Radón Cáncer de pulmón Bases moleculares

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1 Radón Cáncer de pulmón Bases moleculares UNIVERSIDAD SANTIAGO DE COMPOSTELA Curso de Verano 2008 Actualización del Gas Radón Como factor de riesgo ambiental para la salud humana: Implicaciones de las Administraciones, De los profesionales y los ciudadanos Director PROF. XOAN MIGUEL BARROS DIOS Área de Medicina Preventiva e Saúde Pública Fundación Centro Oncológico de Galicia José Antonio Quiroga y Piñeiro La Coruña Dra. Arantxa García Servicio de Genética Molecular y Radiobiología

2 Radón Conceptos básicos

3 Decaimiento del radón. Durante el proceso de desintegración del radón y sus progenies se emiten distintos tipos de radiación ionizante con distintos efectos: 1.-Radón-222: particulas alfa. 2.-Polonio-218: partículas alfa. 3.-Plomo-214: partículas beta y rayos gamma. 4.-Bismuto-214: partículas beta y rayos gamma. 5.-Polonio-214: partículas alfa.

4 Transferencia Lineal de Energía. LET. 1.- Indica la cantidad de energía "depositada" por la radiación en el medio continuo que es atravesado por ella, o la energía transferida por unidad de longitud. 2.- Se relaciona directamente con dos propiedades: - La capacidad de penetración - La cantidad de "dosis" que deposita. 3.- El valor de la LET depende: - Tipo de radiación - Medio material traspasado por ella

5 Radiaciones ionizantes. a.- Radiación alfa Flujos de partículas cargadas positivamente: núcleos de Helio 1.- Poco penetrantes. 2.- Muy ionizantes, LET, muy energéticas. 3.- Un haz deposita toda su energía en una región pequeña del medio perderá su energía rápidamente no podrá atravesar grosores dejará una dosis alta de energía en el material. b.- Radiación beta Tipos de Radiación Alfa c.- Radiación gamma Beta Rayos X Gamma Neutrones Aluminio Plomo Hormigón

6 Radiaciones ionizantes. a.- Radiación alfa b.- Radiación beta Flujos de electrones (beta negativas) o positrones (beta positivas) 1.- Más penetrante que la radiación alfa, aunque su poder de ionización no es tan elevado. Tipos de Radiación Alfa Beta Rayos X Gamma Neutrones Aluminio Plomo Hormigón c.- Radiación gamma

7 Radiaciones ionizantes. a.- Radiación alfa Tipos de Radiación Alfa b.- Radiación beta Beta Rayos X Gamma Neutrones Aluminio Plomo Hormigón c.- Radiación gamma Ondas electromagnéticas de longitud corta 1.- El tipo más penetrante de radiación. 2.- Se necesitan capas muy gruesas de plomo u hormigón para detenerlos, LET. 4.- Un haz deposita su energía ocasionalmente antes de haber perdido toda su energía atravesará un gran espesor de material dejará una dosis baja de energía en el medio que atraviesa.

8 Sonda de ADN global DBD-FISH Dosis de Radiación Sonda de ADN del locus DXZ1

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10 Radiobiología. Una radiación alfa o beta es relativamente poco peligrosa fuera del cuerpo por el contrario es extremadamente peligrosa cuando se inhala Las radiaciones gamma son siempre dañinas xq se neutralizan con dificultad El riesgo para la salud depende de un conjunto de factores: -Intensidad de la radiación - Duración de la exposición - Factores de tipo físico, químico y biológico, como el tipo de tejido afectado y su capacidad de absorción. EN GENERAL, la radiación alfa externa no es peligrosa porque las partículas son absorbidas en unos pocos centímetros de aire o por la delgada capa de piel muerta de la persona. Tocar una fuente alfa no suele ser dañino, pero su ingestión, inhalación o introducción en el cuerpo puede serlo, dependiendo de la cantidad incorporada al organismo.

