neutropenia, trombocitopenia y anemia) fueron significativamente más frecuentes con dobletes. No aplic a Jada d Abie rto, no rand omiz ado. 21

22 Wei-Xiang Qi 37 Doublet Versus Single Cytotoxic Agent as First- Line Treatment for Elderly Patients with Advanced Non- Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis Cufer T, Ovcaricek T, O Brien ME. Systemic therapy of advanced nonsmall cell lung cancer: majordevelopments of the last 5- years. Eur J Cancer Metanálisis, utilizando en RCT el modelo de efecto fijo principalmente. Búsqueda en PubMed, Embase, y Cochrane. Abstracts presentados en European Society of Medical Oncology (ESMO, ) y la American Society of Medical Oncology (ASCO, ) Criterios de Inclusión: (1) RCT Prospectivos en NSCLC; (2) RCT que evalúen la eficacia de dobletes vs. monoterapia con agentes de 3ª generación; (3) RCT específicos para ancianos; (4) Ancianos definidos como > de 65 años; y (5) suficientes datos para extracción. Revisión No Sistemática Punto Final Primario SVG Secundarios: SLP, Tasa SV a 1-año, ORR, toxicidad (G3-4) Desde 1980 a septie mbre 2011 Dobletes con o sin platino vs. Monodroga con agente de 3ª generación En nuestra MA, la tasa global de respuesta observada con dobletes fue mayor que la SVG. Este hallazgo podría ser explicado por la fragilidad de los pacientes de edad avanzada y por la mayor toxicidad de la quimioterapia doblete que podrían antagonizar el beneficio potencial de dobletes en la supervivencia. Diez ensayos fueron seleccionados, involucrando a 2510 pacientes. El análisis por intención de tratar (ITT) demostró que el doblete fue superior al agente único en SVG HR 0.84, IC95% , p SLP HR 0.76, IC95% , p SV 1-año RR 1.17, IC95% , p 0.03 ORR RR 1.54, IC95% , p El análisis de sub-grupo también favoreció a dobletes basados en platino SV 1-año RR 1.40, IC95% , p y ORR RR 1.64 IC95% , p Dobletes basados en Gemcitabine mostraron significativa ORR vs. monoterapia RR 1.45, IC95% , p sin traducción en aumento de SV. Toxicidad: Mayor incidencia de EA Grado 3-4 anemia, trombocitopenia y neurotoxicidad en pacientes tratados con dobletes. Otros eventos adversos no hematológicos G3-4 fueron similares entre las ramas (diarrea, astenia, náuseas y vómitos) Quimioterapia en Ancianos: La discusión se centra en indicar dobletes o monodrogas. Dos metanálisis compararon añadir una segunda droga en mayores de 70 años, con beneficio en SVG en sólo uno de ellos (Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P, Valeyre D, Sebbane G, Morere JF. Comparison of the efficacy and safety of single-agent and doublet chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer in the elderly: a meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2012;84: Y Qi WX, Tang LN, He AN, Shen Z, Lin F, Yao Y. Doublet versus single cytotoxic agent as first-line treatment for elderly patients with advanced nonsmall-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Lung 2012;190:477 85). Un reciente Fase III (Quoix E, Zalcman G, Oster J, et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. IFCT 0501 randomized phase 3 trial. Lancet 2011; 378: ) con beneficio en SVG de 4.1meses con elevada toxicidad 6.6 vs. 1.8% de muertes tóxicas. REVISIONES- METANALISIS 1º Línea EGFRM NO MUTADO; FUSION ALK DESCONOCIDA N/ Población/ Diseño Punto final Ramas Resultado SIGN 22

23 J Pujol, TJ Lynch, et al. 38 A meta-analysis of four randomized phase II/III trials adding Cetuximab to platinum-based chemotherapy as 1stline treatment in patients with non-small cell lung cancer. Abstract European Journal of Cancer Supplements 2009 Pavlakis N et al. 39 Anti- Angiogenic Therapy for Lung Cancer. The Cochrane Library, Issue 09, PROTOCOL Cufer T, Ovcaricek T, O'Brien ME. Systemic therapy of advanced non-small cell lung cancer: majordevelopments of the last 5-years. Eur J Cancer N: 2018 enrolados en 4 randomizados Fase III. Población: provenientes de 4 ensayos clínicos controlados, randomizados Fase II/III (referencias Lynch, Pirker FLEX , Butts JCO 2007(25) , Rosell Ann Oncol 2008 (19)362-9). Diseño: Metanálisis. Es un Protocolo Revisión No sistemática Primario: Análisis de SVG Secundarios: SLP, respuesta objetiva. 1) FLEX: Dobletes basados en cisplatino VS. Mismo esquema más Cetuximab 2) Carboplatino- Docetaxel ó Carboplatino- Paclitaxel VS. mismo esquema más Cetuximab 3) Cisplatino ó Carboplatino- Gemcitabine vs.. Lo mismo más Cetuximab 4) Cisplatino- Vinorelbine (Cis-Nav) VS. Cis-Nav + Cetuximab. Beneficio en favor de la combinación de Quimioterapia + Cetuximab en SVG: HR= 0.878; IC95% ; p= SLP: HR= 0.899; IC95% ; p= Tasa de Respuesta Objetiva: ORR (Overal Response Rate): Odds Ratio; 1.463; IC95% ; p < Le heterogeneidad no demostró diferencia en el beneficio entre los estudios. Asociación de Antiangiogénicos a Quimioterapia: Bevacizumab (Estudio de Sandler ECOG 4599 y AVAiL, ver tabla de Randomizados ) fallaron en probar ventajas en SVG, sólo beneficio en SLP a elevada toxicidad. Otros agentes ensayados son Sorafenib, Vandetanib y Motesanib que tampoco probaron beneficios de su asociación. Para mejorar la eficacia de estos agentes se requiere identificar marcadores moleculares relevantes para su aplicación. Qued a exclui do. Abstr act No valor able calid ad Qued a exclui do No SIGN Gao G, Ren S, Li A, Xu J, Xu Q, Su C, Guo J, Deng Q, Zhou C 40. Epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor therapy is effective as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with mutated EGFRM: A metaanalysis from six phase III randomized controlled trials. Int J Cancer Sim EH, Yang IA, Fong K y col. 41 Gefitinib for N: 1021 Población: pacientes provenientes de 6 ensayos randomizados en primera línea de tratamiento con Inhibidores de TK (TKI) (ERLOTINIB y GEFITINIB) por enfermedad avanzada de NSCLC, portadores de mutación del EGFRM. Diseño: Metanálisis. Búsqueda en PubMed ( ) Cochrane (Issue 3, 2011) EMBASE (1974- Junio 2011), Chinese Biomedical database (1978- junio 2011), Proceedings ASCO y ESMO anualmente desde PROTOCOLO EGFRM MUTADO Punto Final Primario: Sobrevida Libre de Progresión. Secundario s: SCG y Respuesta Objetiva Objetivo: Determinar Inhibidores de TK (tirosina quinasa) Gefitinib o Erlotinib vs.. Quimioterapia estándar Beneficio en favor de la primera línea con Inhibidores de TK (TKI) SLP: 9.5 meses vs. 5.9 meses para Quimioterapia. HR= 0.37; IC95% ; p= <0.001 Tasa de Respuesta Objetiva= ORR Odds Ratio 66.60% para TKI y 30.62% para quimioterapia; RR= 5.68; IC95% ; p <0.001 SVG: fue numéricamente mayor para TKI aunque sin significancia estadística. TKI 30.5 meses vs meses para quimioterapia; HR= 0.94 IC)% ; p= 0.57 Comparaciones realizadas: a) Gefitinib en cualquier dosis vs. placebo o mejor soporte 24/30 Adecuada mente desarrolla do EXCLUID O 23

24 advanced non-small cell lung cancer. Editorial Group: Cochrane Lung Cancer Group Published Online: 21 JAN 2009 CD Yuh-Min Chen 42, Taipei, Taiwan Update of epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitors in non-smallcell lung cancer Revision no sistemática la eficacia y seguridad de Gefitinib como primera o segunda línea de tratamiento Avanzado NSCLC b) Gefitinib vs. QMT c) Gefitinib más un agente de QMT VS. el mismo agente d) Gefitinib más un agente QMT VS. otro esquema de quimioterapia e) Gefitinib vs. Gefitinib más QMT Inhibidores de TK con QT: Revisa los estudios INTACT-1, INTACT-2, TRIBUTE y TALENT que la adición de Erlotinib o Gefitinib a Cisplatino u otras drogas no aporta beneficios en SLP ni SVG. En total sumaron 4361 pacientes en estos ensayos, no seleccionados por EGFRM. Primera línea en EGFRM: I-PASS, NEJSG, WJTOG3405, OPTIMAL, EURTAC recomiendan Erlotinib o Gefitinib en portadores de la mutación de EGFRM. Mantenimiento seguido a 1ª Línea: No indicado en población no seleccionada o con EGFRM desconocido (INTACT-1, INTACT-2 y TRIBUTE). A favor del mantenimiento SATURN (beneficio en SLP de 0.9 mes, 27 días de Erlotinib contra placebo); aunque fue población no seleccionada, el 40% de los sujetos se estudió el estado de EGFRM. En estos últimos, la diferencia fue mayor favoreciendo a EGFRM-m (HR: 0.10; p<0.0001). ATLAS mantenimiento Beva + Erlotinib vs. Bevacizumab en mantenimiento: beneficio en SLP DE 4.8 VS. 3.7M DES, sin ventajas en SVG para la combinación. Segunda generación de Inhibición irreversible de TK: Afatinib (inh irreversible de EGFF y HER2) estudiado en LUX-lung 1 obteniendo respuestas luego de progresión a inhibidores de tirosina quinasa. Se lo está testando en 1ª línea LUX-Lung3. PF Inhibidor pan-her, progresados a una o dos líneas de tto. Neratinib también irreversible pan-her, con resultados promisorios y REVISIONES- METANANALISIS FUSION ALK presente Sai-Hong Ignatius Ou Crizotinib: a novel and first-in-class multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the treatment of anaplastic lymphoma kinase rearranged non-small cell lung cancer and beyond O'Bryant CL,43 y col. Crizotinib: a new treatment option for ALK-positive non-small cell lung cancer. Ann Pharmacother Feb;47(2): Revisión No sistemática del año 2011 que detalla que RCT que compara con QMT standard estaba en curso en ese momento y que ya describimos Revisión sistemática de los trapajos (Randomizados fase I, II y III) que llevaron a la aprobación de Crizotinib por la FDA. Repasa los métodos de detección, la toxicidad del Crizotinib La droga fue aprobada en la FDA por presentar tasa de respuesta de 50%, se esperaba el resultado de los RCT para evaluar efectividad clinica. De los estudios fase III repaso el de Shaw y comenta los resultados que hemos desarrollado previamente y un RCT PROFILE 1014 en marcha de primera línea c que compara con QMT con Pemetrexed + platino, este estudio se terminara en Diciembre 2013, La FDA requiere de estudios de post-marketing como parte de aprobación acelerada d SIGN no valorable 16/30. No es de buena calidad Keedy V, Temin S et al 44 American Society of Clinical Oncology ASCO Provisional Clinical Opinion: Epidermal Propósito Opinión de Expertos para Proveer la utilidad clínica del testeo de las mutaciones del EGFRM Tabla GUIAS INTERNACIONALES 1ª Línea Contexto Clínico Pacientes con EGFRM mutado tienen elevada tasa de respuesta parcial bajo tratamiento con Erlotinib o Datos Recientes Recomendación AGREE -Estos estudios concuerdan en que los pacientes que presentan la mutación del EGFRM y reciben inhibidores de tirosina quinasa (TKI), tienen mayor tasa de respuesta y SLP. - También concuerdan en la falta de beneficio en SVG, lo que atribuyen al entrecruzamiento de las ramas. - Datos del estudio IPASS: los resultados son peores cuando no tienen la mutación y reciben TKI. Pacientes con el receptor nativo deben recibir quimioterapia. Opinión Expertos Nivel de evidenci a4 c CinicalTrials.gov. d Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services.NDA accelerated approval letter. 24

25 Growth Factor Receptor (EGFRM) Mutation Testing for Patients With Advanced Non- Small-Cell Lung Cancer Considering First- Line EGFRM Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. JCO 2011 Azzoli C, Temin S et al Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology ASCO Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non- Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 29: en pacientes con NSCLC avanzado en predecir el beneficio del tratamiento en primera línea con inhibidores de tirosina quinasa. Actualizar la Guía de Tratamiento Quimioteráp ico de ASCO 2009 para cáncer de pulmón NSCLC avanzado, respecto a la rotación a Quimioterapi a de Mantenimien to vs.. Retraso en el inicio de Quimioterapi a de 2 línea. Gefitinib. En Estados Unidos 15% presentan dicha mutación. Al momento no existe evidencia que demuestre claro beneficio en SVG. Diferentes estudios Fase III mostraron que en pacientes Estadio IV de NSCLC que luego de 4 ciclos de quimioterapia de primera línea y en los que la enfermedad no había progresado, rotarlos a quimioterapia de mantenimiento con un único agente puede prolongar la SLP, y en algunos casos la SVG. Dadas las limitaciones de estos datos, retrasar el inicio de la 2 línea de quimioterapia también es una opción aceptable. - Esta recomendación se ajusta al subtipo Adenocarcinoma, ya que entre el % de los sujetos incluidos correspondían a este subtipo histológico. - Las mutaciones se localizan en los mismos sitios (Exones 18 a 21) para la población asiática y caucásica. - La mayoría de estos ensayos utilizó Gefitinib, no disponible en ciertos países europeos ni en Estados Unidos. Para estos últimos la droga utilizada es Erlotinib (OPTIMAL realizado con Erlotinib mostró resultados similares al IPASS). -Erlotinib mostró beneficio en mantenimiento como monoterapia - El panel remarca el uso de SLP como punto final en estos estudios, cuando tradicionalmente es SVG. - Basados en la evidencia actual, el análisis de la mutación de EGFRM ha probado ser el método más fidedigno para evaluar las alteraciones del receptor, su correlato con la sensibilidad a inhibidores de tirosina quinasa o SLP. Este Comité refuerza el concepto de obtener la mayor cantidad de tejido tumoral con el propósito de realizar una más exacta clasificación histológica o con fines de investigación. 7 Ensayos Clínicos Randomizados con: Evaluando Docetaxel, Erlotinib, Gefitinib, Gemcitabine, Caboxiaminoimidazol y Pemetrexed como terapia de mantenimiento siguiendo a la primera línea de quimioterapia para enfermedad avanzada sin resistencia cruzada PRIMERA LINEA DE QUIMIOTERAPIA: - La evidencia soporta el uso de quimioterapia en EIV NSCLC con PS 0-1, posiblemente PS 2. - PS 0-1 uso de combinación de 2 drogas, esquema basado en platino por mayor tasa de respuesta y marginal beneficio en SVG. Esquemas sin platinos es una opción cuando éstos estén contraindicados. - La información disponible soporta el uso de monodroga para pacientes PS 2. No existe evidencia suficiente sobre la combinación de 2 drogas para este grupo de pacientes. - Basados en la evidencia actual, no puede seleccionarse pacientes para tratamiento combinado de drogas sólo en la edad del sujeto - La elección de Carboplatino o Cisplatino es aceptable; Cisplatino es ligeramente superior en términos de SVG y tasa de respuesta, mientras que Carboplatino resulta en mejor perfil de toxicidad (menos náuseas y neuro-toxicidad). La combinación de cualquiera de ellos puede realizarse con Docetaxel, Gemcitabine, Irinotecan, Paclitaxel, Pemetrexed o Vinorelbine. - EIV de NSCLC la primera línea debe discontinuarse ante progresión enfermedad, luego de 4 ciclos con enfermedad estable o falta de respuesta. No deben administrarse más de 6 ciclos de esquemas de 2 drogas. EE ó cualquier respuesta luego de 4 ciclos, inicio inmediato de terapia de mantenimiento con monodroga: Pemetrexed en no escamoso, Docetaxel o Erlotinib en pacientes no seleccionados. Dadas las limitaciones de estos datos, es también una alternativa completar 6 ciclos de combinación de 2 drogas, seguida de control hasta el inicio de 2 línea ante progresión de enfermedad. - Pacientes no seleccionados (por mutación del EGFRM) Erlotinib o Gefitinib no deben ser usados en combinación con quimioterapia en 1 línea; ni como monoterapia de 1 línea; EGFRM Mutado: puede ser una opción Agree 68 Basada en original del Recomen dada con modificaci ones Azzoli CG, Baker S y col.[american Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemothera py for stage IV nonsmall-cell lung cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi Mar;13(3):

