USTEKINUMAB STELARA? (Janssen Cilag)

Transcripción

1 USTEKINUMAB STELARA? (Janssen Cilag) PSORIASIS La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel de carácter crónico y fluctuante. Puede afectar a la piel, uñas, articulaciones y menos frecuentemente a las mucosas. La lesión característica es una placa de color rojo oscuro, con escamas no adherentes de un peculiar tono blanco-nacaradas y con borde bien delimitado. Se manifiesta de forma bilateral, siendo las localizaciones más frecuentes las superficies de extensión (codos y rodillas), la zona sacra y cuero cabelludo. Las uñas están afectadas en un 20-50% de los casos, especialmente en las de las manos. Es aun más frecuente si hay afectación articular y en la forma eritrodérmica de psoriasis. Las lesiones más características son los hoyuelos o "pits" (depresiones puntiformes), manchas amarillentas debajo de la placa ungueal ("mancha de aceite"), fragilidad (onicolisis) e hipertrofia subungueal. La afectación de las mucosas es muy rara. Puede verse en los labios y en el pene. Entre el 5% y el 7% de todos los pacientes con psoriasis y hasta un 40% aquellos con la enfermedad extendida desarrollan artritis psoriásica, usualmente entre cinco y diez años tras el inicio de la enfermedad cutánea. La afectación articular es más frecuente en los pacientes con años. La forma más común (50-70%) es la oligoarticular asimétrica seronegativa, que afecta a las pequeñas articulaciones de los dedos de las manos. El grado de afectación cutánea no se correlaciona con la aparición o no de la forma artrítica. La psoriasis es la más común de las enfermedades cutáneas humanas, con una incidencia del 0,5-3% en la raza blanca. En España es del 1,4%. Puede comenzar a cualquier edad, pero es rara en menores de 5 años. Presenta dos picos de máxima incidencia: segunda década (generalmente familiar) y años. Evoluciona con remisiones y recaídas espontáneas. Puede persistir toda la vida o durar sólo unos meses. Aunque muy raramente llega a poner en peligro la vida del paciente, puede ser muy discapacitante, limitando considerablemente la calidad de vida. Es una enfermedad de origen autoinmune, que está mediado por linfocitos T CD4+ y CD8+, que induce una hiperproliferación local de queratinocitos. Las interacciones entre el antígeno asociado a la función leucocitaria de tipo 1 (LFA-1) y las moléculas de adhesión intercelular, facilitan la patogenia de la psoriasis. En concreto, favorecen la migración de los linfocitos T desde la circulación sistémica a los tejidos de la dermis y la epidermis, y su consiguiente reactivación. Todo ello conduce a una infiltración en el tejido de las células T activadas y una proliferación anormal de los queratinocitos. Asimismo, se ha observado que la interleucina 12 (IL-12) 1 y la interleucina 23 (IL-23) pueden tener un importante papel patológico en la psoriasis, ya que la IL-12 producida por las células presentadoras de antígenos es capaz de inducir la producción de nuevas poblaciones de linfocitos T e incrementar las respuestas de los lintocitos Th1, sobre todo en la producción de interferón. Estas células también parecen estimular la inmunidad mediada por células y la síntesis de anticuerpos fijadores del complemento. Por su parte, la IL-23 parece facilitar la adquisión de memoria inmunológica por las poblaciones de linfocitos T. Se ha observado que las anomalías en la regulación de IL-12 e IL-23 no solo se asocian a psoriasis, sino a otras patologías de índole autoinmune, como la enfermedad de Crohn, la artritis 1 La IL-12 tiene una estructura de heterodímero, estando constituida por dos subunidades glucosiladas diferentes, p40 y p35, unidas por dos puentes disulfuro. La subunidad p40 puede asociarse a otra proteína, la p19, para dar lugar a la IL-23.