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12 La célula Conceptos básicos

13 La célula. Su relación con el medio. Cascada de señalización molecular Receptor Ligando 1 er mensajero Precursor 2º mensajero Transductores de señales Respuesta celular

14 La célula. Transducción de señales. Ligando Receptor de membrana activo Proteínas señalizadoras efectores de la vía MEMBRANA Factor de transcripción activo CITOPLASMA Transcripción RESPUESTA CELULAR ADN ARN NUCLEO REGULACION DE LA ANGIOGENESIS REGULACION DE LA PROLIFERACION REGULACION DE LA APOPTOSIS

15 La célula. Control del ciclo celular.

16 Genética Conceptos básicos

17 Genética. Conceptos básicos. 1.- Cada ser vivo tiene un FENOTIPO o apariencia física debido a que tiene un GENOTIPO o composición genética única 2.- Todas las células de un mismo organismo contienen la misma información genética 3.- Independiente de cual sea la fuente de material genético vamos a obtener una ADN idéntico 4.- La diferenciación celular no implica perdida de material genético salvo en raras ocasiones 5.- Las células tumorales se originan de una célula normal que ha experimentado alteraciones genéticas 6.- El genotipo de la célula tumoral difiere sutilmente del genotipo de la célula normal de la cual se origina

18 El ADN. Transmisión de la información genética.

19 El gen: Unidad transcripcional. Transmisión de la información genética. Región promotora Intrón 1 Intrón 2 Intrón 3 Región 3 Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón ADN 5 Región de unión a Factores de transcrición TATA-box CCAAT-box Pto de inicio de la transcripción Transcripción Intrón 1 Intrón 2 Intrón 3 Región ARN Transcrito primario Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón 4 AUG Codón de inicio de traducción GT AG GT AG GT AG UGA, UAA, UAG Codón de stop de la traducción 3.- ARNm Transcrito maduro 4.- Proteína Splicing Maduración CAP 5 AUG Región 5 UTR Traducción Cola Poli-A Región 3 UTR

20 Cáncer Bases moleculares Conceptos básicos

21 Cáncer. Qué es? Cáncer Es una expansión clonal que incumple las "normas del comportamiento social" celular La base patogénica de la enfermedad se basa en la acumulación progresiva de alteraciones genéticas y epigenéticas en múltiples etapas que actúan de forma cooperativa, no letal y les confiere una ventaja selectiva frente al resto de la población celular que da lugar a la expansión clonal incontrolada Bishop JM. Science 1987 Volgenstein B and Kinzler KW, Trends Gen 1993

22 1.- Cuál es la base del desarrollo tumoral? 2.- Que genes están implicados en la oncogénesis? 3.- Qué funciones celulares se alteran en las células tumorales?

23 1.- Cuál es la base de la oncogénesis o desarrollo tumoral? la acumulación progresiva de lesiones genéticas cooperativas y NO letales Se alteran las funciones celulares normales y proporcionan una ventaja selectiva que conduce al crecimiento celular CLONAL descontrolado Epitelio normal Adenoma precoz Adenoma intermedio Adenoma tardío Desequilibrio entre crecimiento y muerte celular Carcinoma M E T A S T A S I S

24 2.- Que genes están implicados en la oncogénesis? 1.- Gatekeeper o porteros Promueven DIRECTAMENTE el desarrollo tumoral COMO? Promoviendo el crecimiento celular o inhibiendo la muerte celular programada -apoptosis- 2.- Caretakers o guardianes Promueven INDIRECTAMENTE el desarrollo tumoral COMO? aumentan la tasa global de mutación y la inestabilidad del material genético pudiendo afectar a un gen portero

25 Tipos de genes Gatekeeper o porteros 1.- Oncogenes 1.- Gatekeeper o porteros 2.- Genes supresores de tumores

26 Tipos de genes Gatekeeper o porteros. Oncogenes 1.- Gatekeeper o porteros 1.- Oncogenes 1a.- Codifican proteínas PROMOTORAS de la proliferación celular 1b.- Efecto DOMINANTE: La ALTERACION de UNA de las copias o ALELOS supone una GANANCIA función 2.- Genes supresores de tumores

27 Tipos de genes Gatekeeper o porteros. Oncogenes a.- Los protooncogenes y el crecimiento normal de las células b.- Los oncogenes son formas mutantes de los protooncogenes

28 Tipos de genes Gatekeeper o porteros. Oncogenes Oncogenes

29 Tipos de genes Gatekeeper o porteros. Genes Supresores de Tumores GST- 1.- Oncogenes 1.- Gatekeeper o porteros 2.- Genes supresores de tumores 2a.- Codifican proteínas INHIBIDORAS de la proliferación celular 2b.- Efecto RECESIVO es necesaria ALTERACION de las DOS copias o ALELOS (Hipótesis de Knudson)