26 Vansteenkiste, J. De Ruysscher, D y col. 46 Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Peters S, Adjei A et al 47 Metastatic NSCLC: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7) 56-64, 2012 Ettinger DS, y col. 48 NCCN (National El objetivo es desarrollar el tto de Focalizaron en el tratamiento con drogas de Gefitinib en 1 línea como monoterapia. Si EGFRM no mutado o desconocido la opción preferida es la quimioterapia. - Basado en un Fase III randomizado recomiendan la adición a Carboplatino- Paclitaxel de Bevacizumab 15mg/kg cada 21 días, excepto en subtipo escamoso, MTS cerebrales, PS >1, hemoptisis, enfermedad cardiovascular, HTA no controlada, anticoagulación. Debe continuarse, si es tolerada, hasta progresión de enfermedad. - Basado en un Fase III randomizado recomiendan la adición a Cisplatino- Vinorelbine de Cetuximab en pacientes con EGFRM positivo en la muestra tumoral (inmunohistoquímica). Debe continuarse según tolerancia, hasta progresión de enfermedad. ANALISIS MOLECULAR: La evidencia es insuficiente para recomendar rutinariamente el uso de marcadores moleculares para seleccionar el tratamiento sistémico en pacientes con NSCLC MTTS. Para más exacta clasificación histológica o con propósitos de investigación, el comité sugiere obtención de más tejido de biopsia. En el EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) trial, los pacientes con localizado no resecable (IIIb), mostraron al menos un mínimo de respuesta tumoral luego de tres ciclos de quimioterapia de inducción (con protocolos heterogéneos) randomizados con radioterapia y cirugía, No se observó diferencias en SVG. En pacientes ancianos o en aquellos con comorbilidades relevantes, la quimioterapia secuencial y la radioterapia es una elección razonable [I, A]. Un ECA en pacientes añosos se reportó mayor mediana de SVG cuando se sumó a la radioterapia bajas dosis diarias de carboplatino. Primera Línea: Esquemas basados en Cisplatino prolongan la sobrevida, mejoran la calidad de vida y el control de síntomas en pacientes con PS 0-1. Numerosos metanálisis han mostrado la superioridad de Cisplatino sobre Carboplatino en SVG, aunque a costo de mayor toxicidad (digestiva y nefro y neurotoxicidad) Pemetrexed es superior en SVG y perfil de toxicidad en relación a Gemcitabine en subtipos no escamosos (estudio de no inferioridad). El beneficio se limita a no escamosos en cualquier línea de tratamiento. Bevacizumab sumado a Carboplatino- Paclitaxel, en pacientes seleccionados y sin contraindicaciones para recibirlo con histología no escamosa, PS 0-1. Dos metanálisis posteriores confirmaron que la adición de Bevacizumab a Cisplatino con un agente quimioterápico de tercera generación. Cetuximab asociado Vinorelbine-Cisplatino demostró beneficio en SVG en pacientes con NSCLC y PS 0-2, independientemente de la histología. Sin embargo no obtuvo aprobación regulatoria. Ancianos: dos RCT demostraron beneficio de quimioterapia con agente único en NSCLC no seleccionados. Un ensayo demostró ventajas de Carboplatino mensual más Paclitaxel semanal vs. Vinorelbine o Gemcitabine monodroga en PS 0-2 de años. El beneficio fue superior y con menor toxicidad en PS 0-1. Inhibidores de TKI: Gefitinib y Erlotinib deben ser considerados en primera línea en pacientes portadores de la mutación y en aquellos con PS 3-4. Pacientes con ALK re-arreglos son candidatos a Crizotinib. Enfermedad avanzada: - Debe seleccionarse el esquema de primera línea con la mayor probabilidad de respuesta para el paciente determinado. Agree 29 No recomen dada Agree 29 No recomen dada Agree 61 recomen dadas 26

27 Comprehensive Cancer Network). Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw Alberta Health Services 49 Non small cell lung cancer stage IV NICE Gefitinib 50 for the first line treatment of locally advanced o metastatic nonsmall-cell lung NSCLC en todos sus estadios y de acuerdo a las mutaciones encontradas e histología Cuáles son las drogas de primera línea, el rol de inhibidores de TK en EGFRM, las drogas optimas de segunda línea y el rol de la radioterapia paliativa en adultos con NSCLC estadio IV Gefitinib para 1era línea en NSCLC localmente avanzado y metastásico la revisión sistemática de RCT y un consenso de expertos Se revisó los RCT y la mayor efectividad se encontró en IPASS. sistemática y se - Estadio, pérdida de peso y sexo predicen sobrevida. - Esquemas basados en platino prolongan la sobrevida, mejoran el control de síntomas y QoL comparado con mejor soporte. - Dobletes de nuevos agentes y platino tienen una meseta de respuestas globales que rondan 25-35%, SLP 4.6 meses, SV mediana 8-10 meses; SV a 1 año 30-40%, SV a 2 años 10-15% en pacientes aptos a recibir tratamiento. - Sugieren esquemas con 2 drogas; un tercer agente aumenta la tasa de respuesta, pero no la sobrevida. - Agentes: a. Cisplatino o Carboplatino han probado efectividad en combinación con: Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabine, Etopósido, Vinblastina, Vinorelbine, Pemetrexed o Paclitaxel ligado a albúmina. b. Bevacizumab + quimioterapia o Quimioterapia sola indicado en PS 0-1, sin contraindicaciones para antiangiogénicos. c. Cetuximab+Vinorelbine/Cisplatino es una opción en PS 0-1 d. Erlotinib está recomendado en pacientes con EGFRM mutado e. Crizotinib en primera línea en pacientes con re-arreglos ALK e f. Existe mayor eficacia y mejor perfil de toxicidad para Cisplatino- Pemetrexed (NO escamoso) vs. Gemcitabine- Cisplatino. En tanto que en histología ESCAMOSA es superior Gemcitabine-Cisplatino. g. Nuevos agentes asociados a drogas no platino es una alternativa razonable, existen datos que han mostrado actividad y un perfil de toxicidad aceptable (Ej: Gemcitabine-Docetaxel; Gemcitabine-Vinorelbine) -La quimioterapia de combinación que consiste de un doblete a base de platino es el tratamiento estándar para el tratamiento de primera línea del NSCLC avanzado. La combinación de tres fármacos quimioterapéuticos no se recomienda de forma rutinaria sobre la base de la evidencia actual. - La terapia debe continuarse durante cuatro ciclos en la mayoría de los pacientes, y no más de seis ciclos en los respondedores. -Alternativas aceptables para la quimioterapia de combinación son dobletes sin platino o con monoterapia. -Para los pacientes con un estado funcional en el límite (PS = 2), se recomienda la quimioterapia de un solo agente con Vinorelbine, Gemcitabine, Paclitaxel o docetaxel que es mejor que atención de apoyo sola. Los pacientes de edad avanzada que no pueden tolerar la combinación, está indicado la QMT como agente único a base de platino con Vinorelbine, Gemcitabine o Docetaxel se asocian con una mejor supervivencia y calidad de vida en comparación con el mejor tratamiento de apoyo solo. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada con un buen estado funcional (PS = 0-1) deben recibir quimioterapia de combinación con un doblete a base de platino. -Monoterapia de primera línea gefitinib se recomienda para los pacientes con mutación EGFRM positivos. - Las pruebas para detectar mutaciones de EGFRM se deben llevar a cabo para todos los pacientes con NSCLC avanzado e histología que están siendo considerados para la terapia de primera línea con gefitinib, independientemente de su sexo, origen étnico, y el hábito de fumar. -Crizotinib se aprobó inicialmente para los ALK - La radioterapia paliativa se recomienda para el alivio de los síntomas específicos y la prevención profiláctica de desarrollo de los síntomas. Se concluyó que basados en la evidencia disponible gefitinib es costo-efectivo para el uso en NHS en primera línea en NSCLC localmente avanzado y metastásico en pacientes con EGFRM-TK mutado positivo. Las pruebas para las mutaciones del EGFRM se debe realizar en todos los pacientes, independientemente de su sexo, origen con modifica ciones Agree 72. Muy recomen dada Agree 64 Recome ndada con modifica e Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of Crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011;12:

28 cancer. con mutación + EGFRM TK. El objetivo es lograr SLP y SV G con los menores efectos adversos y la mayor calidad de vida posible en los restantes meses de vida realizó un análisis de Costo efectividad según modelo de Markov con los puntos finales : SLP y SVG étnico, y el consumo de tabaco para garantizar que se identifiquen todos los pacientes que podrían beneficiarse de gefitinib. ciones CONCLUSIONES 3. Enfermedad Metastásica y Estadio IIIB Menor de 65 f años PS EGFRm no Mutado No Fusión ALK, o desconocidos: Los ensayos clínicos de tratamiento del estadio IIIB de cáncer de pulmón, es decir enfermedad irresecable, incluyen frecuentemente población en estadio IV. Esto probablemente se deba a que el pronóstico del estadio IIIB se asemeja al estadio IV. Recientemente la nueva clasificación de la American Joint Commitee on Cancer (AJCC) los incluye en estadio avanzado, si presentan derrame pleural. Es por ello que ambos estadios en esta revisión se encuentran analizados en conjunto: la primera tabla se refiere a quimioterapia sola, luego ausencia mutación de EGFRm y de fusión ALK, luego a la presencia de cada una de ellas y finalmente a la terapia de mantenimiento. Al considerar el tratamiento de la enfermedad avanzada de cáncer de pulmón debe tomarse en cuenta la histología, la patología molecular, la edad del sujeto, el estado funcional (PS), las comorbilidades y las preferencias del paciente. Se debe ofrecer quimioterapia a todo paciente con PS 0-2 (Recomendación Nivel A). Debe alentarse a abandonar el hábito tabáquico, ya que mejora los resultados del tratamiento. El tratamiento quimioterápico por más de 4 cursos no prolonga la sobrevida global, sólo aumenta la sobrevida libre de progresión de enfermedad con una elevada toxicidad y con peores parámetros de calidad de vida. El agente que debe formar parte del esquema inicial debe ser f No hubo acuerdo por parte del Panel de Expertos en dividir a la población en mayores de 65 y menores de 65 años por considerar que constituía un punto de corte arbitrario. Las conductas son diferentes según se trate de adulto joven o elderly /anciano: en los menores son aceptables dobletes de quimioterapia e inclusive tripletes con anticuerpo monoclonal. En tanto que en los mayores la sugerencia en muchas guías internacionales (basadas en ensayos clínicos) es a terapia con agente único, y en casos seleccionados indicar dobletes. Esto es debido a mayor toxicidad en esquemas combinados. La definición por la Organización Mundial de Salud es de 65 años; incluso según del país que se trate pueden tomar como corte 60 o 50 años. Si bien son pocos los ensayos clínicos que involucran añosos, la evidencia está disponible. 28

29 platino (cisplatino o cisplatino), aunque en pacientes con contraindicaciones para pueden ser aceptados otros esquemas g. recibirlos Añadir Bevacizumab a dobletes de quimioterapia basados en Cisplatino más un agente de tercera generación, se traduce en beneficios en la tasa de respuesta objetiva. La diferencia absoluta en sobrevida en el estudio de Sandler 13 fue de 2 meses, con 15 muertes tóxicas relacionadas a Bevacizumab. Por su parte en el estudio Avail (ver Tabla ) que testeó dos dosis de Bevacizumab, también observó ventajas en SLP de 6.7 vs. 6.1 meses, con elevada toxicidad: hipertensión arterial, neutropenia, proteinuria, sangrado y neutropenia febril que alcanzaron grados 3-4 en nivel de toxicidad. Teniendo en cuenta que los pacientes del estudio tenían PS 0-1 y la mediana de edad estuvo entre años, ésta podría ser una opción terapéutica cuando el objetivo es alcanzar la mayor tasa de respuesta objetiva en sujetos jóvenes. en buen estado funcional, asumiendo las elevadas probabilidades de toxicidad. Este esquema presenta la ventaja de no requerir ningún estudio molecular para seleccionar sujetos candidatos a recibirlo. Otra opción puede ser la asociación de Cisplatino-Navelbine más Cetuximab, basados en el estudio FLEX, que mostró ventajas en sobrevida de 11,3 vs. 10,1 meses para la rama de quimioterapia más el anticuerpo. La adición de un anticuerpo monoclonal con función de inhibidor del EGFRm (Cetuximab) al esquema de quimioterapia convencional en primera línea de tratamiento mostró igual tiempo de sobrevida libre de progresión entre las ramas experimental (Cetuximab + Cisplatino + Vinorelbine) contra el estándar de Cisplatino-Vinorelbine, presentando diferencias significativas en toxicidad para la rama de 3 drogas, especialmente: rash cutáneo, diarrea, neutropenia y sepsis, así como reacciones mayores relacionadas a la infusión. Esta misma droga fue testeada en combinación con Carboplatino-Paclitaxel en otro ensayo clínico, BMS099, hallando diferencias no significativas en sobrevida libre de progresión entre ambas ramas. La intensidad de expresión por inmunohistoquímica del EGFRm es un factor predictivo de supervivencia con el uso de Cetuximab más quimioterapia. Cetuximab podría ser una opción para aquellos pacientes con score de EGFRm mayor a 200, aunque aún no ha sido aprobado por ninguna agencia regulatoria. En nuestro país no se encuentra autorizado con esta indicación. RECOMENDACIONES Los esquemas de quimioterapia basados en cisplatino prolongan la sobrevida, mejoran la calidad de vida y el control de síntomas en pacientes con PS 0-1 (Recomendación Nivel A). Sujetos altamente seleccionados h pueden ser candidatos a recibir Bevacizumab asociado a quimioterapia estándar, en primera línea de enfermedad avanzada. (Recomendación Nivel C). g Panel de Expertos: Para pacientes en buen estado general (PS 0-1) adulto joven (menor de 65 años), por amplia mayoría (95.2%) la respuesta fue dobletes basados en platino en la primera ronda; ninguna respuesta por parte de los encuestados para la asociación de quimioterapia más Bevacizumab en primera línea. En la segunda ronda se desdoblaron las respuestas de dobletes basados en platino en: Carboplatino-Pemetrexed (88.9%) (excepto en el subtipo histológico escamoso, es decir sólo para adenocarcinoma) y Carboplatino-Paclitaxel (27.8%) 29