2 reumatoide y la colitis ulcerosa, entre otras. Hay una sobreproducción de células T, queratinocitos, células dendríticas y células de La n- gerhans y, como consecuencia de todo ello, aumenta la concentración del factor de necrosis tumoral (TNF) en las zonas de la piel afectadas. Se ha observado que una disminución del TNF, tanto en suero como en las lesiones, se relaciona con una mejora clínica, lo que sugiere que el TNF tiene un importante rol en la enfermedad. En su aparición influyen factores genéticos, como lo demuestra la marcada agregación familiar, así como la concordancia en gemelos y la asociación a determinados antígenos mayores de histocompatibilidad (HLA, más frecuente el Cw6, en pacientes con HLA B27 el inicio es más precoz y la evolución más grave). Entre los factores externos desencadenantes pueden citarse a traumatismos externos, determinadas infecciones (la forma en gotas aparece poco después de una faringitis estreptocócica), uso de determinados fármacos (litio, betabloqueantes, antipalúdicos, AINEs, supresión del tratamiento con esteroides), factores psicógenos (especialmente el estrés, que puede actuar como desencadenante o agavante), clima (el clima cálido y la luz solar son beneficiosos, el frío empeora las lesiones), factores metabólicos (hipocalcemia, alcoholismo, diálisis, etc) y factores endocrinos (mayor incidencia en la pubertad y menopausia, mejora en el embarazo). La forma clínica más frecuente (hasta el 80% de los casos) es la psoriasis vulgar o "en placas". Estas placas son escamosas y de color rojizo en las zonas de extensión (codos y rodillas, principalmente), así como en el cuero cabelludo, y se encuentran bien delimitadas y tienen una distribución simétrica en la mayoría de los casos; pueden confluir y formar figuras policíclicas. La enfermedad es considerada como crónica, aunque su curso puede ser variable, con recaídas y remisiones de duración diversa. Suele manifestarse por vez primera en dos grupos de edad: y años. Por su parte, la psoriasis en gotas suele cursar con numerosas lesiones puntiformes (<1cm.), sobre todo en el tronco. Es más común en niños y adolescentes. Es típica su erupción aguda días tras una infección estreptocócica, habitualmente de garganta, y que desaparece espontáneamente en 2-3 meses. Por su parte, la psoriasis invertida afecta a grandes pliegues (axilas, ingles, submamario, interglúteo). Presenta placas rojas de color vivo, lisas y brillantes, sin descamación y ocasionalmente con fisuras. Por su parte, la psoriasis pustulosa puede ser generalizada (tipo Von Zumbusch), como la forma de comienzo de una psoriasis o aparecer en el curso de una psoriasis crónica. Es una forma aguda y poco frecuente. Cursa con una brusca fiebre elevada, malestar general, eritema con pústulas en pocas horas, piel de color rojo escarlata seca y no descamativa. Sin tratamiento puede ser mortal. La forma localizada palmo-plantar cursa con brotes repetidos de pústulas estériles sobre una base eritematosa en palmas y plantas, simétricas. Suelen secarse, dejando escamo-costras marrones. Finalmente, la psoriasis eritrodérmica consiste en una forma generalizada y grave. Se instaura generalmente sobre cuadros de psoriasis crónica. Se presenta como una eritrodermia exfoliativa seca, que afecta todo el tegumento incluyendo pelo y sobre todo uñas. El tratamiento de la psoriasis es complejo ya que no solo se lucha contra una enfermedad de etiología desconocida y con formas clínicas muy diversas, sino que está condicionada por diversos factores sociales. Conviene no olvidar que no pocos casos descritos de lepara o peste en la literatura clásica o incluso en la Biblia se trata de casos de psoriasis. Por ello, los aspectos psicológicos son tan importantes para el paciente en el tratamiento de la psoriasis como los meramente farmacológicos, ya que la enfermedad puede acarrearles, además de los síntomas propios, diversas limitaciones sociales, inseguridad, rechazo y, en definitiva, una disminución de la calidad de vida. Deben evitarse los factores desencadenantes y favorecedores conocidos: infecciones, golpes, tabaquismo y estrés. El sol es beneficioso, siendo capaz de producir una mejoría significativa