30 Tipos de genes Gatekeeper o porteros. Genes Supresores de Tumores GST- Genes Supresores de Tumores (GST)

31 Tipos de genes Gatekeeper o porteros. Genes Supresores de Tumores GST- Los GST actúan como pedal de freno

32 Hipótesis de Knudson. A.- CANCER ESPORADICO. Ambos alelos del GST son normales Ventaja selectiva Deleción de la 2ª copia Progresión tumoral Ambos cromosomas portan alelos wildtype 1 3r evento Mutación de una de las copias del gen 2º evento Alteración de la segunda copia del gen por mecanismos genéticos o epigenéticos B.- CANCER FAMILIAR. Porta una alteración en una de las copias del GST en línea germinal Ventaja selectiva Deleción de la 2ª copia Progresión tumoral 1 3r evento Se hereda en línea germinal una copia defectuosa del GST 2º evento Alteración de la segunda copia del gen por mecanismos genéticos o epigenéticos

33 Mecanismo de la patogenia neoplásica. Origen y evolución clonal Tejido normal alteración de uno de los alelos 2 a mutación del 2º alelo del gen caretaker aumento de inestabilidad genética 1 a mutación del 1 er alelo del gen gatekeeper 2 a mutación del 2º alelo del gen gatekeeper Caretaker Gen guardian promueve el desarrollo tumoral de forma INDIRECTA Gatekeeper Ventaja selectiva Gen portero promueve 2 a mutación el desarrollo del 2º alelo tumoral del de gen forma gatekeeper DIRECTA Tejido neoplásico

34 Cáncer Bases Moleculares Alteraciones genéticas

35 Alteraciones genéticas. A.- Como se alteran los genes Gatekeeper o porteros y los Caretakers o guardianes implicados en la oncogénesis? 1. - Alteraciones numéricas Perdidas/ganancias parciales/totales 2.- Alteraciones estructurales Translocaciones, inversiones, delecciones

36 Alteraciones genéticas. 3.- Alteraciones en la secuencia del ADN Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones, amplificaciones

37 Alteraciones genéticas. Ejemplos. GEN EGFR en el NSCLC. Marcador genético de respuesta a tto con terapias dirigidas: Inhibidores TyrK (gefitinib Iressa- y erlotinib Tarceva-). Ejemplo: alteración genética, polimorfismo y mutación puntual. Mutación puntual Transición: ctc ccc Cambio aac: de Leu Pro Polimorfismo Transición: cag caa Ambos codifican Glu No altera el ORF

38 Alteraciones genéticas. Ejemplos. GEN EGFR en el NSCLC. Marcador genético de respuesta a tto con terapias dirigidas: Inhibidores TyrK (gefitinib Iressa- y erlotinib Tarceva-). Ejemplo: alteración genética, inserción de un triplete. ins TTG inserción 1 val

39 Cáncer Bases Moleculares Alteraciones epigenéticas Conceptos básicos

40 Alteraciones epigenéticas. Conceptos básicos. La genética clásica NO explica la variedad de fenotipos presentes en la población. La epigenética proporciona una explicación parcial. Mecanismos epigenéticos normales alterados Diferenciación celular: Células embrionarias, hematopoyéticas Célula Neoplasia Precursora maligna Waddintong CH PNAS 1939

41 Alteraciones epigenéticas. Conceptos básicos. Los mecanismos epigenéticos afecta a la integridad del genoma la estabilidad cromosómica y la regulación de la expresión de genes implicados en la diferenciación, el ciclo y supervivencia celular La alteración induce, una ventaja selectiva que puede conducir al desarrollo tumoral Mecanismos epigenéticos normales alterados Diferenciación celular: Células embrionarias, hematopoyéticas Célula Precursora maligna Neoplasia

42 Alteraciones epigenéticas. Conceptos básicos. Mecanismos epigenéticos cambios en las pautas de expresión génica mediante modificaciones químicas que NO AFECTAN a la secuencia nucleotídica primaria de un gen ADN GENOMA Cromatina (ADN + Proteínas) EPIGENOMA PUENTE Son cambios de carácter hereditario cualitativos (±) y cuantitativos potencialmente reversible Gene Expression FENOTIPO 1.- Goldberg AD et al. Cell Bernstein BE et al. Cell 2007