30 3.2. Sujetos Añosos: PS 0-1 i ; EGFRM no mutado No fusión de ALK, o desconocido. Cerca de la mitad de los pacientes con NSCLC tienen 70 años de edad o más, dada su incidencia acumulativa. Contrariamente a lo observado en la realidad de los pacientes, la gran mayoría de los pacientes enrolados en ensayos clínicos de esta patología son sujetos jóvenes con ninguna o muy pocas comorbilidades, recibiendo como tratamiento dosis estándares de quimioterapia. Los sujetos ancianos están sub representados en número, en las muestras de los estudios, aunque existe evidencia de que debe realizarse una buena selección de pacientes potencialmente tratables (basados no sólo en la edad cronológica, sino en las escalas funcionales del anciano, las comorbilidades competitivas) para tratarlos con monoterapia 71 como por ejemplo Vinorelbine o Gemcitabine. Debe tenerse en cuenta al momento de indicar tratamiento quimioterápico que pacientes ancianos tienen mayores probabilidades de toxicidad. Son los pacientes con buen PS, con pocas comorbilidades los que se podrían beneficiar al recibir tratamiento de quimioterapia, inclusive con dobletes (dos drogas quimioterapias asociadas en el esquema) basados en cisplatino. RECOMENDACIÓN: En sujetos añosos con adecuado estado funcional y pocas o comorbilidades j no serias debería considerarse el uso de quimioterapia de primera línea. (Recomendación Nivel C). Teniendo en cuenta que los esquemas basados en 2 drogas tienen mayor tasa de respuesta objetiva, como así también de toxicidad adicional, la evidencia avala el uso de monoterapia. No debe indicarse tratamiento de quimioterapia en pacientes añosos con mal estado funcional (PS >2), ya que los riesgos sobrepasan ampliamente el potencial beneficio k. (Recomendación Nivel D). h El Panel de expertos sugiere que los pacientes deben ser seleccionados siguiendo los criterios clásicos del ensayo pivotal. Son candidatos a recibir Bevacizumab todos los pacientes que cumplen con todos los criterios siguientes; enfermedad medible, PS menor o igual a 1, expectativa de vida mayor a 3 meses, el paciente no debe haber recibido tratamiento sistémico previo para cáncer de pulmón avanzado, tener una adecuada función hematológica, adecuada coagulación y una adecuada función hepática y renal. Está contraindicado en: tumores centrales o en contacto con grandes vasos, enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, uso de dosis plena de anticoagulantes o trombolíticos; herida no cicatrizada, úlcera, fractura ósea, sangrado clínicamente significativo, diátesis o coagulopatía o proteinuria de 500 mg/24 horas i PS 0: Actividad normal, capaz de llevar adelante toda la actividad previa a la enfermedad con casi nula restricción (KS ) PS 1: Restringido en la actividad física extenuante pero ambulatorio y capaz de llevar a cabo trabajos de carácter ligero o sedentario (KS 70-80) j Ver Score de Charlson. Del inglés, Charlson Comorbidity Index, CCI es un sistema de evaluación de la esperanza de vida a los diez años, en dependencia de la edad en que se evalúa, y de las comorbilidades del sujeto. Además de la edad, consta de 19 ítems, que si están presentes, se ha comprobado que influyen de una forma concreta en la esperanza de vida del sujeto. Inicialmente adaptado para evaluar la supervivencia al año, se adaptó finalmente en su forma definitiva para supervivencia a los 10 años. Se ha utilizado para otros muchos propósitos, entre ellos al cálculo de costos a causa del padecimiento de alguna enfermedad crónica en enfermos de Atención Primaria. Referencias: Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR.: A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987; 40(5): Charlson ME, Charlson RE, Paterson JC, et al.: The Charlson comorbidity index is adapted to predict costs of chronic disease in primare care patients. J Clin Epidemiol 2008; 61(12):

31 PS 0-1; EGFRM mutado La presencia o ausencia de mutación del receptor de crecimiento epidérmico divide a la población con NSCLC avanzado, en dos grandes subgrupos. Si está presente la mutación es recomendable iniciar el tratamiento con Inhibidores de tirosinaquinasa (TKI) ya que presentan beneficios en sobrevida libre de progresión además de un aceptable perfil de toxicidad. Por otra parte si la mutación está ausente (EGFRm nativo), es aconsejable iniciar quimioterapia estándar de primera línea; en favor de este concepto, el estudio TORCH de Gridelli et al 2012 halló que pacientes no seleccionados por estudio de la mutación de EGFRm al recibir Erlotinib en primera línea seguida de quimioterapia en segunda línea, tenían peores resultados. En tanto que el estudio TAILOR de Garassino y col. (ver tabla 3.5.) testeó en segunda línea de tratamiento: Docetaxel vs. Erlotinib con EGFRm nativo (ausencia de mutación) y fue significativamente perjudicial administrar este inhibidor de tirosinaquinasa a este subgrupo de pacientes. Estos mismos datos son sugeridos por las guías internacionales. La realización rutinaria de esta determinación debe cumplir con algunos requisitos: - El material requerido para realizar la determinación de la mutación debe ser al menos una biopsia. Difícilmente una punción aspiración con aguja fina arroje material suficiente para la determinación de las dos más frecuentes mutaciones genéticas responsables de la anormalidad en la función del ciclo celular: deleción del exón 19 (E746_A750) y la mutación puntual del exón 21 que consiste en la sustitución de arginina por leucina en el codón 858 (L858R). La primera de ellas ocurre en el 45-50% de los casos y la segunda en la misma frecuencia. Estas localizaciones genómicas (exón 19 a 21) corresponden a la porción del receptor con actividad quinasa cerca del sitio de unión de ATP (que es fundamental para la activación del receptor por autofosforilación). - El tiempo que demora su realización, es tiempo potencial que el paciente aguarda sin iniciar tratamiento. Teniendo en cuenta que existe la posibilidad de que la muestra puede ser insuficiente. - La frecuencia en que estas mutaciones se hallan en la población caucásica son aproximadamente del 10% para EGFRm y del 2-7% para re-arreglos de ALK. Si se cuenta con material histológico adecuado puede considerarse esta opción terapéutica de inicio. El análisis económico llevado a cabo en la guía del NICE, fue desfavorable al evaluar Erlotinib en enfermedad avanzada en segunda línea, debido a que el comparador no fue k Hubo acuerdo entre los expertos consultados en que pacientes de edad avanzada probablemente mayores de 70 años de edad y pobre estado funcional no son candidatos a recibir quimioterapia, ya que el riesgo sobrepasa ampliamente los potenciales beneficios esperados. 31

32 quimioterapia sino placebo (basado en un antiguo estudio, el BR.21, previo al conocimiento de la relación entre EGFRm y actividad de inhibidores de tirosina quinasa). El costo de Erlotinib fue el mayor gasto, seguido de los costos extras producidos por el tratamiento de los eventos adversos derivados de esta droga, todo lo cual desbalanceó desfavorablemente la relación costo-beneficio hacia placebo. RECOMENDACIONES Los pacientes que presentan mutación de EGFRm y reciben inhibidores de tirosinaquinasa tienen mayor tasa de respuesta objetiva y mayor SLP. (Recomendación Nivel B) El beneficio se limita a respuesta objetiva y SLP, no mostrado claras ventajas en SVG l. Los pacientes sin mutación de EGFRm no deben recibir TKI. Se ha comprobado que ante la ausencia de mutación y tratamiento con TKI, tuvo peores resultados que con quimioterapia sola (Recomendación D) m. n 3.3. Terapia de Mantenimiento Tudor Cileanu, Brodowicz T, Zielinski C, et al 51 Lancet 2009; 374 (9699): Maintenance Pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomized, double-blind, phase 3 study. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. 52 Terapia de Mantenimiento siguiendo a primera línea de Quimioterapia EIIIB- EIV N: 663 pacientes europeos (83 centros de 20 países) Población: Estadio IIIB o IV que habían recibido al menos 4 ciclos de quimioterapia basada en platino Randomizados 2:1 a Diseño: Randomizado controlado con placebo doble ciego N: 1949 pacientes realizaron 1º línea, de los Primario: SLP Secundario: SVG Primarios: SLP en la población con intención Marzo 2005 a Julio 2007 Dicie mbre 2005 a Pemetrexed (500mg/m2 D1) + mejor soporte (n: 441) Vs.. Placebo + soporte clínico (n: 222) Ambas ramas recibieron suplementos vitamínicos Randomizado s 1:1 a Erlotinib SLP: Pemetrexed prolonga la SLP 4.3 vs. 2.6 meses HR: 0.50 (IC95% ) p < SVG: en favor de Pemetrexed 13.4 vs meses HR 0.79 (IC95% , p= 0.012). Discontinuaciones debidas a efectos tóxicos fueron mayores en Pemetrexed (5% vs. 1%), especialmente astenia y neutropenia Estudio de Capuzzo 2010: 884 pacientes eran analizables para SLP. 5 5 l Panel de expertos: Hubo acuerdo en que es obligatoria la determinación del estado mutacional de EGFRM, previa a la decisión de indicar Inhibidores de Tirosina quinasa, independientemente de la línea de tratamiento; por lo que debería considerarse una práctica habitual. Además también hubo acuerdo en que los pacientes sin la mutación, no deben recibir esta medicación (Erlotinib ni Gefitinib). m Las pruebas para detectar mutaciones de EGFRM se deben llevar a cabo para todos los pacientes con NSCLC avanzado e histología que están siendo considerados para la terapia de primera línea con Gefitinib o Erlotinib, independientemente de su sexo, origen étnico, y el hábito de fumar. n En este sentido, surge la fuerte recomendación de dedicar el mejor esfuerzo en la obtención de material histológico adecuado. La técnica con mejores resultados es la mediastinoscopía, procedimiento ambulatorio y bien tolerado. Como así también la coordinación con anatomía patológica para asegurar el correcto procesamiento de la muestra para la fijación inmediata. 32

33 Erlotinib as maintenance treatment in advanced nonsmall-cell lung cancer: a multicentre, randomized, placebocontrolled phase 3 study SATURN Lancet Oncol Coudert B, Ciuleanu T, Park K, et al 53 Survival benefit with Erlotinib maintenance therapy in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) according to response to firstline chemotherapy. Ann Oncol Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al.: 54 Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer cuales 889 no tuvieron PD. Población: Estadio IIIB o IV que habían recibido al menos 4 ciclos de quimioterapia basada en platino, PS 0-1 Randomizados 1:1 a Erlotinib (n 438) de mantenimiento vs.. Placebo (n 451). Mutación mandatoria su determinación: Exones del gen EGFRM; positivo si delesiones en exón 19 y/o mutación puntual en exón 21 L858R. Diseño: Randomizado controlado con placebo doble ciego N: 1022 enrolados. 939 realizaron inducción. Población: Pacientes con cáncer de pulmón no pequeñas células, no escamoso avanzado (estadios IIIB o IV). PS: 0-1. Sin tratamiento previo de quimioterapia. Diseño: Doble ciego, de tratar y SLP en el subgrupo con mutación del EGFRM. Secundario: SVG Punto final SLP para la población con intención de tratar Mayo 2008 Nov 2008 a Abril mg/día vs.. placebo hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable Antes de la randomización recibieron 4 ciclos de Cisplatino 75mg/m 2 D1 + Pemetrexed 500mg/m 2 D1 c/21 días. Quienes no progresaron a ese esquema y conservaron PS 0-1 al cabo de 4 ciclos, fueron randomizados (2:1): - Rama SLP fue mayor para Erlotinib 12.3 semanas vs semanas para placebo (HR 0.71, IC95% ; p=<0.0001) La SLP fue superior en toda la población tratada con Erlotinib independientemente del estado de EGFRM, pero con un mayor beneficio en los portadores de la mutación: para el nativo HR 0.78 ( ) y para el mutado HR 0.10 ( ) Mismo estudio análisis de SVG y acorde a respuesta obtenida con QT: Luego de la 1ª línea de QT, 889 sin progresión de enfermedad fueron incluidos en el análisis por intención de tratar (EE 55%; RC/RP 44%; <1% respuesta desconocida). Erlotinib prolonga con DES la SLP en EE (HR 0.68; p <0.0001) y en RP/RC (HR 0.74; p ), mientras que la SVG fue significativamente superior en EE solamente (HR 0.72; p ). Este beneficio en SV se sostuvo independientemente de la histología y la mutación de EGFRM Tasas de Respuesta: - A la randomización: Enfermedad Estable 55% (487); Respuesta completa o parcial 44% (394). - Mantenimiento con Erlotinib prolonga la SLP en: Enfermedad estable HR 0.68 p= < Respuesta parcial o completa: HR 0.74 p= SVG sólo en Enfermedad Estable: HR 0.72 p= Toxicidad: Más frecuentes con Erlotinib diarrea grado 3 o mayor (2% vs. 0); rash cutáneo grado 3 o mayor (9% vs. 0). Eventos serios 11% para Erlotinib vs. 8% placebo. El más común fue neumonía 7 casos (2%) para Erlotinib vs. 4 casos (<1%) para placebo No hubo diferencias significativas entre las ramas en las escalas (FACT- L) de calidad de vida (HR 0.96 IC95% ) De los 939 pacientes que realizaron inducción 539 (57%) tuvieron alguna respuesta (enfermedad estable, parcial o completa): 359 en Pemetrexed-Soporte y 180 Placebo- Soporte. SLP: Mediana 4.1 (IC95% ) meses para Pemetrexed vs (IC95% ) meses para placebo. Hallaron beneficio significativo en la rama experimental sobre los controles con reducción del riesgo de progresión HR 0.62 IC95% ; p=< Toxicidad: Eventos grado 3-4 fueron más frecuentes en rama Pemetrexed. 5 33

34 (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomized controlled trial. Lancet Oncol 13 (3): , Luis G. Paz-Ares et al 55 PARAMOUNT: Final Overall Survival Results of the Phase III Study of Maintenance Pemetrexed Versus Placebo Immediately After Induction Treatment With Pemetrexed Plus Cisplatin for Advanced Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer Maurice Pèrol, Chouaid C et al 56 Randomized, Phase III Study of Gemcitabine or Erlotinib Maintenance Therapy Versus Observation, With Predefined Induction Chemotherapy in Advanced Non- Small- Cell Lung Cancer Hospital Lyon, France J Clin Oncol 2012 Brodowicz T et al. 57 Cisplatin and gemcitabine firstline chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. CECOG (Central European Cooperative Oncology Group) Lung Cancer multicéntrico, fase III, Randomizado controlado con placebo. Estratificación: EIIIB o IV, PS 0-1, respuesta a la inducción: EE o RP/ RC. Ídem estudio ya publicado Lancet 2012 N: 464 Población: Pacientes de 18 a 70 años; PS 0-1 con NSCLC que no tuvieron progresión de enfermedad luego de 4 ciclos de Cisplatino- Gemcitabine. El uso de Erlotinib no estuvo supeditado a la mutación de EGFRM. Diseño: Randomizado, Fase III, 352 pacientes. Estadio IV de NSCLC, vírgenes de tratamiento, que recibieron 1º línea de quimioterapia con Cisplatino- Gemcitabine, luego de 4 ciclos si obtenían EE o RO randomizados (2:1). Randomizado, Fase III, Multicéntrico. Objetivo: Investigar si la continuación con Gemcitabine o Erlotinib mejora el resultado clínico comparado con observación en pacientes con NSCLC cuya enfermedad se ha controlado con Cisplatino- Gemcitabine. Punto Final: SLP Primario: SLP (tiempo a la progresión) Secundarios: ORR, duración de respuesta, SVG, toxicidad, control de síntomas Experimental: Pemetrexed 500mg/m 2 D1 c/21 días + soporte clínico. - Rama control: Mejor soporte hasta progresión de enfermedad Entre los principales anemia 4%, neutropenia 4%, astenia 4%. Eventos serios: anemia 2% en Pemetrexed vs. 0 en placebo. Neutropenia febril 1% vs. 0 La mediana de ciclos fue 7.9 (rango 1-44) para Pemetrexed y 5.0 (Rango 1-38) para placebo. Luego de 397 muertes (Pemetrexed, 71%; placebo, 78%) y una mediana de seguimiento de 24.3 meses (IC95% meses), Pemetrexed obtuvo una reducción DES de 22% en el riesgo de muerte (HR 0.78; IC95% ; p ) Mediana SV: Pemetrexed 13.9 vs meses placebo). El beneficio en SV fue independiente de los subgrupos evaluados: Respuesta a la terapia de inducción RC/RP (n 234) SVG HR 0.81; IC95% y EE (n 285) SVG HR 0.76; IC95% ). Terapia Post- discontinuación: Pemetrexed 64%; placebo 72%. Toxicidad: Eventos adversos relacionados a la mediación Grado 3 o 4: anemia, astenia, neutropenia fueron superiores en pacientes tratados con Pemetrexed. Period o: Julio 2006 Junio 2009 Novie mbre 1999 a Novie mbre Ramas 1- Gemcitabine 1250mg/m 2 D1 y D8 cada 21 días. 2- Erlotinib 150mg/día 3- Observación. En cualquiera de las 3 ramas, ante progresión de enfermedad recibieron Pemetrexed 500mg/m 2 cada 21 días. 4 ciclos con Cisplatino- Gemcitabine: RO o EE (206pacientes ) randomizados (2:1) a: Gemcitabine 1250mg/m 2 D1 y D8 cada 21 días más soporte clínico (138pacientes ) vs.. Soporte clínico solo (68pacientes). Resultados: Comparado con Observación SLP fue superior para: Gemcitabine: 3.8 VS. 1.9 meses (HR 0.56; IC95% ; p=<0.001) Erlotinib: 2.9 vs meses (HR 0.69; IC95% ; p= 0.003). No hallaron diferencias significativas en SVG. Los pacientes con PS 0 o que realizaron segunda línea con Pemetrexed tuvieron mayor beneficio; la magnitud de la respuesta a la inducción con Cisplatino- Gemcitabine puede afectar la SVG Mediana de edad 57 años. PS 0-1 SLP: 6.8 meses para mantenimiento con Gemcitabine vs.. 5 meses (diferencia absoluta de 1.8 meses) p <0.001 SVG: 13 meses para Gemcitabine vs. 11 meses para soporte clínico p=0.195 Toxicidad: El más relevante fue requerimiento de transfusiones 20,7% para la rama de Gemcitabine vs. 6,3% en la rama de soporte. Otras toxicidades G3-4 fueron neutropenia, alopecia, náuseas y vómitos 2 No CON- SORT Abier to 2 Abier to CON SORT sí 34