3 de las lesiones; sin embargo, no existen evidencias sobre la posible eficacia de otros tratamientos no farmacológicos. No existe un tratamiento curativo para la psoriasis, pero en la mayoría de los casos puede controlarse satisfactoriamente. No obstante, la calificación de los resultados del tratamiento depende en buena medida de la aceptación de los pacientes, de sus criterios estéticos y de su propia personalidad. De hecho, se ha comprobado que el estrés del paciente tiende a agravar y a hacer más frecuentes las recaídas. Las lesiones ungueales asociadas con la psoriasis son difíciles de tratar ya que los agentes locales no llegan a la matriz ni al lecho de la uña. Si la onicodistrofia es grave, el material queratinoso residual puede ser removido aplicando urea al 20%. Una vez eliminado el material del lecho ungueal puede aplicarse un agente local (preferentemente corticoides bajo oclusión). Alternativamente, pueden utilizarse una inyección local de corticoides, aunque es muy dolorosa y sus resultados beneficiosos no son duraderos. Los tratamientos tópicos son empleados en los casos más leves (afectación menor del 25% de la superficie corporal) y constituyen la forma más común de tratamiento de la psoriasis en placas, pero también es la menos eficaz en los casos graves. Carece de utilidad en la artritis psoriásica o en las formas pustulosa o eritrodérmica. Los agentes emolientes y queratolíticos son utilizados habitualmente como adyuvantes a otros tratamientos para hidratar, evitar la aparición de fisuras y eliminar las escamas. No deben aplicarse en pliegues. Entre los agentes queratolíticos, el ácido salicílico es el menos eficaz de todos los tratamientos disponibles, pero también el más barato y el mejor aceptado por los pacientes, por lo que constituye un paso indispensable en la terapéutica de la psoriasis en placas. La brea de hulla (coal tar) es algo más potente como queratolítico que el anterior. Presenta el inconveniente del olor desagradable. Sus efectos son lentos y de baja potencia, aunque produce remisiones generalmente prolongadas en los pacientes sensibles al tratamiento. El ditranol o (antralina) es uno de los componentes activos de la brea de hulla. Debido a su poder irritante para la piel y a su capacidad para manchar la ropa y teñir las uñas y la piel, muchos pacientes tienden a rechazar este tratamiento. Sin embargo, se trata de uno de los tratamientos tópicos más eficaces (más que los anteriores). Sus efectos aparecen lentamente, aunque no tanto como los de la brea de hulla y producen remisiones algo más cortas que ésta. Los corticosteroides tópicos producen efectos rápidos y potentes, pero la duración de las remisiones es más bien corta. Se pueden considerar de primera elección en psoriasis leve que no responde a otros tratamientos tópicos y en determinadas localizaciones como cara, cuero cabelludo, pliegues, genitales (localizaciones que no toleran otros tratamientos tópicos). Se suelen emplear derivados de potencia alta o muy alta, e incluso puede ser recomendable la aplicación de un vendaje oclusivo para incrementar la eficacia. No obstante, en cara y pliegues deben usarse los de baja potencia o menor número de aplicaciones, en el resto de la piel los de media-alta potencia Presentan el inconveniente de que tras la suspensión del tratamiento la enfermedad puede reactivarse. No es infrecuente la combinación de corticosteroides tópicos con los anteriores agentes queratolíticos, de efectos menos potentes y rápidos, pero considerablemente más prolongados. Para zonas pilosas pueden usarse en forma de lociones, en zonas más queratinizadas, en ungüentos. Deben utilizarse durante periodos cortos de tiempo. El calciprotriol y el tacalcitol son análogos hormonales de la vitamina D de aplicación tópica, similares al calcitriol. Su empleo en la psoriasis en placas se debe a la observación de que los análogos hormonales de la vitamina D son capaces de inhibir la proliferación y la diferenciación de los queratinocitos. Su eficacia es similar a la de los corticosteroides e incluso inducen períodos de remisión algo más largos que aquellos.

4 El empleo de lámparas de radiación ultravioleta (UV) consituye uno de los puntales en el tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, la aplicación de radiación ultravioleta sólo resulta útil en los casos de psoriasis en placas, resultando ineficaz en el resto de formas de psoriasis (artritis, etc). Según la longitud de onda de la radiación se distinguen dos tipos básicos de radiación: - Longitud de onda más larga y, por ello, menor capacidad de penetración en la piel (UVA). Por este motivo, requiere la administración previa de sustancias que sensibilicen la piel. Esta forma de tratamiento es conocida como fotoquimioterapia. Las sustancias más habitualmente empleados para ello son los psoralenos, dando lugar al tratamiento PUVA (psoralenos + UVA). - Longitud de onda más corta, con mayor capacidad de penetración (UVB). Tiene un efecto antipsoriásico intrínseco, sin necesidad de asociar ninguna sustancia. Este método es conocido como fototerapia. No obstante, debido al efecto aditivo con diversos fármacos antipsoriásicos, especialmente con derivados de la brea de hulla, es frecuente tal asociación. El método PUVA o fotoquimioterapia es el tratamiento más eficaz disponible para la psoriasis en placas. Su acción es lenta, pero produce períodos prolongados de remisión. Sin embargo, debido al riesgo de envejecimiento prematuro de la piel e incluso de cánceres cutáneos, últimamente