43 Alteraciones epigenéticas. Conceptos básicos. Principales mecanismos epigenéticos 1.- Modificación de las proteínas que conforman la cromatina (histonas y proteínas no histónicas) 2.- Metilación de la mólecula de ADN Acetilación de Histonas Modificaciones post-traduccionales Metilación de Histonas Ac Me Me Me DNA Methylation 1.- Jones PA, Baylin SB. Cell Kouzarides T. Cell Esteller M. Nat Rev Genet 2007

44 Cáncer Bases Moleculares Alteraciones epigenéticas Modificaciones en la estructura de la cromatina

45 La cromatina. El ADN celular en eucariotas se empaqueta en forma de nucleoproteína la cromatina Implicada en: transcripción, replicación y reparación del ADN En función de su estado, laxo o compactado, permitirá acceder a los factores necesarios para tales funciones Histonas ADN Nucleosoma Cromatina

46 La expresión génica o transcripción requiere que el ADN sea físicamente accesible cromatina compactada FT NO acceden al ADN cromátina laxa FT acceden al ADN FT FT Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac expresión génica silenciamiento génico Los cambios que alteran la estructura de la cromatina determinan si el ADN es accesible o no para ser transcrito.

47 Balance entre en el nivel de acetilación de las histonas Es un factor clave en la regulación de la transcripción en las células normales Histonas Desacetiladas Cromatina cerrada Los FT NO acceden al ADN Histonas Acetiladas Cromatina abierta Los FT acceden al ADN Silenciamiento HAT Expresión FT Acetilación de histonas De-acetilación de histonas Ac Ac Ac FT Ac Ac Ac Ac Ac Ac HDAC El incremento en la actividad de las enzimas HDAC o disminución de la actividad HAT puede inducir la expresión anómala de un gen contribuyendo al desarrollo tumoral

48 Cáncer Bases Moleculares Alteraciones epigenéticas Modificaciones en la molécula de ADN

49 Cáncer. Metilación del ADN. Metilación del promotor en línea germinal Metilación del promotor diferenciación Célula stem Célula somática stem Célula diferenciada Hipometilación genómica Hipermetilación de los promotores y mutaciones genética Célula Tumoral -Hipometilación genómica global - Hipermetilación de promotores específicos -metilomacélula diferenciada célula indiferenciada célula pretumoral Célula neoplásica

50 2.- Alteraciones epigenéticas. Alteraciones en la molécula de ADN. Metilación del ADN Metilación de las Citosinas ppalm en las regiones ricas en CpG IRREGULAR en baja % a lo largo del genoma INTERCALANDOSE regiones con una concentración (Islas CpG) Región promotora INACTIVACION hipermetilación de las islas CpG

51 2.- Alteraciones epigenéticas. Hipermetilación de las islas CpG y cáncer. 1.- Célula Normal Promotor Exón 1 Exón 2 Exón 3 Intrón 1 Intrón 2 EXPRESIÓN GÉNICA 2.- Célula Tumoral Promotor Exón 1 Exón 2 Exón 3 Intrón 1 Intrón 2 INHIBICIÓN DE EXPRESIÓN GÉNICA CpG NO metilado en regiones PROMOTORAS CpG metilado en regiones PROMOTORAS CpG NO metilado en regiones NO REGULADORAS CpG metilado en regiones NO REGULADORAS

52 Cáncer Bases Moleculares Alteraciones genéticas y epigenéticas Diferencias y correlaciones

53 Cáncer. Bases moleculares: Alteraciones genética y epigenéticas. Alteraciones genéticas Molécula de ADN Alteraciones epigenéticas Cromatina (ADN + histonas) Ejemplo Errores en la replicación Secuencia de ADN alterada El cambio en la secuencia del ADN se trasmite desde el ADN RNAm proteína Efectos cooperativos Oncogénesis Se altera la expresión del gen sin modificar la secuencia del ADN Ejemplo Metilación del ADN Modificación de histonas Incrementa/disminuye el nivel de RNAm proteína Neoplasia 1.- Bolden JE et al. Nat Rev Drug Discov Rieger PT Semin Oncol Nurs Croce CM N Engl J Med Bolden JE et al. Nat Rev Drug Discov Miranda E et al. Br J Cancer Esteller M. N Engl J Med Feinberg AP. Nature 2007