35 Zhang L, Ma S et al. 58 Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (INFORM; C- TONG 0804): a multicentre, double-blind randomized phase 3 trial. Karen Kelly, Kari Chansky et al 59 Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiothera py and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non Small-Cell Lung Cancer: SWOG S0023 Barlesi F et al 60 Randomized Phase III Trial of Maintenance Bevacizumab With or Without Pemetrexed After First-Line Induction With Bevacizumab, Cisplatin, and Pemetrexed in Advanced Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer: AVAPERL (MO22089) JCO 2013 N: 296 Población: Asiático, EIIIB y IV, PS 0-2 que habían completado 4 ciclos de QT basado en cisplatino. No debía conocer estado de EGFRM. Diseño: Randomizado 1:1, ciego. N: 243 Población: Estadio III de NSCLC inoperable. PS 0-1 Diseño: Randomizado, estratificado por edad, histología, enfermedad medible N: 414 elegibles, 253 randomizados Población: NSCLC avanzado o recurrente, EIIIB ó IV, no escamoso luego de 1 línea con Bevacizumab (7.5mg/Kg)- Cisplatino (75mg/m 2 ) y Pemetrexed (500mg/m 2 ), cada 21 días por 4 ciclos; si responden o EE Diseño: Randomizado, abierto, multicéntrico de Fase III Punto Final: Primario: SLP análisis por intención de tratar. Punto Final Primario: SVG Punto Final Primario: SLP Secundario: SVG Septie mbre 2008 y Agost o 2009, Julio Análisi s interin o no planea do en Abril 2005 Agost o2009 y Julio 2010 Randomizado 1:1 Gefitinib (250 mg/d VO) o placebo (VO) dentro 3 6 semanas luego de la finalizado quimioterapia hasta PD o toxicidad inaceptable EIII de NSCLC sin QT previo recibieron Cisplatino 50 mg/m 2 1 y D8 Etopósido 50 mg/m 2 D1-5, cada 28 días por 2 ciclos con RT concurrente (1.8-2 Gy fracción/día DT 61Gy) seguido de 3 ciclos de Docetaxel 75 mg/m 2. Ramdomizad os 1:1 (sin PD) Gefitinib 250 mg/d o placebo hasta PD o toxicidad inaceptable o al cumplir 5 años de tto. Randomización 1:1 a mantenimient o: Bevacizumab 7.5 mg/kg c/21 días (n 125) o Lo mismo + Pemetrexed (n 128) 500 mg/m 2 hasta PE o toxicidad inaceptable SLP con DES para Gefitinib (n=148) vs. placebo (148) (mediana SLP 4,8m (95% IC 3,2 8,5) vs. 2,6 meses (1,6-2,8); HR 0,42 (IC95% 0,33-0,55; p<0 0001). Toxicidad: Eventos Adversos (EA) fueron más frecuentes con Gefitinib. EA de cualquier grado fue rash 73 (50%) de 147pacientes; diarrea 37 (25%) vs. 13 (9%) y elevación de transaminasas 31 (21%) vs. 12 (8%). El más común grado 3 o 4 fue elevación de transaminasas 3 (2%) de 147 en Gefitinib y ninguno para placebo. Eventos adversos serios 7% en el grupo de Gefitinib y 5 pacientes. (3 [2%] de 147 en la rama Placebo. Tres muertes fueron atribuibles al tratamiento con Gefitinib: 1 infección pulmonar, 1 afección intersticial pulmonar y 1 de neumonía. Basados en el análisis interino en 2005 fue testeada la hipótesis alternativa de SVG con p para los 243 pacientes asignados. El estudio se cerró y publicaron los resultados preliminares. Con seguimiento de 27 meses la SV mediana fue de 23 meses para Gefitinib (n 118) y 35 meses para placebo (n 125) p Muertes tóxicas 2% para Gefitinib y 0% para placebo. Concluyen que la diferencia en SV en esta población no seleccionada desfavorable a Gefitinib no se relaciona con la toxicidad sino a progresión de enfermedad. 376 pacientes recibieron inducción, 71.9% (269/374) tuvieron control de enfermedad, y 67.3% (253/376) fueron randomizados a mantenimiento. 98.4% tenían PS 0-1 Mediana de seguimiento 8.1 meses, SLP fue superior para la rama combinada (mediana 3.7 vs. 7.4 meses; HR 0.48; IC95% ; p 0.001) Este beneficio fue independiente de edad, PS, historia de fumar y respuesta a la inducción (EE vs. RP) Toxicidad: de cualquier grado, grado 3 y eventos adversos serios fueron más frecuentes en la rama combinada 40,3% de pacientes en la población tratada tuvieron eventos adversos serios, la mayoría no hematológicos: neumonía, tromboembolismo

36 Fidias PM, 61 y col. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer. JCO 2009 Patel JD, Bonomi 62 Treatment rationale and study design for the Pointbreak study: a randomized, open-label phase III study of pemetrexed/carb oplatin/bevacizu mab followed by maintenance pemetrexed/beva cizumab versus paclitaxel/carbopl atin/bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer pacientes NSCLC IIIb o IV ECOG Medir la eficacia y Seguridad del Docetaxel administrado inmediatamente luego de gemcitabine carboplatino o en la progresión de enfermedad. N: en curso, estimados 900 pacientes Población: EIIIB y EIV Luego de 4 ciclos de inducción de quimioterapia basada en Carboplatino + Pemetrexed o Paclitaxel. Diseño: Multicéntrico, Randomizado (1:1), abierto, Fase III Punto Final Primario: SVG Secundario: SLP, tasa de respuesta, y calidad de vida Punto Final Primario: SVG Secundarios: Febrer o 2002 a Octub re 2005 Period o 309 pacientes fueron randomizados a: (n: 153) Docetaxel inmediato y (n: 156) Docetaxel tardío. Rama A: (n= 450) Pemetrexed 500mg/m 2 EV + Carboplatino AUC 6 + Bevacizumab 15 mg/kg D1 por 4 ciclos c/21 seguido de Pemetrexed 500mg/m 2 + Bevacizumab 15mg/kg para mantenimient o Rama B: (n = 450) Paclitaxel 200 mg/m 2 + Carboplatino AUC 6 + Bevacizumab 15mg/kg D1c/21 días, seguido de Bevacizumab 15mg/kg de mantenimient o. Estratificación según: estadio (IIIB con derrame pleural vs. IV), enfermedad medible vs. no medible, ECOG (0 vs.. 1), y sexo Rama A con suplementaci ón con ácido fólico y B12 pulmonar (35.7%) 33 muertes en la rama combinada y 41 en rama de Bevacizumab solo. El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos Docetaxel. La media de SLP fue 5,7 m vs. 2,7 m en tardío. La media de SVG fue de 12,3 m vs. 9.7 meses sin diferencia ES. La calidad de vida no fue diferente ES. Resultados PENDIENTES, publicación del diseño 2 Jada d Sin resul tado s 36

37 Gerber DE63. Maintenance therapy for advanced lung cancer: who, what, and when? J Clin Oncol Chen X, Liu Y, Røe OD, Qian Y, Guo R, et al. (2013)64 Gefitinib or Erlotinib as Maintenance Therapy in Patients with Advanced Stage Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review. PLoS ONE 8(3): e Ettinger DS, y col. 65 NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw REVISIONES - METANALISIS Mantenimiento N/ Población/ Diseño Punto final Ramas Resultado SIGN Revisión NO sistemática 2436 pacientes con NSCLC III b y IV de mantenimiento con gefitinib o Erlotinib. Metanálisis NA NA SE repasa la bibliografía: RCT fundamental en mantenimiento: Están descriptos en tabla anterior. El de mejor calidad es AVAPERL. Primario SVG Secundario SLP Análisis de subgrupos para SVG SLP, tasa de respuesta y daño. rama Erlotinib/gefit inib Y en 4 RCT fue el placebo Y 1 RCT la observación La terapia de mantenimiento (Gefitinib y Erlotinib) produce un beneficio significativo de SLP y SVG para los pacientes con NSCLC avanzado en comparación con el placebo o la observación. El beneficio de SLP también es significativo en todos los subgrupos, incluidos estadio, sexo, etnia, PS, tabaquismo, histología, el estado de mutación de EGFRM y la respuesta a la anterior quimioterapia. La toxicidad asociada con EGFRM TKI de mantenimiento fue en general baja y bien tolerada. Estos datos sugieren que el mantenimiento con TKI del EGFRM después de QMT de primera línea es una buena estrategia de tratamiento en pacientes no seleccionados con NSCLC avanzado, y una excelente opción para los pacientes con EGFRM mutado ya que el beneficio fue superior en portadores de mutación con HR 0.10 ( ); mientras que en nativo de los 2 estudios seleccionados uno fue ES y el otro no: SATURN HR 0.78 ( ) INFORM HR 0.86 ( ) RECOMENDACIONES INTERNACIONALES Mantenimiento El objetivo es desarrollar el tto de NSCLC en todos sus estadios y de acuerdo a las mutaciones encontradas e histología Focalizamos en tratamiento con drogas de la revisión sistemática de estudios randomizados y consenso de expertos Sub-divide en: A- Continuación de mantenimiento: continuar con igual esquema, pacientes con respuesta o EE luego de primera línea al cabo de 4-6 ciclos. B- Rotar a mantenimiento: con otras drogas en mismo escenario clínico. A- Continuación de mantenimiento: Bevacizumab y Cetuximab si fueron parte del esquema inicial pueden ser continuadas hasta PE o toxicidad inaceptable. Cetuximab en asociación con Cisplatino-Vinorelbine. Pemetrexed, si recibió Cisplatino- Pemetrexed. Continuación de ambos: Pemetrexed y Bevacizumab luego de esquemas conteniendo las mismas drogas y platino (sólo adenocarcinoma). Gemcitabine monodroga, luego de doblete Gemcitabine-platino B- Rotar a mantenimiento: Pemetrexed o Erlotinib luego de esquemas basados en No evaluab le 24/30 Agree 61 recome ndadas con modific aciones 37

38 Peters S, Adjei A et al Metastatic NSCLC: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7) Vii 56-64, 2012 Azzoli C, Temin S et al Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology ASCO Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 29: Actualizar la Guía de Tratamiento Quimioterápico de ASCO 2009 para cáncer de pulmón NSCLC avanzado, respecto a la rotación a Quimioterapia de Mantenimiento vs.. Retraso en el inicio de Quimioterapia de 2 línea. platino. Docetaxel de mantenimiento en histología escamosa (2B). Observación estrecha es una opción al mantenimiento, sin terapia. Mantenimiento: Luego de la quimioterapia basada en cisplatino, cuando no se constata progresión de enfermedad las drogas a considerar son Pemetrexed o Erlotinib (en presencia de mutación del EGFRM). Pemetrexed sólo en tipo histológico no escamoso. 7 Ensayos Clínicos Randomizados con: Evaluando Docetaxel, Erlotinib, Gefitinib, Gemcitabine, Caboxi-aminoimidazol y Pemetrexed como terapia de mantenimiento siguiendo a la primera línea de quimioterapia para enfermedad avanzada sin resistencia cruzada Diferentes estudios Fase III mostraron que en pacientes Estadio IV de NSCLC que luego de 4 ciclos de quimioterapia de primera línea y en los que la enfermedad no había progresado, rotarlos a quimioterapia de mantenimiento con un único agente puede prolongar la SLP, y en algunos casos la SVG. Dadas las limitaciones de estos datos, retrasar el inicio de la 2 línea de quimioterapia también es una opción aceptable. Agree 29 No recom endad a Agree 68 CONCLUSIONES Se realizó la revisión de Racotumomab, que se encuentra disponible en un documento adicional. La introducción de la terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia, representa una interesante modelo en el tratamiento del cáncer de pulmón no células pequeñas con el intento de retrasar la progresión de enfermedad y extender la sobrevida, sin afectar de modo significativo la calidad de vida de estos pacientes. Esto incluye la administración de un tratamiento activo inmediatamente luego de la primera línea de quimioterapia, para prolongar de este modo el beneficio obtenido. Las opciones de mantenimiento pueden ser: continuar con una de las drogas utilizadas en el esquema inicial (generalmente discontinuando el platino en los esquemas que lo contuvieron) o utilizar para el mantenimiento una droga diferente a las del esquema inicial (esta última modalidad se denomina Switch maintenance treatment ). Los tratamientos que evaluaron la continuación con una de las drogas del esquema inicial fueron Paramount de Paz Ares con Pemetrexed vs. placebo; Maurice Perol con 3 ramas de tratamiento Gemcitabine, Erlotinib o Placebo; CECOG de Brodowicz con Gemcitabine vs. placebo; AVAPERL de Barlesi con Bevacizumab vs. Bevacizumab-Pemetrexed y Point-break de Patel con Bevacizumab siguiendo a Carboplatino Paclitaxel vs. Bevacizumab Pemetrexed siguiendo a Pemetrexed-Carboplatino. En todos los casos se discontinuó el platino (carboplatino o cisplatino). De ellos el estudio Paramount mostró no sólo en sobrevida libre de progresión al comparar Pemetrexed vs. placebo. Sino también beneficios en la sobrevida global con Pemetrexed. En el estudio de Perol (estudio aleatorio de 3 ramas), se hicieron comparaciones de: 1- Gemcitabine- Placebo 2- Erlotinib-Placebo (que fue ligeramente inferior a Gemcitabine-Placebo, ya que Gemcitabine-placebo fue 3.8 vs. 1.9 meses y Erlotinib-placebo 2.9 vs. 1.9 meses); 3-38