se está empleado de forma mucho más restringida, para casos graves refractarios en pacientes de edad media (no en niños ni en jóvenes). Algo menos eficaz es la fototerapia. Se suele emplear brea de hulla previamente a la radiación UVB. Existen varias formas de tratamiento, como el régimen de Goeckerman, basado en la aplicación de brea de hulla varias veces durante el día previo a la radiación. Produce efectos no muy rápidos y no excesivamente potentes, aunque las remisiones conseguidas suelen ser prolongadas. Una mejora sobre este método es el régimen de Ingram, que sustituye la brea de hulla por ditranol, consiguiendo aumentar la rapidez y la potencia de la respuesta. Pueden tener efectos secundarios importantes: incrementan el fotoenvejecimiento y el riesgo de cáncer de piel (hasta en un 25% de los tratamientos con PUVA a largo plazo). Entre los tratamientos sistémicos, se emplean agentes con efectos antiproliferativos sobre la epidermis. Se trata de fármacos inmunosupresores y derivados retinoides aromáticos. Son considerados como el segundo nivel de tratamiento, estando indicados en psoriasis extensas que no responden a otros tratamientos, formas eritrodérmicas y pustulosas y formas incapacitantes Entre los inmunosupresores el más usado es el metotrexato. Es el tratamiento de elección en las formas severas de psoriasis en placas, así como en la artritis psoriásica, psoriasis pustulosa y psoriasis eritrodérmica. Tiene efecto antiproliferativo y antiinflamatorio. Produce una mejoría en 7-14 días y su respuesta es máxima en 4-8 semanas. Se usa en casos graves refractarios a las terapias tópicas, vigilando la evolución de la función hepática, debido a la hepatotoxicidad de este fármaco. Entre sus efectos secundarios agudos destaca el riesgo de depresión de la médula ósea (aplasia medular). Con dosis acumulativos puede llegar a producir cirrosis hepática (en 3% con dosis acumulada de 1,5 g). Otros efectos secundarios: efecto mutagénico y abortivo, oligospermia, anemia megaloblástica y carcinogénesis. Su sobredosificación se trata con ácido folínico. Es importante no utilizar AINEs porque interaccionan a a través de los mecanismos de excreción renal, aumentando el riesgo de neumonitis e incluso muerte. La hidroxiurea tiene las mismas indicaciones que aunque es menos eficaz y su acción es más lenta. La ciclosporina es un inmunosupresor que actúa disminuyendo la respuesta inmunitaria celular, inhibiendo especialmente la producción de anticuerpos dependientes de células T colaboradoras. También inhibe la producción y liberación de linfocinas, sobre todo de interleucina- 2.

5 La ciclosporina tiene una eficacia clínica similar a la del metotrexato en la psoriasis en placas y en la psoriasis pustulosa, pero algo menos en la psoriasis eritrodérmica y en la artritis psoriásica. Se utiliza en dosis muy inferiores a las empleadas en la prevención del rechazo en trasplante de órganos. A pesar de ello, la nefrotoxicidad de la ciclosporina sí llega a manife s- tarse y constituye una de las limitaciones del tratamiento. La respuesta terapéutica es algo más lenta que con metotrexato. En cualquier caso, metotrexato, ciclosporina, UVB y PUVA son consideradas como las fo r- mas más eficaces de tratamiento de los casos graves o moderadamente graves de psoriasis, facilitando la desaparición prácticamente completa de las manifestaciones clínicas en gran parte de los pacientes. Una vez alcanzado este objetivo, el tratamiento puede ser reducido o incluso finalizado, al menos hasta que se produzca una recidiva (si es que llega a producirse). Los retinoides son análogos estructurales de la vitamina A (ácido retinoico), pero de carácter aromático. Actúan sobre receptores específicos, reduciendo la producción de estímulos inflamatorios y de la diferenciación y proliferación de los queratinocitos. Revierten los cambios típicos hiperqueratósicos de la psoriasis en placas. Se utilizan actualmente etretinato, acitretina y tazaroteno. Todos ellos son potentes teratógenos, por lo que su uso debe ser estrictamente vigilado en mujeres. La acitretina es el metabolito activo del etretinato. El tazaroteno es otro retinoide, aunque es utilizado por vía tópica. Son algo menos eficaces que el los fármacos considerados anteriormente (metotrexato, etc). En pacientes con psoriasis en placas presenta un eficacia similar a los corticosteroides tópicos en lo que se refiere a la elevación de la placas psoriásicas, pero su efecto es algo menor en cuanto a la reducción del eritema. La combinación de tazaroteno y corticosteroides produce mejores resultados que el tazaroteno solo. Todos los retinoides actúan sobre diversas actividades biológicas en la piel, y entre ellas sobre la proliferación y diferenciación celular, función inmunológica, inflamación y producción de sebo. Los efectos de los retinoides son debidos a la activación