54 Cómo interactúan las alteraciones genéticas y epigenéticas? Los cambios GENETICOS Los cambios EPIGENETICOS cualitativos (±) y cuantitativos (%) Cualitativos (±) PROCESO REVERSIBLE y e potencialmente reversibles irreversibles El tto debe ser administrado (tto con terapias dirigidas) a lo largo de la vida Tanto las alteraciones genéticas como epigenéticas del paciente son estables para ser heredadas sus efectos son similares Incremento de la función de oncogenes Inhibición de la función de GST por tanto, alterar o anular el producto final: la proteína Diferencia significativa los cambios genéticos son irreversibles los cambios epigenéticos son potencialmente reversibles mediante tratamientos específicos. 1.- Jones PA, Baylin SB. Cell Esteller M. Eur J Cancer Miranda E et al. Br J Cancer 2006

55 Cáncer Funciones alteradas Conceptos básicos

56 Funciones alteradas de las células tumorales Hanahan D & Weinberg RA, Cell 2000

57 Existe una clara correlación entre el perfil genético-epigenético y tipo tumoral El efecto de estas va a depender del tipo celular concreto en el cual se exprese xq? Hipótesis Una población de un tipo celular concreto en continua renovación un gen o genes son los principales responsables de mantener la proporción celular constante Una mutación en un gen gatekeeper o portero conduciría a la pérdida del equilibrio entre crecimiento y muerte celular. Las mutaciones en otros genes dentro de un tipo celular específico NO tendrían efecto a largo plazo siempre cuando su gen/es gatekeeper/s específico/s funcionasen correctamente. Kinzler K, Volgenstein B, Cell 1996

58 Radón Cáncer de pulmón Epigenética Traslación clínica Detección temprana Pronóstico Terapia epigenética

59 Análisis de los promotores de genes implicados en el desarrollo y conducta biológica de los tumores de pulmón NSCLC. 1.- Detección Seguimiento de la enfermedad 2.- Pronóstico 3.- Terapia epigenética 1.- Brock et al, Genes: p16, CDH13, APC, MGMT, RASSF1A, ASC/PYCARD y DAPK. Metiotipo asociado Metilación p16, CDH13, RASSF1 y APC Factor pronóstico independiente asociado con recurrencia Se duplica si esta presente en los ganglios del mediastino Detección temprana de micrometástasis 1.- p16. Evento temprano en el proceso de desarrollo del cáncer de pulmón (Belinsky SA et al, 1998). Implicado en el control del ciclo celular. La falta de proteína p16 se asocia a un incremento de la proliferación. 2.- CDH13 (H-cadherina). Media, entre otras funciones, en la adhesión celular: El silenciamiento de este gen se asocia a la adquisición de capacidad invasiva y metástasis. 3.- RASSF1A. La alteración de la expresión de este gen es un evento que se produce en las fases iniciales del desarrollo tanto del cáncer de pulmón de células pequeñas como no pequeñas. Actúa como regulador negativo de ciclo celular y positivo de la apoptosis; el silenciamiento génico de este locus induce los efectos contrarios a los descritos. 4.- APC. La modificación epigenética de su región reguladora se ha descrito como suceso temprano en el inicio del desarrollo tumoral. Al igual que el anterior, la inhibición de la transcripción de este gen se correlaciona con invasión y metástasis. 5.- MGMT. Esta implicado en los mecanismos de reparación del ADN, en concreto, en eliminar los aductos generados por los agentes alquilantes. 6.- ASC/PYCARD. Este gen codifica una proteína proapoptótica mediante el reclutamiento de caspasas, mediadoras esenciales en la muerte celular programada. Las caspasas son responsables del procesamiento de productos que desencadenan cambios celulares que incluyen la degradación del ADN, condensación de cromatina y la desintegración de la membrana plasmática. 7.- DAPK. La alteración epigenética de este gen también es un evento temprano de la tumorogénesis. Este gen codifica una proteína que actúa en un punto de control en el inicio del proceso de apoptosis. Es capaz de eliminar células premalignas evitando el posible desarrollo tumoral