39 Gemcitabine-Erlotinib que no se publicaron los datos de la comparación. La ventaja de Gemcitabine sobre placebo fue en sobrevida libre de progresión que no se tradujo en sobrevida global (mediana SVG 12.1 v 10.8 meses; HR 0.89; IC95% 0.69 a 1.15; log-rankp.3867) así como Erlotinib también falló en lograr ventajas en sobrevida. El estudio CECOG de Brodowicz, halló beneficio en SLP y SVG al comparar Gemcitabine vs. placebo, ambos resultados con diferencias estadísticamente significativas. La terapia de mantenimiento con Bevacizumab solamente o en asociación con Pemetrexed (si no ha formado parte del esquema de tratamiento inicial), ha probado beneficios en prolongar la sobrevida libre de progresión, aunque a un costo de mayor toxicidad y muertes tóxicas. Los pacientes que reciben Bevacizumab en primera línea (es decir sujetos con PS 0-1, sin histología escamosa, tumores no localizados central y sin contraindicaciones para recibir este anticuerpo monoclonal antiangiogénico) deben recibir mantenimiento con Bevacizumab, ya que no hay estudios en los que se lo suspenda. El estudio de Chandra Belani y col, evaluó la calidad de vida de pacientes que recibieron Pemetrexed como terapia de mantenimiento o placebo del estudio de Tudor Cileanu y col. (incluido en la tabla); el cual halló calidad de vida similar entre ambas ramas con una pequeña diferencia a favor de Pemetrexed con menor pérdida de apetito, una significativa peoría del dolor y hemoptisis en el grupo placebo. En resumen, los agentes que fueron testeados como continuación de terapia de mantenimiento son Gemcitabine, Pemetrexed y Bevacizumab, todos ellos con beneficios en SLP y SVG. El agente que consistentemente se asoció además con adecuada calidad de vida de los pacientes es Pemetrexed, por lo que constituye una alternativa con buen perfil a considerar. También se puede rotar a nuevos agentes no utilizados en el esquema inicial como Erlotinib o Pemetrexed (que han mostrado actividad en segunda línea de quimioterapia). No se hacen mayores referencias al switch a Docetaxel, ya que el estudio de Fidias fue cerrado prematuramente por sus resultados negativos. Entre los estudios que avalan esta intervención, el estudio de Tudor Cilenau de Pemetrexed vs. placebo, halló beneficio en sobrevida global. El estudio de Maurice Perol comparó Gemcitabine o Erlotinib vs. placebo e inicio de 2 línea temprana a la progresión con Pemetrexed, ya comentado más arriba, considera las dos modalidades de mantenimiento: la continuación con Gemcitabine o el switch a Erlotinib (la SLP de Gemcitabine fue 3.8 y en Erlotinib 2.9 meses); fue población no seleccionada por estado de EGFRM. En tanto que el estudio SATURN, de Capuzzo que también incluyó población no seleccionada por EGFRm encontró ventajas en sobrevida libre de progresión para el total de los sujetos incluidos; en 40% de los sujetos se estudió el estado de EGRF. En estos últimos, la diferencia fue mayor favoreciendo a EGFR-m (HR 0.10; p<0.0001) y el beneficio en sobrevida de la población general se observó sólo en aquellos con enfermedad estable en su inclusión, hallazgo que no pudo ser explicado consistentemente por los autores. Basado en estos datos, con prolongación de sobrevida sólo en enfermedad estable y sólo en SLP, considerando que el estudio Saturn en el análisis de subgrupos halló mayores diferencias en población portadora de 39

40 EGRFm, con HR de 0.10, lo que significa una ventaja de 90%. Sugiere fuertemente que la población que se beneficiaría con el mantenimiento con Erlotinib es la portadora de EGFRm. Por otra parte con Gefitinib el estudio del SWOG S0023 de mantenimiento con Gefitinib vs. placebo en población no seleccionada, fue peor para Gefitinib (SVG placebo 35 meses y Gefitinib 23 meses). El estudio INFORM de Zhang, halló un beneficio en SLP significativo en población asiática de 4.8 vs. 2.6 meses. RECOMENDACIÓN En pacientes que luego de la primera línea de tratamiento quimioterápico han logrado al menos, enfermedad estable luego de 4 ciclos o, puede considerarse el uso de terapia de mantenimiento con Pemetrexed o Erlotinib (preferentemente si la mutación de EGFRm está presente), hasta progresión p o toxicidad inaceptable. Se le debe plantear al paciente; los posibles riesgos de eventos adversos, la probable mejoría de la calidad de vida y la mayor SLP, sin esperar gran impacto en SVG. Recomendación Nivel B 3.4 Mal PS > 2 ANALISIS DE LA EVIDENCIA Autor Siu Ming Lee, Iftekhar Khan et al. 67 First-line Erlotinib in patients with Advanced Non-Small-cell lung Cancer Unsuitable for Chemotherapy (TOPICAL): a Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3 Trial. The Lancet Oncology, Published Online October 16, 2012 Tabla 10. RANDOMIZADOS FASE III N/Población/ Diseño N: 670 Población: Provenientes de 78 centros del Reino Unido. Recientemente diagnóstico de NSCLC, confirmación patológica, Estadio IIIB-IV, virgen de quimioterapia, no MTS cerebrales sintomáticas, Punto Final Periodo Ramas Resultado JADAD Primario: SVG. Análisis según intención de tratar y se analizaron subgrupos preespecificados, incluido el rash cutáneo a los 28 días de tratamiento 14 de Abril 2005 al 1º de Abril 2009 Randomizaci ón 1:1 Estratificado s por centro, PS, estadio, historia de tabaquismo. Ramas: - Placebo oral (N= 320) - Erlotinib (N= 350) 150 mg/día hasta progresión de enfermedad Seguimiento hasta Marzo 2011, con 657 defunciones. - Mediana de SV no difirió entre los grupos: Erlotinib 3.7 Placebo 3.6 meses (HR: 0.94; IC95% p=0.46). - 59% de pacientes evaluables (178/302) en la rama de Erlotinib desarrolló rash 5 o Panel de expertos: De las dos modalidades posibles de terapia de mantenimiento: a) continuar con igual esquema hasta progresión ó b) rotar a drogas no involucradas en el esquema inicial (switch); se señaló que ésta última alternativa, es la más frecuentemente utilizada. En la primera ronda hubo acuerdo en utilizar Pemetrexed como mantenimiento en pacientes con indicación de recibirlo,al igual que en la segunda ronda. Otra opción posible es Erlotinib como monodroga en EGFRm. p El Panel de expertos sugiere que la continuidad del tratamiento de mantenimiento debe sostenerse hasta progresión de enfermedad (o toxicidad inaceptable), lo que ocurra primero. Surgió la recomendación de evaluación de respuesta en pacientes en terapia de mantenimiento con una frecuencia de 4 meses, clínica y por imágenes. 40

41 Hickish TF, Smith IE, O'Brien ME, et al. 68 Clinical benefit from palliative chemotherapy in non-small-cell lung cancer extends to the elderly and those with poor prognostic factors. Br J Cancer 78 (1): 28-33, Mauro Zukin, Carlos H. Barrios el al 69 Randomized Phase III Trial of Single-Agent Pemetrexed Versus Carboplatin and Pemetrexed in Patients With Advanced Non Small-Cell Lung Cancer and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 2. JCO Agosto 2013 no candidatos a quimioterapia por PS > 2 ó múltiples comorbilidades, ó ambas situaciones, expectativa de vida de al menos 8 semanas. Mayor de 18 años de edad Diseño: Randomizado, Doble Ciego, Fase III, Controlado con Placebo N: 290 pacientes Población: Pacientes de la Unidad de Pulmón del Hospital Royal Marsden, Reino Unido Diseño: Prospectivo, observacional N: 205 Población: NSCLC avanzado PS 2, cualquier histología, posteriormente se enmendó a sólo no escamoso. Vírgenes de QT Diseño: Multicéntrico Fase III, randomizados. Adecuada reserva funcional PUNTO FINAL Primario: Objetivo: Identificar característica s pretratamiento predictoras de sobrevida, respuesta objetiva y alivio de síntomas en pacientes con NSCLC avanzado Punto Final: SVG Periodo: Desde 1990 Periodo: Abril 2008 a Julio 2011 Ramas: Pemetrex ed (n 109) (500 mg/m 2 ) o Carboplati no- Pemetrex ed (n 108) (AUC 5 y 500 mg/m 2 ) cada 21 días total o toxicidad cutáneo al 1 mes inaceptable. de tto, que fue el único factor Limitaciones : independiente de SV superior: HR No fueron 0.76 (IC95% seleccionad 0.92; p=0.0058). os por la - Rama Erlotinib: presencia de mutaciones, pacientes sin rash cutáneo, la SV fue se los separó peor que para por el placebo. RR 1.3 desarrollo (IC95% ; de rash p= 0.017) cutáneo. -Toxicidad: Diarrea Grado 3-4, fue el efecto adverso más frecuente (8% en Erlotinib vs. 1% en Placebo; p= ). Rash cutáneo 23% vs. 2% para placebo p= < Resultados: El rango de edad fue años, 40% era mayor de 60 años. 65% sexo masculino. 51% adenocarcinoma. Respuesta Objetiva: Esquemas combinados vs. monoterapia; enfermedad limitada vs. extensiva, y PS fueron predictores de respuesta (p=<0.05) Sobrevida: Análisis Univariado: Sexo masculino, enfermedad extensiva, RT previa, mal PS, bilateralidad, compromiso óseo, suprarrenal, albúmina baja, recuento leucocitario < 8000 se asociaron a pobre SVG. Análisis Multivariado: Pobre PS, fosfatasa alcalina dos veces el valor límite superior normal, enfermedad extensa, hipoalbuminemia fueron factores de corta sobrevida. Para pacientes con 2 o más factores pronósticos adversos, el riesgo de muerte era exponencial, no sumatorio. Resultados Provenientes de 8 centros de Brasil y 1 de EEUU. ORR: 10.3% para Pemetrexed (P) y 23.8% para CP (p.032). Análisis por intención de tratar: Mediana SLP: 2.8 meses para P y 5.8 meses para CP (HR 0.46; IC95% ; p.001) Mediana SV: 5.3 meses para P vs. 9.3 meses para CP (HR 0.62; IC95% ; p.001). SV 1 año: 21.9% y 40.1%, respectivamente. Resultados similares luego de la exclusión del subtipo escamoso. Toxicidad: Anemia (Grado 3: 3.9%, G4, 11.7%). Neutropenia (G3, 1%; Estudio Retrospectivo No Jadad Jadad 5 41

42 orgánica. de 4 ciclos. G4, 6.8%) más frecuente con CP. 4 muertes relacionadas al tratamiento en la rama CP. La combinación de Carboplatino y Pemetrexed mejora la SV en forma estadísticamente significativa en NSCLC con PS 2. Bourdet y col,70 Non- Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy and supportive care versus supportive care alone for advanced non-small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 5. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Ettinger DS, y col. 71 NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw Alberta Health Services 72 Non small cell lung cancer stage IV Peters S, Adjei AA et al Metastatic NSCLC: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7) , 2012 Azzoli C, Temin S et al Focused Update of 2009 American Society of Clinical N/Población/Dise ño 2714 pacientes Medir el efecto en la sobrevida de NSCLC avanzado de cuidado de soporte vs. QMT y Soporte clínico REVISIONES- METANALISIS Mal PS Punto Final SVG Periodo Ramas Resultado SIGN A los RCT incluidos en MA previo hasta 1995 se agregaro n RCT hasta 2011 SC solame nte o SC con QMT GUÍAS. RECOMENDACIONES Mal PS El objetivo es desarrollar el tto de NSCLC en todos sus estadios y de acuerdo a las mutaciones encontradas e histología Cuáles son las drogas de primera línea, el rol de inhibidores de TK en EGFRM, las drogas óptimas de segunda línea y el rol de la radioterapia paliativa en adultos con NSCLC estadio IV Actualizar la Guía de Tratamiento Quimioterápico Focalizamos en tratamiento con drogas de la revisión sistemática de estudios randomizados y consenso de expertos El grupo QMT más beneficio (HR = 0,77; 0,71 a 0,83, P <0, %), equivalente a un aumento relativo de SV de 23%, una mejora SV de 9% a los 12 meses, el aumento SVG del 20% al 29% o un aumento absoluto de la mediana de SV de 1,5m (de 4,5m a 6m). No hubo pruebas que este efecto fue influenciado por QMT (P = 0,63) o si se utiliza como agentes únicos o en combinación (P = 0,40). No hubo evidencia clara de una diferencia en el efecto relativo de la QMT a través de los subgrupos de pacientes. La calidad de vida no pudo ser evaluada formalmente. Agente único o dobletes basados en platino son alternativas razonables en pacientes con PS 2 o ancianos -Para los pacientes con un estado funcional en el límite (PS = 2), se recomienda la quimioterapia de un solo agente con vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel o docetaxel sobre una mejor atención de apoyo sola. Los pacientes de edad avanzada que no pueden tolerar la combinación, la quimioterapia como agente único a base de platino con vinorelbina, gemcitabina o docetaxel se asocian con una mejor supervivencia y calidad de vida en comparación con el mejor tratamiento de apoyo solo. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada con un buen estado funcional (PS = 0-1) deben recibir quimioterapia de combinación con un doblete a base de platino. PS> 2: Quimioterapia prolonga la SVG y QoL en NSCLC con PS 2, cuando se compara con cuidados de soporte. Monoterapia con Gemcitabine, Vinorelbine o Taxanos. Carboplatino-Paclitaxel fue superior contra Paclitaxel monodroga. PS 3 o PS 4 debe ofrecerse sólo cuidados de soporte clínicos. Ancianos: dos RCT demostraron beneficio de quimioterapia con agente único en NSCLC no seleccionados. Un ensayo demostró ventajas de Carboplatino mensual más Paclitaxel semanal vs. Vinorelbine o Gemcitabine monodroga en PS 0-2 de años. El beneficio fue superior y con menor toxicidad en PS 0-1. Inhibidores de TKI: Gefitinib y Erlotinib deben ser considerados en primera línea en pacientes portadores de la mutación y en aquellos con PS 3-4. Pacientes con ALK rearreglos son candidatos a Crizotinib. PRIMERA LINEA DE QUIMIOTERAPIA: - La evidencia soporta el uso de quimioterapia en EIV NSCLC con PS 0-1, posiblemente PS 2. 29/30. Aquellos pacientes que lo acepten se les puede agregar QMT Agree 61 recomenda das con modificaci ones Agree 72. Muy recomenda da Agree 29 No recomend ada Agree 68 Basada en original del 42

43 Oncology ASCO Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non- Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 29: de ASCO 2009 para cáncer de pulmón NSCLC avanzado, respecto a la rotación a Quimioterapia de Mantenimiento vs.. Retraso en el inicio de Quimioterapia de 2 línea. - La información disponible soporta el uso de monodroga para pacientes PS 2. No existe evidencia suficiente sobre la combinación de 2 drogas para este grupo de pacientes. - Basados en la evidencia actual, no puede seleccionarse pacientes para tratamiento combinado de drogas sólo en la edad del sujeto - La elección de Carboplatino o Cisplatino es aceptable; Cisplatino es ligeramente superior en términos de SVG y tasa de respuesta, mientras que Carboplatino resulta en mejor perfil de toxicidad (menos náuseas y neuro-toxicidad). La combinación de cualquiera de ellos puede realizarse con Docetaxel, Gemcitabine, Irinotecan, Paclitaxel, Pemetrexed o Vinorelbine. - Pacientes no seleccionados (por mutación del EGFRM) Erlotinib o Gefitinib no deben ser usados en combinación con quimioterapia en 1 línea; ni como monoterapia de 1 línea; EGFRM Mutado: puede ser una opción Gefitinib en 1 línea como monoterapia. Si EGFRM no mutado o desconocido la opción preferida es la quimioterapia Recomenda da con modificacio nes Azzoli CG, Baker S y col.[american Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi Mar;13(3): CONCLUSIONES Basados en los estudios descriptos en las tablas correspondientes (ver 3.4), a los pacientes con mal estado funcional, PS q igual o superior a 2 r, recibir tratamiento de quimioterapia, mejora la calidad de vida y prolonga la sobrevida a un año. Existen datos que sugieren que el tratamiento quimioterápico con monodroga puede ser una opción aceptable, ya que la combinación de drogas frecuentemente se asocia a mayor toxicidad, sin aportar mayores beneficios en términos de sobrevida. Aunque un muy reciente estudio de Zukin et al mostró beneficio en sobrevida con la utilización de dobletes vs. monoterapia, puede ser otra opción Carboplatino-Pemetrexed todavía es el único ensayo con este beneficio y las guías internacionales no lo han considerado aún como estándar de cuidado. RECOMENDACIONES En Pacientes con PS 2 o mayor debe considerarse el uso de agentes de tercera generación como monoterapia asociado a terapia con el mejor soporte clínico. (Recomendación Nivel B) s. q PS 2: Ambulatorio y capaz de todos los auto-cuidados, pero incapaz de llevar a cabo cualquier actividad de trabajo. Fuera de la cama > 50% (KS 50-60) PS 3: Capaz de autocuidado limitado, confinado a la cama o de una silla > 50% de las horas del día (KS 30-40) PS 4: Completamente incapacitado, no puede llevar a cabo cualquier auto-cuidado, totalmente confinado a la cama o de una silla de ruedas (KS 10-20) r El Panel de expertos sugiere que PS 2 podría recibir dobletes basados en platino de máxima. De mínima monodrogas, basados en mejor perfil de toxicidad. PS 3-4 sólo mejor cuidado de soporte clínico. s Hubo consistencia entre los expertos consultados (tanto en la primera como segunda ronda de encuesta y reunión presencial) respecto a la recomendación de cuidados de soporte clínico exclusivo y eventual tratamiento con monodrogas en pacientes con pobre estado funcional. Especialmente en la primera ronda hubo elevado porcentaje de acuerdo en recomendar cuidados de soporte clínico (72%). En la segunda ronda mayoritariamente (55.6%) sugirió soporte, seguido en forma proporcional de monodrogas con Crizotinib en portadores de re-arreglos ALK, Erlotinib o Gefitinib en portadores de la mutación del EGFRM u otros agentes. Tan sólo el 11% indicaría dobletes de quimioterapia. 43