de receptores específicos del ácido retionoico, conocidos como RAR (Retinoic Acid Receptors). Este tipo de receptores forma parte de una amplia familia de receptores nucleares, como los de las hormonas tiroideas y esteroídicas (corticosteroides, esteroides sexuales, etc). El retinoide y el RAR correspondiente forman un complejo conjuntamente con el ADN, funcionando como factores de transcripción genética y activando a esta última. Existen tres variedades fisiológicas de RAR, alfa, beta y gamma. Sobre estas tres variedades actúa el ácido retinoico (tretinoína) y la isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico). De todos ellas, la gamma es la predominante en las células de la epidermis humana. Además de los RAR, se ha descubierto un segundo grupo de receptores retinoides, los RXR (Retinoid X Receptors), cuyas funciones biológicas ni sus ligandos endógenos aún no son bien conocidos. No obstante, se sabe que el ácido 9-cis-retinoico, un derivado natural de la vitamina A, es capaz de actuar sobre los RXR, no así la propia vitamina A (ácido todo-trans retinoico) ni sus derivados (isotretinoína, acitretina, etc). Los retinoides actúan exclusivamente y de forma selectiva sobre las variedades beta y gamma de los RAR, careciendo de efectos significativos sobre los RAR alfa y los RXR. El etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del factor de necrosis tumoral (TNF) a sus receptores de superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del TNF. Mejora de forma ostensible las lesiones de la piel en cuadros graves, constituyendo una opción viable en el control de esta enfermedad crónica. Por otro lado, un régimen combinado de infliximab (otro inhibidor del TNF) e hidroxiurea puede ser útil como nueva opción de tratamiento para aquellos pacientes con psoriasis crónica y/o psoriasis artrítica. El último medicamento específicamente autorizado para el tratamiento de la psoriasis fue efalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG 1 que actúa uniéndose selectiva-

6 mente a la subunidad CD11 a del antígeno asociado a la función leucocitaria de tipo 1 (LFA- 1), presente en la superficie de los linfocitos T activados, inhibiendo la unión de este último a las moléculas de adhesión intercelular 1, 2 y 3 (ICAM-1, 2 y 3). Este proceso interfiere con la adhesión de los linfocitos a otros tipos de células, bloqueando la emigración de los linfocitos T a través de las células endoteliales vasculares y su unión a los queratinocitos (la ICAM-1 es sobreexpresada por los queratinocitos y las células endoteliales de las placas psoriásicas). Efalizumab provoca una regulación a la baja (infra-expresión) de la CD11 a por internalización del receptor y posterior degradación en el interior celular. Sin embargo, tras la notificación de tres casos confirmados (dos de ellos mortales) y uno probable de leucoencefalopatía multifocal progesiva (LMP) en pacientes que utilizaban efalizumab, la EMEA adoptó la decisión de que el balance beneficio/riesgo del era desfavorable, por lo que recomendó la suspensión de su comercialización 2, que fue llevada a cabo en febrero de ACCIÓN Y MECANISMO Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal frente a IL-12 e IL-23, autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave en adultos que no responden, tienen contraindicada o no toleran otras terapias sistémicas, incluyendo metotrexato, ciclosporina y PUVA. La IL-12 y la IL-23 contribuyen a la activación de los linfocitos natural killers (NK) y a la activación y diferenciación de los linfocitos CD4+ y su regulación parece estar alterada en pacientes con psoriasis y otras patologías de etiología autoinmne. De ahí, que la formación de complejo de ustekinumab con dichas interleucinas, impida la activación del receptor celular de éstas (IL-12R? 1), tanto solo como formando parte de receptores complejos duales (IL- 12R? 1/? 2 e IL-12R? 1/23R), y en consecuencia interrumpa la señalización bioquímica intermediada por estos receptores, que participa en la secreción de citocinas inflamatorias implicadas en la psoriasis por parte de determinadas poblaciones de linfocitos. ASPECTOS MOLECULARES Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humanizado formado por una cadena pesada de tipo IgG1 y otra cadena ligera de tipo kappa (?), con un peso molecular aproximado de 149 kd. Se une de forma selectiva y con una elevada afinidad a la subunidad p40 que forma parte de la estructura de la IL-12 y de la IL-23. La IL-12 tiene una estructura de heterodímero, estando constituida por dos subunidades glucosiladas diferentes, p40 y p35, unidas por dos puentes disulfuro. La subunidad p40 puede asociarse a otra proteína, la p19, para dar lugar a la IL-23. La unión de ustekinumab a la subunidad p40 de IL-12 e IL-23 da lugar a un complejo que impide la unión de dichas interleucinas al receptor fisiológico (IL-12R? 1 ) presente en la superficie de los linfocitos T o de las células NK (natural killers), bloqueando la correspondiente señal bioquímica de activación celular. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y seguridad clínicas de ustekinumab ha sido contrastada en pacientes con psoriasis en placas, mediante estudios clínicos controlados con placebo. Como parámetro clínico primario de eficacia se utilizó el porcentaje de pacientes que alcanzan el PASI 75 (mejoría del 75% o mayor en el Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis, Psoriasis Area and Severity In- 2 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios, 2009/03. Efa lizumab (Raptiva ): suspensión de comercialización. 19 de febrero de 2009

7 dex) 3 a las 12 semanas. También se valoraron secundariamente los porcentajes de pacientes con PASI-50 y PASI-90. Otros parámetros secundarios de eficacia clínica fueron el porcentaje de pacientes con respuesta valorada como excelente o con desaparición de las lesiones psoriásicas según la PGA (Physician s Global Scale) y la variación del Índice Dermatológico de Calidad de Vida DLQI (Dermatology Life Quality Index). Se dispone de dos amplios estudios principales de fase III, multicéntricos, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo (Phoenix 1 y 2), totalizando pacientes con psoriasis en placas de intensidad moderada o grave de al menos 6 meses de duración y siendo un 53-61% de ellos refractarios, intolerantes o con contraindicación para otros tratamientos sistémicos antipsoriásicos. Los pacientes presentaban unas puntuaciones PASI basales de 17-18, de DLQI de y tenían al menos un 20% de superficie corporal afectada. Adicionalmente, en otro estudio (Accept) se comparó directamente ustekinumab con etanercept. Los pacientes recibieron por vía subcutánea placebo o ustekinumab (45 o 90 mg) en las semanas 0, 4 y 16. A la semana 12, los pacientes inicialmente tratados con placebo fueron incorporados a los grupos de tratamiento activo, administrándoseles las dosis correspondientes a las semanas 12 y 16. En uno de los estudios (Phoenix 1), los pacientes que alcanzaron un PA- SI-75 volvieron a ser aleatoriamente asignados a un diseño doble-ciego de placeboustekinumab en la semana 40. El estudio PHOENIX 1 (Leonardi, 2008) analizó a un total de 766 pacientes durante 52 semanas, aunque el diseño contempla un seguimiento de hasta cinco años. Los resultados principales (porcentajes de pacientes que alcanzaron un PASI 75) a las 12 semanas fueron del 67,1% (ustekinumab 45 mg, U45), 66,4% (ustekinumab 90 mg, U90) y 3,1% (placebo, PBO). A las 28 semanas (tras la incorporación de los pacientes del grupo placebo a alguno de los grupos de tratamiento activo, U45 o U90), los correspondientes índices de eficacia fueron del 71% (U45) y 79% (U90). Considerando otros parámetros secundarios, las correspondientes tasas de eficacia PASI 90 fueron a las 12 semanas del 42% (U45), 37% (U90) y 2% (PBO), mientras a las 28 semanas fueron del 49% (U45) y 56% (U90); por su parte, los porcentajes de pacientes con respuesta valorada como excelente o con desaparición de las lesiones psoriásicas según la PGA fueron del 59% (U45), 61% (U90) y 4% (PBO a las 12 semanas, y del 58% (U45) y 66% (U90) a las 28. En todos los casos, las diferencias entre los grupos de tratamiento activo y placebo fueron estadísticamente significativas. A la semana 52, el 89% de los reasignados a alguno de los grupos de tratamiento activo, frente a un 63% de los reasignados a placebo, mientras en la semana 76 fueron del 84% vs. 19% (interrupción del tratamiento). La incidencia de eventos adversos durante la fase controlada con placebo (12 semanas) fue del 54,5% de los tratados con ustekinumab y del 48,2 con placebo. El PHOENIX 2 (Papp, 2008) estudió a pacientes durante 28 semanas. Los resultados principales (PASI 75) a las 12 semanas fueron del 66,7% (U45), 75,7% (U90) y 3,7% (PBO). A las 28 semanas, los correspondientes índices de eficacia fueron del 70% (U45) y 79% (U90). Las correspondientes tasas de eficacia PASI 90 fueron a las 12 semanas del 42% (U45), 51% (U90) y 1% (PBO), mientras a las 28 semanas fueron del 45% (U45) y 54% (U90); por su parte, los porcentajes de pacientes con respuesta valorada como excelente o con desaparición de las lesiones psoriásicas según la PGA fueron del 68% (U45), 73% (U90) y 4% (PBO a las 12 semanas, y del 61% (U45) y 70% (U90) a las 28. También en esta ocasión, las diferencias entre los grupos de ustekinumab y placebo fueron estadísticamente significativas. 3 La puntuación PASI se obtiene a partir de las tres manifestaciones más relevantes de una placa psoriásica: inflamación, descamación y espesor, asignándolas un valor de 0 a 4 (de más leve a más grave); adicionalmente, se puntúa el grado de afectación de cada región de 0 a 6, hasta totalizar una puntuación máxima de 72.