60 Análisis de los promotores de genes implicados en el desarrollo y conducta biológica de los tumores de pulmón NSCLC. 2.- Su S et al, 2006b. Genes: p16, MGMT y RASSF1A en esputo Incremento del riesgo de desarrollo de NSCLC asociado con metilación p16 pero no con RASSF1 3.- Su S et al, 2006a. Genes: p16, MGMT y RASSF1A en trabajdores de minas de uranio Subdivididos en 4 grupos en función del nivel de dosis expuestos Incremento del riesgo de desarrollo de NSCLC asociado con metilación p16 y MGMT y nivel de exposición Marcadores precoz de daño celular 4.- Belinsky SA, 2004 versus Hsu HS et al, 2007 Correlación entre las dosis de radón y el incremento de la hipermetilación de RASSF1 5.- Yanagawa N et al, Genes: RASSF1A y RUNX3. Metilación de RASSF1A NO vs SI Ambos asociados a menor supervivivencia

61 Análisis de los promotores de genes implicados en el desarrollo y conducta biológica de los tumores de pulmón NSCLC. 6.- Zheng Z et al, Genes: RRM1, ERCC1 y PTEN. Correlación con RRM1 y ERCC1 pero no con PTEN 7.- Ruano-Ravina et al, 2008; Vahakangas K et al 1992; Vahakangas K, 2003 Ygvenson A et al Análisis de la metilación del promotor de p53 No se ha demostrado correlación con p Chan EC et al, 2005; Ruano-Ravina et al, Análisis de la metilación del promotor de los genes GSTM1 y GSTT1 Resultados contradictorios NO hay ninguna referencia que los asocie con mecanismos epigenéticos en LC - p53. Clave en control de reparación proliferación y apoptosis. - Familia GST. Genes detoxificantes responsables del metabolismo de múltiples agentes xenobióticos y carcinogénicos. Estos genes presentan diversos polimorfismos, entre los cuales una de las variantes es el genotipo nulo, presente en el 50% y del 20% de la población caucásica (Steven A et al, 2004). Se cree los individuos homocigotos para estas variantes tienen un mayor riesgo de de padecer entre otros tipos de tumores, cáncer de pulmón.

62 Cáncer. Metilación del ADN. Citosina Citosina metilada C NO Metilada C (U) T Timina Uracilo Tto con BiSulfito C Metilada 5 CpG 3 C (U) T 5metil-C C Citosina metilada

63 Análisis de la metilación tras ttocon BiSulfitopor MS-PCR Secuencia primaria del promotor Dirección gtcggccttacgccggaccg 3 3 CtgCCggaatgCggCCtggC 5 Dirección 3 5 CpGs susceptibles de metilación 1.- CpGs NO METILADAS (UM) 2.- CpGs susceptibles de metilación (M) 3.- C no susceptibles de metilación Promotor NO Metilado (UM) 5 gtcggccttacgccggaccg 3 3 CtgCCggaatgCggCCtggC 5 Promotor Metilado (M) 5 CpG 3 -CH 3 5 gtcggccttacgccggaccg 3 3 CtgCCggaatgCggCCtggC 5 3 HC- -CH 3 3 HC- -CH 3 3 HC- -CH 3 3 HC-

64 Análisis de la metilación tras tto con BiSulfito por MS-PCR CpG (U) T Tratamiento Con BiSulfito 5 metilcpg (U) T 5metil-C C Promotor NO Metilado (UM) 5 gtcggccttacgccggaccg 3 5 T TT T T T T T 3 3 T T T T T T T 5 3 CtgCCggaatgCggCCtggC 5 Cadena ADN UM tras tto con BiS 5 gttggttttatgttggattg 3 3 TtgTTggaatgTggTTtggT 5 Promotor Metilado (M) 5 CpG 3 -CH 3 5 gtcggccttacgccggaccg 3 5 C TT C T C T C 3 3 T C T C C T C 5 3 CtgCCggaatgCggCCtggC 5 3 HC- -CH 3 3 HC- -CH 3 3 HC- Cadena ADN M tras tto con BiS -CH 3 3 HC- 5 gtcggttttacgtcggatcg 3 3 TtgCTggaatgCggCTtggC 5