44 4. SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO EN NSCLC Autor Shepherd FA 74 Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. BR.21 N Engl J Med Kim ES, Hirsh V, Mok T, Socinski et al 75. Lancet 2008 Gefitinib versus Docetaxel in previously treated nonsmall-cell lung cancer (INTEREST): a randomized phase III trial Garassino MC 76, Martelli O Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with N/Población/ Diseño N: 731 Población: Estadio IIIB o IV de NSCLC, PS 0-3, luego de al menos una línea de QT. Estratificados de acuerdo al centro, PS, respuesta a línea previa, número de regímenes y régimen basado en platino Diseño: Randomizado, controlado con placebo, doble ciego N: Población: 149 centros de 24 países, Ca de pulmón NSCLC que habían recibido una o más líneas de QT basadas en platino Diseño: Fase III, estudio de no inferioridad en la población total y superioridad en los portadores de mutación de EGFRM (análisis por intención de tratar) N: 702 pacientes seleccionados, se incluyeron para el genotipado 540. Luego de la exclusión de EGFRM, 222 Segunda Línea. RANDOMIZADOS FASE III Punto Final Periodo Ramas Resultado JADAD Objetivo: determinar si el tratamiento con inhibidor de EGFRM Erlotinib prolonga la sobrevida en NSCLC luego del fallo a una o 2 líneas de QT. Punto Final Primario: SVG Secundarios: SLP, ORR, duración de la respuesta, toxicidad y QoL Punto Final Primario: SVG Análisis preplaneados: no inferioridad de Gefitinib y luego de superioridad del mismo contra Docetaxel. Punto Final Primario: SVG según intención de tratar. Secundarios: Agosto 2001 y Enero 2003 Periodo: 1 de Marzo 2004 a 17 de Febrero Octubre 2007 a 13 Marzo 2012 Randomización 2:1 a Erlotinib VO 150 mg/día (n 488) o placebo (n 243) LIMITACIONES: Comparador placebo, no agente activo. Mejores resultados entre mujeres (p 0.006), no fumadores (p<0.001), Asiáticos (p 0.02), adenocarcinoma (p<0.001), y aquellos con 10% o más de células tumorales que expresen EGFRM (p 0.10) Ramas: Randomizados a: Gefitinib (250 mg/día vo; n=733) o Docetaxel (75 mg/m 2 EV c/21 días; n=733) LIMITACIONES: Los pacientes no fueron seleccionados por estado de EGFRM, en el sub-análisis de los portadores de EGFRM fue significativament e superior en SLP y ORR; pero marginal para SVG. Randomización central (1:1) a: - Erlotinib (n 112) vo 150 mg/día - Docetaxel (n Edad mediana 61.4 años; 49% habían recibido 2 líneas de QT, y 93% era basado en platino. Tasa de respuesta fue 8.9% para Erlotinib menos de 1% para placebo (p<0.001); Duración mediana de respuesta 7.9 meses y 3.7 meses, respectivamente. SLP fue 2.2 y 1.8 meses, respectivamente (HR 0.61, ajustado por estratos; P<0.001). SVG 6.7 y 4.7 meses, respectivamente (HR, 0.70; P<0.001), en favor de Erlotinib. 5% discontinuaron Erlotinib debido a toxicidad Análisis por protocolo: 1433 pacientes (Gefitinib: 723; Docetaxel: 710). Gefitinib no fue inferior que Docetaxel en SVG (593 vs. 576 eventos; HR 1.020, IC96% ; mediana de SV 7.6 vs. 8.0 meses). Gefitinib fue superior en pacientes con alto número de copias del gen de EGFRM (85 vs. 89 pacientes.) no pudo probarse (72 vs. 71 eventos; HR 1.09, IC95% ; p=0.62; median SV 8.4 vs. 7.5 meses). Toxicidad: Grupo Gefitinib el más frecuente evento adverso fue rash cutáneo o acné (360 [49%] vs. 73 [10%]) y diarrea (255 [35%] vs. 177 [25%]); mientras que en el grupo de Docetaxel, neutropenia (35 [5%] vs. 514 [74%]), astenia (182 [25%] vs. 334 [47%]), y alopecia (23 [3%] vs. 254 [36%]) fueron los más frecuentes. Se estudiaron 702 pts, de los cuales se realizaron estudios genotípicos. Mediana de SVG 8.2 meses (IC95% ) con docetaxel vs (no aclara método ciego) del 44

45 advanced nonsmall-cell lung cancer and wildtype EGFRM tumours (TAILOR): a randomized controlled trial. Lancet Oncol Ciuleanu T, Stelmakh L et al 77. Efficacy and safety of Erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, NSCLC with poor prognosis (TITAN): a randomized multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2012 candidatos para randomización. Población: Pacientes de 52 hospitales italianos con EIV de NSCLC, con fallo a la 1 línea basada en platino, con EGFRM nativo mediante secuenciación directa. Los pacientes con mutación del EGFRM fueron excluidos del estudio en exones Diseño: Randomizado controlado. Estratificados por centro, estadio, tipo de 1 línea y PS. No ciego para los médicos tratantes; sí para el análisis N: De que habían recibido 1 línea de QT basada en platino, 424 con PD fueron incluidos Población: Pacientes con NSCLC progresados a 1 línea basada en platino, sin selección por estado de mutación de EGFRM, participaron 77 sitios de 24 países. PS: 0-2 Diseño: Randomizado estratificado estadio, ECOG, estatus fumador y región de residencia. SLP Seguridad Punto Final Primario: SVG Periodo: 10 Abril 2006 a 24 Febrero ) EV 75 mg/m² cada 21 días o 35 mg/m² D1, 8 y 15, cada 28 días. Ramas: Randomizados 1:1 a: - Erlotinib 150 mg/día (n: 203 pacientes) o - Quimioterapia (n: 221 pacientes) (estándar con Docetaxel o Pemetrexed) hasta PD, toxicidad inaceptable o muerte. LIMITACIONES: Estudio de superioridad en SVG que fue negativo. Luego meses ( ) para Erlotinib (HR ajustado 0.73, IC95% ; p=0.05). SLP: 2.9 meses (IC95% ) para Docetaxel vs. 2.4 meses ( ) para Erlotinib (HR ajustado 0.71, IC95% ; p=0 02). Toxicidad: Grado 3-4 neutropenia: 21/104 en docetaxel (20%) vs. 0/107 Erlotinib. Toxicidad cutánea en Erlotinib (ninguna vs. 15; 14%). Astenia (10 (10%) vs. 6 (6%)). Concluyen que Erlotinib es inferior a quimioterapia estándar en pacientes sin mutación de EGFRM. Resultados: 2590 pacientes con NSCLC vírgenes de tratamiento QT recibieron en 1 dobletes basados en platino, de los que 424 tuvieron PD y fueron enrolados. Mediana de seguimiento 27.9m (Rango 11-36m) Erlotinib y 24.8 meses (Rango ) para Quimioterapia. Mediana de SVG: 5.3 meses (IC95% 4-6) con Erlotinib y 5.5 meses ( ) con QT (HR 0.96, IC95% ; p=0.73). Toxicidad: Para la rama Erlotinib: Rash cutáneo 98/196 (50%) vs. 10/213 (5%) en QT de cualquier grado; Grado 3-4: 9 (5%) vs. ninguno en QT. Diarrea 36 (18%) vs. 4 (2%) de cualquier grado (Grado 3-4: 5 pacientes= 3% vs. ninguno para QT) Alopecia (ninguna vs. 23 (11%) de cualquier grado; 0 vs. 1 [<1%] para grado 3/4) fueron los más frecuentes par quimioterapia. Determinación de EGFRM Rama Erlotinib mutado 3%; Nativo 37%; Indeterminado 16%; perdido 43%. Jadad 4 45

46 Cesare Gridelli et al. TORCH Trial NICE 79 Erlotinib for the treatment of non-small-cell lung cancer Ettinger DS, y col. 80 NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Nonsmall cell lung N: 760 Población: No seleccionada por mutación por EGFRM, estadio IIIB (derrame pleural o ganglio supraclavicular)- IV; PS 0-1. Edad: menores de 70 años (incluye ancianos entre 65 y 70 años); sin límite de edad para centros candienses. Diseño: Randomizado, Multicéntrico (centros de Italia 80% y Canadá 20%), de Fase III. Demostrar si el Erlotinib es eficaz y si es costo efectivo para el tratamiento de NSCLC en segunda y tercera línea El objetivo es desarrollar el tto de NSCLC en todos sus estadios y de acuerdo a las mutaciones encontradas e Objetivo: Evaluar la No INFERIORIDA D de Erlotinib en primera línea seguido a la progresión de Cisplatino- Gemcitabine contra la secuencia inversa. Punto Final Primario: SVG Secundario: SLP, SLP luego de la primera línea, toxicidad y respuesta tumoral. Focalizamos en tratamiento con drogas de la revisión sistemática de estudios Diciembr e 2006 a Noviemb re 2009 Experimental: Erlotinib 150mg/d VO hasta PE. A la progresión Cisplatino EV 80mg/m2 D1 más Gemcitabine 1200mg/m2 EV D1-D8 c/21d máximo de 6 ciclos. Estándar: Cisplatino- Gemcitabine a mismas dosis y a la PE Erlotinib 150mg/día hasta progresión de enfermedad Rama QT: mutado 2%; Nativo 33%; Indeterminado 16%; perdido 46%. Mediana de seguimiento 24.3 meses. Mediana de edad: 62 años (27-81 años). 37% mujeres. 20.7% nunca fumaron. 55.5% Adenocarcinoma. Mediana de SV 11.6 meses (IC95% meses) para rama estándar vs. 8.7 meses para experimental (IC95% meses). HR para muerte en rama experimental: 1.22 (IC95% ). SLP: 8.9 meses vs. 6.4 meses en favor de la rama estándar. HR: 1.21 (IC95% ) En pacientes sin selección por estatus de EGFRM, Erlotinib en primera línea seguida de quimioterapia es inferior en términos de SVG y SLP Se Un RCT (BR21, n = Concluyó que Erlotinib no revisaron 731) comparando es costo efectivo RCT en erlotinib con comparado con los forma no placebo/best mejores tratamientos de sistemáti supportive care soporte BSC. Podría ca y se (BSC), pero no se recomendarse Erlotinib realizó un identificaron RCT solo en pacientes análisis que compararan elegibles para tto con de Costo Erlotinib vs. Docetaxel y sólo cuando efectivid docetaxel. los costos totales del tto ad según de los dos ttos se modelo igualaran y después de de una discusión entre el Markov médico responsable y con los paciente sobre los siguiente posibles beneficios y s puntos efectos secundarios de finales: cada tto. El Erlotinib SLP, PE y podría proporcionar una muerte. respuesta superior en un Se grupo seleccionado de asumió pacientes, mujeres, no sobrevida fumadores y del sudeste similar asiático con entre adenocarcinoma. Un docetaxel subgrupo posible está y dado por el estatus de Erlotinib EGFRM. Pero no hay evidencia suficiente aún que demuestre mayor eficacia de la droga con la expresión del mismo En pacientes con progresión de enfermedad durante o luego de 1ª línea de quimioterapia, agentes únicos como Docetaxel, Pemetrexed o Erlotinib son terapias estándares de segunda línea. Docetaxel es superior a Vinorelbine o Ifosfamida. Pemetrexed es equivalente a Docetaxel con menor toxicidad en pacientes con adenocarcinoma o tumores de células 3 Abierto Agree 64 Recomendad a con modificacione s Agree 61 recomendadas con modificacione s 46

47 cancer. J Natl Compr Canc Netw Alberta Health Services 81 Non small cell lung cancer stage IV Azzoli C, Temin S et al Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology ASCO Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 29: histología Cuáles son las drogas de primera línea, el rol de inhibidores de TK en EGFRM, las drogas optimas de segunda línea y el rol de la radioterapia paliativa en adultos con NSCLC estadio IV Actualizar la Guía de Tratamiento Quimioterápico de ASCO 2009 para cáncer de pulmón NSCLC avanzado, respecto a la rotación a Quimioterapia de Mantenimiento vs.. Retraso en el inicio de Quimioterapia de 2 línea. randomizados y consenso de expertos grandes. Erlotinib es superior a tratamiento de soporte clínico. CONTINUACIÓN LUEGO DE PROGRESIÓN DE ENFERMEDAD: No debe continuarse tratamiento ni reexposición luego de progresión a un esquema. Con la excepción de Erlotinib en que pueden ocurrir mutaciones sensibilizadoras a TKI, lo cual no constituye aún una práctica estandarizada. TERCERA LINEA: Erlotinib es superior a tratamiento de soporte clínico -Las opciones de quimioterapia de segunda línea o posteriores para NSCLC avanzado incluyen un solo fármaco Docetaxel o Erlotinib en pacientes con cualquier histología, independientemente del estado mutacional de EGFRM o Pemetrexed en pacientes con histología de adenocarcinoma. - Crizotinib se aprobó inicialmente para los ALK - La radioterapia paliativa se recomienda para el alivio de los síntomas específicos y la prevención profiláctica de desarrollo de los síntomas. SEGUNDA LINEA: Docetaxel, Erlotinib, Gefitinib o Pemetrexed monoterapia pueden ser utilizadas como 2 línea en NSCLC, con adecuado PS cuando han progresado durante o luego de un esquema basado en platino. La decisión de iniciar 2 línea no debe basarse sólo en la edad solamente. TERCERA LINEA: Enfermedad progresiva luego de 1 y 2 línea de quimioterapia puede considerarse Erlotinib, si no han recibido previamente un TKI y PS 0-3. No hay evidencia suficiente para contraindicar quimioterapia de 3 línea. Estos pacientes deben considerar tratamiento experimental, ensayos clínicos y tratamiento de soporte. ANALISIS MOLECULAR: La evidencia es insuficiente para recomendar rutinariamente el uso de marcadores moleculares para seleccionar el tratamiento sistémico en pacientes con NSCLC MTTS. Para más exacta clasificación histológica o con propósitos de investigación, el comité sugiere obtención de más tejido de biopsia. Agree 72. Muy recomendada Agree 68 Basada en original del Recomendada con modificaciones Azzoli CG, Baker S y col Bradbury PA, Seymour L et al 83 Economic Analysis: Randomized placebo-controlled clinical trial of Erlotinib in advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 102: , EGFRm MUTADO. ANÁLISIS ECONÓMICO N: 731 pacientes del Estudio BR21 Erlotinib in previously treated Non-Small-Cell lung cancer (NEJM 2005; 353 (2) ) Población: estadio IV de NSCLC que habían recibido tratamiento previo (2 ó 3 línea) Diseño: Análisis retrospectivo de los costos médicos directos asociados al tratamiento con Erlotinib en el estudio BR-21, desde la perspectiva del Sistema de Salud Público Canadiense. Punto Final ACE de Erlotinib vs. Placebo en la población entera del estudio Buena BR- 21. Ramas: Randomización 2:1, Erlotinib (N: 488) 150mg/día vía oral vs.. - Placebo (N: 243). Se realizó el análisis sobre la base de datos de la totalidad de individuos del estudio, obteniéndose los datos sobre toxicidad (hospitalización, eventos adversos serios), test diagnósticos y procedimientos, medicaciones concomitantes, transfusiones, radioterapia, visitas médicas ambulatorias y análisis molecular. Costo de la droga de PPS Pharma Publication 2007 en dólares canadienses. Análisis estadístico: Resultados: La mediana de SV fue 6.7 meses (0.56 años) Erlotinib y 4.7 meses (0.39 años) para Placebo. Dif. de 2 meses; HR 0.70 p= Media de SV 9 meses (0.75 años) para Erlotinib vs. 7.4 meses (0.62 años) para placebo (absoluta de 1.6 meses). Utilización de recursos, a pacientes fuera de Canadá se les asignó el mismo costo. En la rama de Erlotinib el mayor costo fue asignado a la droga (71%), seguido de hospitalización (15%). En placebo: hospitalización con un 61%. Tasa de Incremento de Costo- Efectividad: ICER La media de costo por paciente fue de $ para Erlotinib y $4.184 para placebo. La diferencia entre incrementos medios en SV fue 0.13 años en favor de Erlotinib. Esta diferencia resulta en un aumento de la tasa de costo-efectividad para 47