8 Las respectivas incidencias de eventos adversos durante la fase controlada con placebo (12 semanas) fueron del 53,1 % (U45), 47,9% (U90) y 49,8% (PBO). El estudio ACCEPT (Griffiths, 2009) es un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado con un comparador activo, en el que se comparó la eficacia de la administración subcutánea de etanercept (50 mg, dos veces por semana, hasta la semana 12) con la de ustekinumab (45 o 90, administrado las semanas 0 y 4) en un conjunto de 903 pacientes con un índice de PASI = 12, con una superficie corporal afectada = 10% y = 6 meses desde el diagnóstico onfirmado, sin tratamiento previo con etanercept o ustekinumab. Los resultados principales (PASI 75) a las 12 semanas fueron del 67,5% (U45), 73,8% (U90) y 56,8% (etanercept 50 mg, E50). Las correspondientes tasas de eficacia PASI 90 fueron del 36% (U45), 45% (U90) y 23% (E50) y los porcentajes de pacientes con respuesta valorada como excelente o con desaparición de las lesiones psoriásicas según la PGA fueron del 65% (U45), 71% (U90) y 49% (E50). Las diferencias de los dos grupos de ustekinumab con relación a etanercept fueron estadísticamente seignificatias. Se descontinuó el tratamiento durante el estudio por motivos de eventos adversos en el 1,9% (U45), 1,2% (U90) y 2,3% (E50), siendo el más común la aparición eritema en el punto de inyección (14,7% con etanercept vs. 0,7% con ustekinumab). En cuanto a la seguridad, los eventos adversos más frecuentemente descritos (>10% pacientes) durante la fase controlada con placebo en los estudios clínicos consistieron en nasofaringitis e infecciones respiratorias de vías altas, generalmente leves. Fueron también frecuentes (1-10%): depresión, mareo, cefalea, diarrea, prurito, mialgia y congestión nasal. La incidencia global de eventos adversos durante la fase controlada con placebo fue del 57,6% (U45), 5,16% (U90), 54,6% (datos combinados de U45 y U90) y 50,4% (PBO). Los datos combinados más relevantes de U45 y U90, vs. PBO fueron, respectivamente, del 25,9% y 23,0% para infecciones, 5,8% y 4,5% para cefalea, 3,4% y 2,9% artralgia, 2,8% y 2,0% fatiga, 2,0% y 1,4% prurito, y 2,3% y 1,6% diarrea. ASPECTOS INNOVADORES Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal frente a IL-12 e IL-23, autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave en adultos que no responden, tienen contraindicada o no toleran otras terapias sistémicas, incluyendo metotrexato, ciclosporina y PUVA. La IL-12 y la IL-23 contribuyen a la activación de los linfocitos natural killers (NK) y a la activación y diferenciación de los linfocitos CD4+ y su regulación parece estar alterada en pacientes con psoriasis y otras patologías de etiología autoinmne. De ahí, que ustekinumab interrumpa la señalización bioquímica de IL-12 e IL-23, que participan en la secreción de citocinas inflamatorias implicadas en la evolución de la psoriasis. La eficacia clínica de ustekinumab en pacientes con formas moderadas o graves de psoriasis resistentes a tratamientos sistémicos de primera línea ha quedado demostrada de forma clara en varios estudios clínicos amplios y bien diseñados, controlados tanto con placebo como con un comparador activo como etanercept. Empleando el criterio estándar del PASI 75 (mejoría del 75% o mayor en el Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis, Psoriasis Area and Severity Index) a las 12 semanas, se observaron porcentajes de respuesta del 65-75% para ustekinumab, del 55-60% para etanercept y de a penas un 3-4% con placebo; por su parte la tasa de respuesta según el de PASI-90 fue del 36-50% con ustekinumab, 23% con etanercept y 1-2% con placebo, mientras que los porcentajes de pacientes con respuesta valorada como excelente o con desaparición de las lesiones psoriásicas según la PGA (Physician s Global Scale) fueron del 59-73% cpm ustekinumab, 49% con etanercept y 4% con placebo. Es importante señalar las notables diferencias estadísticamente significativas en todos los casos entre el tratamiento con ustekinumab frente a etanercept y placebo, respectivamente.