65 Análisis de los promotores de genes implicados en el desarrollo y conducta biológica de los tumores de pulmón NSCLC. 1.- Detección Seguimiento de la enfermedad 2.- Pronóstico 3.- Terapia epigenética Detección de hipermetilación en el promotor de p16 en pacientes con NSCLC Paciente 1 TT U M ESP U M Paciente 2 TT U M ESP U M Paciente 3 TT U M ESP U M Control ADN Metilado (M) Control ADN No Metilado (UM) H 2 O U M U M U M TT diagnóstico ESP evolución Ambas muestras tomadas al diagnóstico TT: Tejido Tumoral. Tejido fijado e incluido ESP: Esputo Gel agarosa 2% teñido con SyberSafe

66 1.- Detección Seguimiento de la enfermedad 2.- Pronóstico 3.- Terapia epigenética Tto con inhibidores de DNMT La célula neoplásica continua la diferenciación celular o induce apoptosis Represor transcripcional ADN metilado Activadores de la transcripción DNA NO metilado

67 1.- Detección Seguimiento de la enfermedad 2.- Pronóstico 3.- Terapia epigenética Terapias dirigidas Ttos epigenéticos 1a.-Análogos de nucleósidos 5-aza-citidina (Vidaza) PROCESO 5-aza-2 -deoxicitidina REVERSIBLE ADN Metilado (Decitabina) Inhibidores de DNMTs El tto debe ser administrado a lo largo Zebularine de la vida del 1b.- paciente Otros Oligonucleotidos antisense o modificados Análogos de SAM Procainamina Procaina Se incorporan al ADN impidiendo su replicación Quimicamente estable Baja toxicidad

68 Estudio genómicos globales. Búsqueda de genes GST y mirna candidatos. A ADNc referencia B Marcaje del ADNc de referencia con Cy3 C Microarray ARN tumoral retro-transcrito a ADNc Marcaje del ADNc tumoral con Cy5 Hibridación competitiva entre los ADNc marcados D El coeficiente de expresión se calcula del nivel de intensidad tras la hibridación la muestra problema rojo Cy5 la muestra referencia verde Cy3 Pocillo verde 0.5 = 2x por debajo del nivel normal de expresión Pocillo amarillo el nivel de expresión es el mismo en ambas muestras Pocillo rojo 2 = 2x sobre-expresado en la muestra problema ADNc de referencia marcado Rojo Sobre-expresión ADNc del gen en la tumoral muestra tumoral marcado en cada pocillo se analiza la expresión de distintos genes

69 Conclusiones

70 Conclusiones 1.- Los conocimientos actuales describen una ínfima parte de quienes son los protagonistas y cómo actúan en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, han supuesto un desarrollo exponencial en la Medicina Predictiva, la Oncología Médica y Radioterápica. 2.- Es imprescindible asumir la inversión en dichos proyectos de los cuales se nutre la investigación básica cuyos resultados son trasladados a la práctica clínica. 3.- El objetivo final es conseguir "que cada paciente se trate de forma individualizada utilizando para ello el perfil genético del paciente y del tumor". 4.- Para ello es necesaria la existencia de equipos interdisciplinares integrados por múltiples especialistas de diversas áreas, que incluya investigadores, clínicos y personal sanitario.

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74 1.- Nivel de metilación génica en pacientes con Linfoma Difuso de Célula Grande XXIII CONGRESO NACIONAL SETH XLIX REUNIÓN NACIONAL AEHH Octubre 2007 Pamplona, España 2.- Promoter Methylation of Multiple Genes in Diffuse Large Cell Lymphoma (DLCL), Follicular Lymphoma (FL) and Bening Follicular Hyperplasia (BFH) The American Society of Hematology, 49th Annual Meeting and Exposition 8-11 December 2007 Atlanta, USA 3.- Promoter Methylation of Multiple Genes in Diffuse Large Cell Lymphoma (DLCL), Follicular Lymphoma (FL) and Bening Follicular Hyperplasia (BFH) 10Th International Conference on Malignant (ICML) 4-7 June 2008 Lugano, Switzerland. 4.- Follicular lymphoma (FL) differs from follicular hyperplasia LOS METILADORES (FH) at the epigenetic level (FH) Dra. Raquel 13Th Congress Losada of European Hematology Association (EHA) Dr. Jose Paz June 2008 Copenhagen, Denmark. Dra. Arantxa Garcia Fundación Centro Oncológico de Galicia José Antonio Quiroga y Piñeiro La Coruña

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