48 todos los recursos utilizados por cada paciente fueron por su costo unitario. Se calculó la mediana de utilización de recursos y de costos. El incremento de costo se calculó como la diferencia entre la mediana de costo por paciente en Erlotinib y de placebo. El incremento de efectividad: la diferencia entre la media de sobrevida para Erlotinib vs. Placebo (Kaplan Meier). Se realizó análisis de subgrupos: clínicos (sexo, habito tabáquico, histología, raza y número de tratamientos previos) y predictores moleculares de resultado (estado de expresión de la proteína EGFRM, mutación de Tirosina quinasa ligada a EGFRM, número de copias del gen y estado de K-ras) pacientes avanzados tratados con Erlotinib de $ (2007, moneda Canadiense; IC95% $ a $ ) por año de vida ganado. Análisis de subgrupos: tendencia a mejor perfil en nunca fumadores, elevado número de copias del gen. Tasa de costo-efectividad menor a $ por año de vida ganado. SIGN Buena Calidad CONCLUSIONES Las drogas de segunda línea estándar de probada efectividad clínica consisten en monoterapia con Docetaxel o Gemcitabine o Vinorelbine o Paclitaxel o Pemetrexed, entre otras. Con el advenimiento de los inhibidores de tirosina quinasa y la aprobación regulatoria basada en los resultados del BR.21 de Shepherd, Erlotinib probó ser superior a placebo. Contemporáneo al BR.21, el estudio ISEL fue homólogo para Gefitinib, aunque comparado contra mejor cuidado de soporte clínico. Esta indicación no fue realizada en función a estado de EGFRm mutado o nativo (población no seleccionada), dado que al momento de la realización de estos estudios no eran bien conocidas las mutaciones activadoras del receptor de factor de crecimiento epidérmico. Posteriormente el estudio TORCH de Gridelli halló que en pacientes sin selección por estatus de EGFRm, Erlotinib en primera línea seguida de quimioterapia, es inferior en términos de SVG y SLP. En tanto el estudio TAILOR de Garassino randomizó Erlotinib vs. quimioterapia en pacientes con EGFRm nativo y concluye que Erlotinib es inferior a quimioterapia estándar en pacientes sin mutación de EGFRm. Si bien testeando otra indicación (Erlotinib intercalado en quimioterapia basada en platino en primera línea de quimioterapia), el estudio FASTACT enroló 451 pacientes con cáncer pulmonar 48

49 avanzado o irresecable (estadios IIIB y IV) hallando ventajas en sobrevida libre de progresión y global para el total de la población en favor del grupo Erlotinib. En este estudio los beneficios fueron mayores en portadores de la mutación del gen de EGRF. Cabe señalar que del total de la población fueron EGRF nativo el 30%, mutados 22% y desconocido en el 47%. Más allá de que el resultado obtenido no se encuadra en mantenimiento ni en segunda línea, sirve como para ejemplificar la dificultad que presenta contar con el estado de EGRF para realizar tratamiento; no obstante ello, los beneficios son superiores en todas las líneas de tratamiento con EGRF mutado y debe maximizarse el esfuerzo en obtener este dato. En pacientes refractarios a Erlotinib o Gefitinib, actualmente se ensayan nuevas drogas como Afatinib, que es un inhibidor irreversible de EGFRm y pan-her, este último no disponible comercialmente en nuestro país al momento de cierre de esta guía. RECOMENDACIONES En segunda línea de quimioterapia se recomienda quimioterapia con monodroga, siendo el Docetaxel o Pemetrexed las drogas más ampliamente usadas. En pacientes portadores de EGFRm mutado t se recomienda utilizar Erlotinib o Gefitinib, si no lo han recibido en primera línea. Existe evidencia indirecta que podría respaldar su utilización con EGFRm desconocido. Se deben intensificar los esfuerzos para disponer de información respecto al estado de mutación de EGFRm, al momento de la indicación de inhibidores de tirosina quinasa. OTROS COMENTARIOS DEL PANEL DE EXPERTOS En la discusión de las preguntas del consenso, surgió la fuerte recomendación de que el paciente con cáncer de pulmón metastático debe recibir el mejor cuidado de soporte clínico en forma simultánea a cualquier terapia. El médico tratante debe estar atento a los síntomas, estratificarlos en el riesgo, y lograr el tratamiento oportuno y adecuado de los mismos. La derivación al médico de cuidados paliativos debe ser temprana en la atención de estos pacientes, ya que el punto final: calidad de vida, es cardinal en todo paciente oncológico, especialmente en aquellos sin probabilidades de curación. Todo médico a cargo de pacientes con esta patología debe estar muy bien entrenado en valorar el estado funcional del paciente, tanto sea a través de la medida de Perfomance Status o por el Score de Karnofsky. La recomendación del panel de expertos es añadir un resumen al pie de cada página (además de su detalle en el Anexo de Escalas). Aca descolgado t Hubo discusión en el Panel de Expertos respecto a segunda línea con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) en población no seleccionada, a favor de realizar sólo en los portadores de mutación están los resultados de los estudios TITAN, INTEREST, TAILOR. Surgieron diversas explicaciones en pacientes con EGFRM desconocido (entrecruzamiento de ramas y en el reciente estudio FASTACT-2 Que testeó QT con cisplatino-gemcitabine con o sin Erlotinib en pacientes asiáticos con EGFRMm o desconocido; con superior beneficio en los pacientes portadores de la mutación del EGFRM) 49

50 Es de destacar que el ambiente de discusión fue cálido entre los miembros del panel, muy preocupados en la elaboración de guías, destacando la necesidad de esta herramienta aún en centros de alta complejidad o de derivación altamente especializados. Con respecto a otros temas, se discutió sobre la alta variedad en la prescripción, enfatizando que probablemente este proceso de realización e implementación de guías colabore para reducir la gran variabilidad en la práctica. Finalmente estas recomendaciones puedan, tal vez facilitar el camino a quienes tienen real indicación de recibir un determinado medicamento. De las sesiones de discusión surgieron otras recomendaciones: 1) Es necesario realizar estudios de costo- efectividad para drogas de alto costo, basados en datos locales de costos en el mediano plazo. 2) Estos estudios deberían llevarse a cabo en la etapa previa a su aprobación para comercialización en nuestro país. 3) Hasta tanto puedan desarrollarse los mismos, sería interesante obtener información, si los hubiera, de las tasas de utilización de algunas drogas, por ejemplo Bevacizumab: ajustada por indicación precisa de la prescripción, la frecuencia de eventos adversos graves. 4) Se debería revisar la evidencia científica de las drogas próximas a su aprobación en nuestro país como el Afatinib. 5) Basado en el concepto de que el paciente bien informado pueda ser parte del proceso de toma de decisiones, se sugirió realizar una versión escrita con información adaptada para la comprensión de los pacientes y sus familias. En esta línea se realizará un documento adicional adaptado al lenguaje coloquial, y validado por los participantes y expertos en el tema. 6) A propósito de que se mencionan en el documento el Mejor Cuidado de Soporte Clínico y existen diferentes parámetros de calidad de estos cuidados, se acordó definir, en forma resumida, los cuidados de soporte necesarios y básicos para los síntomas más frecuentes en cáncer de pulmón avanzado como: dolor (uso de opioides), tos, hemoptisis, disnea y apoyo a la nutrición, hidratación y transfusiones. Para cumplir con este objetivo se realizará un documento adicional. 50

51 ALGORITMO SUGERIDO 51

52 5. GLOSARIO AUC: Área bajo la curva (Area Under the Concentration Curve). Parámetro farmacocinético que refleja la cantidad total de fármaco que alcanza la circulación sistémica. Constituye la medida más importante de la biodisponibilidad y relaciona las variaciones de la concentración plasmática de un fármaco en función del tiempo. Expresa muy bien la cinética de absorción y cuantitativamente engloba los términos de velocidad de absorción y cantidad de fármaco que llega a la sangre. Utilidad: cálculo de dosis de Carboplatino con fórmula de Calvert 84 : Dosis de Carboplatino= (Filtrado glomerular +25) x AUC. BPI: Brief Pain Inventory, escala numérica utilizada para la medición del dolor auto-administrada CP: cáncer de pulmón DES: Diferencia Estadísticamente Significativa DX: diagnóstico EBRT: Radioterapia externa (External Beam Radio Therapy) EE: Enfermedad Estable FP: Falso Positivo FX: fracturas IC 95%: intervalo de confianza 95% MTS. Metastásico NCI: Instituto Nacional del Cáncer Americano NNT: número de pacientes necesarios a tratar para prevenir un evento. NSCLC: Cáncer de pulmón de células no pequeñas PD: Progresión de enfermedad (Progression disease) Placebo: sustancia farmacológicamente inerte o inactiva que se utiliza como control en un ensayo clínico. En ensayos clínicos controlados (ECC) que evalúan la eficacia de productos farmacológicos cuando no existe una terapia efectiva para una determinada patología, el uso de placebos es útil para lograr y mantener el desconocimiento de los pacientes y clínicos sobre la intervención asignada (ciego), además de crear un control negativo, que difiera del grupo en estudio solo por la intervención. De este modo es posible estimar el efecto real de la intervención estudiada, deduciéndolo del efecto logrado por el placebo en la misma situación clínica. Un placebo puede ser definido como una intervención diseñada para simular una terapia médica, la cual no tiene un efecto específico para la condición que está siendo aplicada. Vale decir, corresponde a un procedimiento o intervención que no tiene un efecto fisiológico ni bioquímico sobre la enfermedad o condición en estudio. PS: Performance Status (ver Anexo Escalas) QOL: calidad de vida QT: Quimioterapia RA: riesgo absoluto RCT: Ensayo clínico randomizado RO: Respuesta Objetiva (por imágenes) (Ver anexo escalas RECIST) RR: riesgo relativo SCR: screening o tamizaje SEER: Surveillance Epidemiology and End Results, dependiente del NCI provee información estadística de cáncer en Estados Unidos. SLP sobrevida libre de progresión SRE 85 : Evento relacionado al esqueleto, definidas como radioterapia o cirugía óseas con el fin de tratar o prevenir fracturas patológicas, fractura patológica, compresión medular. SV: sobrevida SVG: Sobrevida global SLP: Sobrevida libre de progresión TCBD: Tomografía Computada de Baja Dosis TKI: Inhibidor de Tirosina Kinasa 52

53 Cuadro 1. Escala de Karnosfsky 86 Escala Karnofsky 6. ANEXOS Escalas de Medición Actividad de la Enfermedad Definición 100 Normal; sin molestias; sin evidencia de síntomas debidos a la enfermedad 90 Capaz de llevar a cabo una vida normal; mínimos signos o síntomas de la enfermedad 80 Actividad normal con esfuerzo; algunos signos o síntomas de la enfermedad 70 Autocuidado; incapaz de llevar una vida normal o trabajo activo 60 Requiere asistencia ocasional, pero es capaz de llevar adelante la mayoría de los cuidados personales 50 Requiere considerable asistencia y frecuentes cuidados médicos 40 Incapacitado; requiere especial cuidado y asistencia 30 Severamente incapacitado; indicación de hospitalización, aunque la muerte no es inminente 20 Muy enfermo; la hospitalización es necesaria; requerimiento de soporte activo 10 Moribundo 0 Muerto Cuadro 2. Performance status (PS) según Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 87 ECOG Definición Grados (PS) 0 Actividad normal, capaz de llevar adelante toda la actividad previa a la enfermedad con casi nula restricción (KS ) 1 Restringido en la actividad física extenuante pero ambulatorio y capaz de llevar a cabo trabajos de carácter ligero o sedentario (KS 70-80) 2 Ambulatorio y capaz de todos los auto-cuidados, pero incapaz de llevar a cabo cualquier actividad de trabajo. Fuera de la cama > 50% (KS 50-60) 3 Capaz de autocuidado limitado, confinado a la cama o de una silla > 50% de las horas del día (KS 30-40) 4 Completamente incapacitado, no puede llevar a cabo cualquier auto-cuidado, totalmente confinado a la cama o de una silla de ruedas (KS 10-20) Cuadro 3. Comparación de PS ECOG y Karnofsky 88 RECIST 89 Método estándar que se usa para medir el modo en que un paciente de cáncer responde al tratamiento. Permite determinar si los tumores se reducen, permanecen igual o se agrandan. Para poder usar RECIST, debe haber por lo menos un tumor que se pueda medir mediante radiografías, exploraciones por TC o exploraciones por IRM. Los tipos de respuesta que un paciente puede tener son: respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) enfermedad que avanza (EA) y enfermedad estable (EE). También se llama Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos. ECOG Karnofsky

54 Cuadro 4. Respuesta total de todas las posibles combinaciones de respuesta al tumor en lesiones blanco y no blanco, con y sin nuevas lesiones Lesiones blanco Lesiones no blanco Nuevas lesiones Respuesta total Respuesta completa Respuesta completa No Respuesta completa Respuesta completa Respuesta incompleta/ No Respuesta parcial enfermedad en progresión Respuesta parcial No hay progresión de enfermedad No Respuesta parcial Enfermedad estable No hay progresión de enfermedad No Enfermedad estable Enfermedad en Cualquiera Si/No Progresión de enfermedad progresión Cualquiera Progresión de enfermedad Si/No Progresión de enfermedad Cualquiera Cualquiera Si Progresión de enfermedad Del inglés, Charlson Comorbidity Index, CCI es un sistema de evaluación de la esperanza de vida a los diez años, en dependencia de la edad en que se evalúa, y de las comorbilidades del sujeto. Además de la edad, consta de 19 ítems, que si están presentes, se ha comprobado que influyen de una forma concreta en la esperanza de vida del sujeto. Inicialmente adaptado para evaluar la supervivencia al año, se adaptó finalmente en su forma definitiva para supervivencia a los 10 años. Se ha utilizado para otros muchos propósitos, entre ellos al cálculo de costos a causa del padecimiento de alguna enfermedad crónica en enfermos de Atención Primaria. Referencias: Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR.: A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987; 40(5): Charlson ME, Charlson RE, Paterson JC, et al.: The Charlson comorbidity index is adapted to predict costs of chronic disease in primare care patients. J Clin Epidemiol 2008; 61(12): Escalas de valoración de la literatura según tipo de estudio: 1) Metanálisis y Revisiones sistemáticas Se utiliza las listas de verificación de apreciación crítica de los MA y RS de SIGN ) Ensayos clínicos Se utiliza la Escala de cinco puntos de evaluación de la calidad de los ensayos 91 de Jadad. La puntuación mínima para incluir un estudio en la revisión es de 2 (un punto cada uno de asignación al azar y doble ciego). La puntuación máxima posible es de 5 (2 puntos por descripciones de la asignación al azar, 2 puntos para las descripciones de doble ciego, y 1 punto para las descripciones de retiros). 3) Guías de Prácticas clínicas El AGREE es una herramienta genérica diseñada principalmente para ayudar a productores y usuarios de guías de práctica clínica, en la evaluación de la calidad metodológica de éstas 92. Evalúa tanto la calidad de la información aportada en el documento como la calidad de algunos aspectos de las recomendaciones. Ofrece una valoración de la validez de una guía, es decir, la probabilidad de que la guía logre los resultados esperados. No valora el impacto de una guía sobre los resultados en los pacientes. El instrumento comprende 23 ítems agrupados en 6 dominios. Cada dominio intenta abarcar una dimensión diferenciada de la calidad de la guía. 54