9 No menos relevante es la mínima respuesta frente al placebo, lo que resalta aun más el valor de la respuesta al tratamiento activo. No obstante, no se observaron diferencias globales entre las dosis de 45 y de 90 mg de ustekinumab, ni en eficacia ni en incidencia de eventos adversos. Sin embargo, un análisis estratificado de los resultados en función del peso corporal, sí parece encontrar una diferencia favorable para la dosis de 90 mg en los pacientes de más de 100 kg de peso. Igualmente, es importante señalar que la respuesta a ustekinumab se mantuvo durante periodos prolongados (más de un año), sin merma aparente en la respuesta mientras se mantuvo el tratamiento, incluso al restaularlo en pacientes en los que se había suspendido temporalmente. Su perfil toxicológico es de similares características a otros productos biológicos empleados en enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, lupus, etc.), siendo los eventos adversos más frecuentemente descritos nasofaringitis e infecciones respiratorias de vías altas, generalmente leves, así como con menor frecuencia depresión, mareo, cefalea, diarrea, prurito, mialgia y congestión nasal. Su tolerabiliad local (baja incidencia de reacciones en el punto de inyección subcutánea) parece ser elevada, al menos en relación a etanercept y en la misma magnitud que el placebo. No podemos olvidar que el mecanismo de acción de ustekinumab implica el bloqueo de la actividad de interleucinas implicadas en el funcionamiento del sistema inmunológico. Como ocurre con otros agentes biológicos susceptibles de interferir con este sistema, a través de mecanismos diversos, no puede descartarse un riesgo potencial de momento, solo potencial para ustekinumab pero no tanto para otros de que a largo plazo puedan aparecer complicaciones importantes: infecciones, neoplasias, reacciones generalizadas de hipersensibilidad, etc. Ustekinumab presenta una ventaja relativa frente a los otros agentes biológicos autorizados para el tratamiento de la psoriasis: su fácil y poco frecuente administración. En efecto, una inyección subcutánea autoadministrale por el propio paciente cada 12 semanas, compite favorablemente frente a otros tratamientos subcutáneos más frecuentes (adalimumab, cada dos semanas; etanercept, dos veces por semana) y, desde luego, con la administración en forma de infusión intravenosa de al menos dos horas de duración que requiere infliximab cada 8 semanas. Todo ese conjunto de mejoras de eficacia frente a tratamientos biológicos estándar al menos frente a etanercept, buena tolerabilidad aunque siempre con la duda de la seguridad a largo plazo que plantean este tipo de productos y mejoras que facilitan la administración para el paciente, nos llevan a considerar a ustekinumab como una innovación de interés, si bien los datos clínicos no permiten, al menos por el momento, llegar a considerar a este fármaco como primera línea cuando se requiera un tratamiento sistémico de la psoriasis. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Medicame nto Laboratorio 4 Año Infliximab Remicade Schering Plough 1999 Etanercept Enbrel Wyeth 2001 Adalimumab Humira Abbott 2003 Efalizumab Raptiva 5 Merck Farma 2004 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis diarias y coste Ustekinumab Adalimumab Etanercept Infliximab DDD 6 0,54 mg 2,9 mg 7 mg 3,75 mg Coste DDD 38,55 40,50 36,15 22,71 Coste anual Comercializador actual 5 Comercialización suspendida en febrero de Dosis Diaria Definida, según la OMS.

10 VALORACIÓN USTEKINUMAB STELARA (Janssen Cilag) Grupo Terapéutico (ATC): L04AC. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOSUPRESORES. Inmunosupresores: Inhibidores de interleucinas. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en adultos que no responden, tienen contraindicada o no toleran otras terapias sistémicas, incluyendo metotrexato, ciclosporina y PUVA. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.?? Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. Relevancia clínica del resultado de la intervención, con elevado porcentaje de pacientes objetivamente beneficiados por el tratamiento. Utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en? los que el tratamiento estándar está contraindicado. Pautas posológicas más cómodas que las correspondientes a la terapéutica estándar. Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles para la misma o similar indicación? terapéutica. BIBLIOGRAFÍA - Chien AL, Elder JT, Ellis CN. Ustekinumab: a new option in psoriasis therapy. Drugs. 2009; 69(9): Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Stelara. EMEA /H/C/958. European Medicines Agency. (visitada el 1 de julio de 2009). - Griffiths CEM, Strober B, Fidelus-Gort R, Menter A. A phase 3, multicenter, randomised study comparing Ustekinumab and Etanercept for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2009; 60 (3 suppl 1): AB Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, Li S, Dooley LT, Gordon KB; PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008; 371(9625): Noiles K, Vender R. Biologic survival. J Drugs Dermatol. 2009; 8(4): Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, Szapary P, Yeilding N, Guzzo C, Hsu MC, Wang Y, Li S, Dooley LT, Reich K; PHOENIX 2 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008; 371(9625): Weber J, Keam SJ. Ustekinumab. BioDrugs. 2009; 23(1):