55 Alcance y Objetivo (ítems 1-3) se refiere al propósito general de la guía, a las preguntas clínicas específicas y a la población diana de pacientes. Participación de los implicados (ítems 4-7) se refiere al grado en el que la guía representa los puntos de vista de los usuarios a los que está destinada. Rigor en la elaboración (ítems 8-14) hace referencia al proceso utilizado para reunir y sintetizar la evidencia, los métodos para formular las recomendaciones y para actualizarlas. Claridad y presentación (ítems 15-18) se ocupa del lenguaje y del formato de la guía. Aplicabilidad (ítems 19-21) hace referencia a las posibles implicaciones de la aplicación de la guía en aspectos organizativos, de comportamiento y de costes. Independencia editorial (ítems 22-23) tiene que ver con la independencia de las recomendaciones y el reconocimiento de los posibles conflictos de intereses por parte del grupo de desarrollo de la guía. Niveles de Evidencia y Grados de Recomendación 93 Niveles de evidencia científica 1++ Meta-análisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo 1+ Meta-análisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgos. 1- Meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos con alto riesgo de sesgos. 2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relación causal. 2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal. 2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relación no sea causal. 3 Estudios no analíticos, como informes de casos y series de casos 4 Opinión de experto Cuadro 6. Niveles de Recomendación A Al menos un MA. RS o ECA calificado como 1++ y directamente aplicable a la población objeto, o una RS de ECAs o un cuerpo de evidencia consistente principalmente en estudios calificados como 1+ directamente aplicables a la población objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados B Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados como 2++ directamente aplicables a la población objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados o extrapolación de estudios calificados como 1++ o 1+ C Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados como 2+ directamente aplicables a la población objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados o extrapolación de estudios calificados como 2++ D Niveles de evidencia 3 o 4 o evidencia extrapolada desde estudios clasificados como

56 7. BIBLIOGRAFÍA 1 Acceso Enero Acceso 18/07/ Bradley N. Reames, Robert W. Krell, Sarah N. Ponto and Sandra L. Wong Critical Evaluation of Oncology Clinical Practice Guidelines June 10, 2013, doi: /JCO JCO July 10, 2013 vol. 31 no Park JO, Kim SW, Ahn JS, Suh C, Lee JS, Jang JS, Cho EK, Yang SH, Choi JH, Heo DS, Park SY, Shin SW, Ahn MJ, Lee JS, Yun YH, Lee JW, Park K. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based hemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol Nov 20;25(33): iv Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, Bakri K, Yates S, Gitten R, Unger P, Lee J, Lee JH, Tynan M, Moore M, Kies MS. Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol Mar1;20(5): von Plessen C, Bergman B, Andresen O, Bremnes RM, Sundstrom S, Gilleryd M,Stephens R, Vilsvik J, Aasebo U, Sorenson S. 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57 19 Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C, Feld R, Butts C, Gebbia V, Maione P, Morgillo F, Genestreti G, Favaretto A, Leighl N, Wierzbicki R, Cinieri S, Alam Y, Siena S, Tortora G, Felletti R, Riccardi F, Mancuso G, Rossi A, Cantile F, Tsao MS, Saieg M, da Cunha Santos G, Piccirillo MC, Di Maio M, Morabito A, Perrone F. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol Aug 20;30(24): doi: /JCO Epub 2012 Jul 9. PubMed PMID: Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, Zhang S, Wang J, Zhou S, Ren S,Lu S, Zhang L, Hu C, Hu C, Luo Y, Chen L, Ye M, Huang J, Zhi X, Zhang Y, Xiu Q,Ma J, Zhang L, You C. 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58 cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol Aug 20;30(24): doi: /JCO Epub 2012 Jul 9. PubMed PMID: Jackman DM, Yeap BY, Lindeman NI, Fidias P, Rabin MS, Temel J, Skarin AT, Meyerson M, Holmes AJ, Borras AM, Freidlin B, Ostler PA, Lucca J, Lynch TJ, Johnson BE, Jänne PA. Phase II clinical trial of chemotherapy-naive patients > or = 70 years of age treated with erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol Mar 1;25(7): Epub 2007 Jan 16. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] 36 Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P, Valeyre D, Sebbane G, Morere JF. Comparison of the efficacy and safety of singleagent and doublet chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer in the elderly: a meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol Dec;84(3): Qi WX, Tang LN, He AN, Shen Z, Lin F, Yao Y. 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59 53 Coudert B, Ciuleanu T, Park K, Wu YL, Giaccone G, Brugger W, Gopalakrishna P, Cappuzzo F; SATURN Investigators. Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to response to first-line chemotherapy. Ann Oncol Feb;23(2): Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, Thomas M, Pujol JL, Bidoli P, Molinier O,Sahoo TP, Laack E, Reck M, Corral J, Melemed S, John W, Chouaki N, Zimmermann AH,Visseren-Grul C, Gridelli C. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lungcancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol Mar;13(3): Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, Thomas M, Pujol JL, Bidoli P, Molinier O, Sahoo TP, Laack E, Reck M, Corral J, Melemed S, John W, Chouaki N, Zimmermann AH, Visseren-Grul C, Gridelli C. 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J Clin Oncol Oct 1;30 (28): Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, Tzekova V, Ramlau R, Ghilezan N, Ciuleanu T, Cucevic B, Gyurkovits K, Ulsperger E, Jassem J, Grgic M, Saip P,Szilasi M, Wiltschke C, Wagnerova M, Oskina N, Soldatenkova V, Zielinski C,Wenczl M; Central European Cooperative Oncology Group CECOG. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer May;52(2): Zhang L, Ma S, Song X, Han B, Cheng Y, Huang C, Yang S, Liu X, Liu Y, Lu S, Wang J, Zhang S, Zhou C, Zhang X, Hayashi N, Wang M; INFORM investigators. Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (INFORM; C-TONG 0804): a multicentre, double-blind randomised phase 3 trial. Lancet Oncol May; 13(5): doi: /S (12) Epub 2012 Apr 17. PubMed PMID: Karen Kelly, Kari Chansky, Laurie E. Gaspar, Kathy S. Albain, James Jett, Yee C. Ung, Derick H.M. Lau, John J. Crowley, and David R. Gandara. Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiotherapy and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non Small-Cell Lung Cancer:SWOG S0023. J Clin Oncol May 20;26(15): doi: /JCO Epub 2008 Mar 31. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] 60 Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, Pazzola A, Ferrer Tur N, Kim JH, Ahn MJ, Aerts JG, Gorbunova V, Vikström A, Wong EK, Perez-Moreno P, Mitchell L, Groen HJ. Randomized Phase III Trial of Maintenance Bevacizumab With or Without Pemetrexed After First-Line Induction With Bevacizumab, Cisplatin, and Pemetrexed in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol Aug 20;31(24): Epub 2013 Jul 8. PMID: Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, Loesch DM, Waterhouse DM, Bromund JL, Chen R,Hristova-Kazmierski M, Treat J, Obasaju CK, Marciniak M, Gill J, Schiller JH.Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after frontline therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer.j Clin Oncol Feb 1;27(4): Patel JD, Bonomi P, Socinski MA, Govindan R, Hong S, Obasaju C, Pennella EJ, Girvan AC, Guba SC. Treatment rationale and study design for the pointbreak study: a randomized, open-label phase III study of pemetrexed/carboplatin/bevacizumab followed by maintenance pemetrexed/bevacizumab versus paclitaxel/carboplatin/bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer Jul; 10(4): doi: /CLC.2009.n.035. PMID: Gerber DE. Maintenance therapy for advanced lung cancer: who, what, and when? J Clin Oncol Aug 20; 31(24): doi: /JCO Chen X, Liu Y, Røe OD, Qian Y, Guo R, et al. 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J Natl Compr Canc Netw Oct 1;10(10): Azzoli CG, Temin S, Aliff T, Baker S Jr, Brahmer J, Johnson DH, Laskin JL, Masters G, Milton D, Nordquist L, Pao W, Pfister DG, Piantadosi S, Schiller JH,Smith R, Smith TJ, Strawn JR, Trent D, Giaccone G; American Society of Clinical Oncology Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on 59

60 Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol Oct 1;29(28): doi: /JCO Epub 2011 Sep 6. Erratum in: J Clin Oncol Dec 10;29(35): Lee SM, Khan I, Upadhyay S, Lewanski C, Falk S, Skailes G, Marshall E, Woll PJ, Hatton M, Lal R, Jones R, Toy E, Chao D, Middleton G, Bulley S, Ngai Y, Rudd R, Hackshaw A, Boshoff C. First-line erlotinib in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol Nov;13(11): doi: /S (12) Hickish TF, Smith IE, O'Brien ME, Ashley S, Middleton G. Clinical benefit from palliative chemotherapy in non-smallcell lung cancer extends to the elderly and those with poor prognostic factors. Br J Cancer Jul;78(1): Mauro Zukin, Carlos H. Barrios, Jose Rodrigues Pereira, Ronaldo De Albuquerque Ribeiro, Carlos Augusto de Mendonc a Beato, Yeni Neron do Nascimento, Andre Murad, Fabio A. Franke, Maristela Precivale, Luiz Henrique de Lima Araujo, Clarissa Serodio Da Rocha Baldotto, Fernando Meton Vieira, Isabele A. Small, Carlos G. Ferreira, and Rogerio C. Lilenbaum Randomized Phase III Trial of Single-Agent Pemetrexed Versus Carboplatin and Pemetrexed in Patients With Advanced Non Small-Cell Lung Cancer and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 2. J Clin Oncol 31: Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy and supportive care versus supportive care alone for advanced non-small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 5. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. 71 Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, Chang AC, Cheney RT, Chirieac LR, D'Amico TA, Demmy TL, Ganti AK, Govindan R, Grannis FW Jr, Horn L, Jahan TM, Jahanzeb M, Kessinger A, Komaki R, Kong FM, Kris MG, Krug LM, Lennes IT, Loo BW Jr, Martins R, O'Malley J, Osarogiagbon RU, Otterson GA, Patel JD, Pinder-Schenck MC, Pisters KM, Reckamp K, Riely GJ, Rohren E, Swanson SJ, Wood DE, Yang SC, Hughes M,Gregory KM; NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw Oct 1;10(10): Alberta Health Services. Non-small cell lung cancer stage IV Disponible en 73 Azzoli CG, Temin S, Aliff T, Baker S Jr, Brahmer J, Johnson DH, Laskin JL, Masters G, Milton D, Nordquist L, Pao W, Pfister DG, Piantadosi S, Schiller JH,Smith R, Smith TJ, Strawn JR, Trent D, Giaccone G; American Society of Clinical Oncology Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol Oct 1;29(28): doi: /JCO Epub 2011 Sep 6. Erratum in: J Clin Oncol Dec 10;29(35): Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, van Kooten M, Dediu M, Findlay B, Tu D, Johnston D, Bezjak A, Clark G, Santabárbara P, Seymour L; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med Jul 14;353(2): PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] 75 Kim ES, Hirsh V, Mok T, Socinski MA, Gervais R, Wu YL, Li LY, Watkins CL, Sellers MV, Lowe ES, Sun Y, Liao ML, Osterlind K, Reck M, Armour AA, Shepherd FA, Lippman SM, Douillard JY.Lancet Nov 22;372(9652): doi: /S (08) Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. 76 Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; on behalf of the TAILOR trialists. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFRM tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol Jul 19. doi:pii: S (13) /S (13) [Epub ahead of print] PMID: [PubMed - as supplied by publisher] 77 Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Miliauskas S, Grigorescu AC, Hillenbach C, Johannsdottir HK, Klughammer B, Gonzalez EE. Efficacy and safety of Erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol Mar; 13(3): doi: /S (11) Epub 2012 Jan 24. PubMed PMID: Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C, Feld R, Butts C, Gebbia V, Maione P, Morgillo F, Genestreti G, Favaretto A, Leighl N, Wierzbicki R, Cinieri S, Alam Y, Siena S, Tortora G, Felletti R, Riccardi F, Mancuso G, Rossi A, Cantile F, Tsao MS, Saieg M, da Cunha Santos G, Piccirillo MC, Di Maio M, Morabito A, Perrone F. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol Aug 20;30(24): doi: /JCO Epub 2012 Jul 9. PubMed PMID: Erlotinib for the treatment of non-small-cell lung cancer Issued: November 2008 last modified: December 2012 NICE technology appraisal guidance 162 guidance.nice.org.uk/ta162 NHS 80 Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, Chang AC, Cheney RT, Chirieac LR, D'Amico TA, Demmy TL, Ganti AK, Govindan R, Grannis FW Jr, Horn L, Jahan TM, Jahanzeb M, Kessinger A, Komaki R, Kong FM, Kris MG, Krug LM, Lennes IT, Loo BW Jr, Martins R, O'Malley J, Osarogiagbon RU, Otterson GA, Patel JD, Pinder-Schenck MC, Pisters KM, Reckamp K, Riely GJ, Rohren E, Swanson SJ, Wood DE, Yang SC, Hughes M,Gregory KM; NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw Oct 1;10(10): Alberta Health Services. Non-small cell lung cancer stage IV Disponible en 60

61 82 Azzoli CG, Temin S, Aliff T, Baker S Jr, Brahmer J, Johnson DH, Laskin JL, Masters G, Milton D, Nordquist L, Pao W, Pfister DG, Piantadosi S, Schiller JH,Smith R, Smith TJ, Strawn JR, Trent D, Giaccone G; American Society of Clinical Oncology Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol Oct 1;29(28): doi: /JCO Epub 2011 Sep 6. Erratum in: J Clin Oncol Dec 10;29(35): Bradbury PA, Tu D, Seymour L, Isogai PK, Zhu L, Ng R, Mittmann N, Tsao MS,Evans WK, Shepherd FA, Leighl NB; NCIC Clinical Trials Group Working Group on Economic Analysis. Economic analysis: randomized placebo-controlled clinical trial of erlotinib in advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst Mar 3; 102(5):

62 8. OTROS Declaración de Conflictos de interés Declaración de conflictos de Interés Mónica Confalone Yo, Mónica Confalone declaro que respondo negativamente a todas y cada una de las siguientes: a. En los últimos 5 años, he recibido financiamiento desde o he prestado de servicios a alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico (reembolso por conferencias, presentaciones, clases, consultoría, financiamiento de investigaciones) b. Estoy en posesión de acciones de alguna institución que pueda beneficiarse o perjudicarse con los resultados de este informe técnico c. Actué o actúo como perito judicial en alguna causa relacionada con los resultados de este informe técnico d. Tengo alguna convicción personal relacionada al tema de este informe técnico que podría influenciar los resultados e. Participo en algún grupo de interés que pueda influenciar los resultados de este informe técnico f. Tengo sentimientos de antipatía, rivalidad o amigables en relación a alguna persona cuyos intereses podrían verse afectados por los resultados de este informe técnico En caso de responder afirmativamente a alguno/s de los enunciados anteriores, por favor especifique: 1 de Agosto 2013 (firma) (fecha) 62

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