Ustekinumab en la enfermedad de Crohn

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1 REVISIONES Ustekinumab en la enfermedad de Crohn Manuel Barreiro-de Acosta Unidad Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela, A Coruña Resumen Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad proteica p40 de las citocinas humanas IL-12 e IL-23. Actualmente su uso está aprobado y se emplea con buenos resultados en psoriasis y artritis psoriásica. En enfermedad de Crohn se han publicado 2 ensayos clínicos controlados con placebo que han demostrado la eficacia de este fármaco en pacientes que previamente habían recibido fármacos anti-tnf. Recientemente varios casos clínicos y series de casos de nuestro país en pacientes en los que se empleó el fármaco como uso compasivo confirmaron la eficacia de ustekinumab en enfermedad de Crohn. El principal problema para su empleo es que las dosis en Crohn son más altas que en otras patologías, lo que condiciona un aumento en el coste. Summary Ustekinumab is a human monoclonal antibody IgG1 against IL-12 and IL-23. This drug is already approved as a therapeutic agent for psoriasis and psoriasis arthritis. Two randomized, placebo-controlled, dose-finding study in patients with moderately to severely active Crohn s disease showed the effectiveness of ustekinumab for Crohn s disease, especially in patients who had previously failed anti-tnf therapy. Recently some independently open-label studies confirmed the efficacy in this group of patients. The main problem of ustekinumab is that doses for Crohn s disease are higher than for psoriasis and psoriasis arthritis, with the consequently increase of costs. Palabras clave Ustekinumab, enfermedad de Crohn, Anti-TNF. Keywords Ustekinumab, Crohn s disease, Anti-TNF. Introducción A la hora de revisar la evidencia científica, a día de hoy todavía muy limitada, sobre ustekinumab en la enfermedad de Crohn (EC), intentaré seguir el siguiente guión: en primer lugar, definiré qué tipo de fármaco es, su mecanismo de acción, así como las otras patologías en las que tiene indicación. Seguidamente se evaluarán los datos tanto de eficacia como de seguridad existentes en EC, empezando por los estudios pivotales y continuando por series de casos, alguna de ellas solo referida a información expuesta en congresos. En la siguiente parte de la revisión intentaré contestar algunas dudas que, como clínico que trata estas enfermedades, me he planteado sobre el empleo de este fármaco. Estas dudas incluyen si sería eficaz en formas perianales, si sería necesario su empleo concomitantemente con inmunomoduladores, su eficacia ante reacciones paradójicas a otros anti-tnf y, finalmente, un tema que a todos nos preocupa en la actualidad, como es si considero asumible el coste de este fármaco. Posteriormente intentaré hacer una pequeña reflexión sobre el lugar que podría ocupar en el algoritmo de tratamiento de esta enfermedad, es decir, si realmente vemos necesaria una nueva alternativa terapéutica. Qué es ustekinumab? Lo primero que tenemos que saber, y probablemente uno de los aspectos más relevantes en el que se profundizará al hablar de los estudios en EC, es que ustekinumab no es otro fármaco anti-tnf alfa. Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad proteica p40 de las Vol. 13 Nº 1 Año

2 EII citocinas humanas IL-12 e IL-23 (1). La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodiméricas segregadas por células presentadoras de antígeno activadas, tales como los macrófagos y las células dendríticas. Ustekinumab impide que la IL-12 y la IL-23 se unan a las proteínas receptoras expresadas en la superficie de los inmunocitos, reduciendo así su activación. Por lo tanto, se cree que ustekinumab interrumpe la señalización y las cascadas de citocinas que son relevantes en las patologías inflamatorias (2). En qué otras patologías se ha empleado este fármaco? A día de hoy, este fármaco no tiene aprobada su indicación para el tratamiento de la EC en nuestro país, sin embargo sí está autorizado su empleo en otras patologías inflamatorias como la psoriasis y la artritis psoriásica. Además, se han publicado resultados esperanzadores de su empleo en casos refractarios y complejos de otras enfermedades inflamatorias. La indicación en psoriasis la obtuvo tras la publicación de los estudios PHOENIX, en que participaron pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave (3). El criterio de valoración principal en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que alcanzó una respuesta PASI 75, es decir, mejoría del 75% en este índice (el índice de intensidad y gravedad de la psoriasis) con respecto al basal, desde el inicio hasta la semana 12ª. Posteriormente se ha demostrado que se mantiene la respuesta PASI 75 en el seguimiento a largo plazo de hasta 5 años en pacientes con una pauta de administración cada 12 semanas (4). En psoriasis, a diferencia de en enfermedad inflamatoria intestinal (EII), se llevó a cabo un estudio (ACCEPT) que comparó la eficacia entre dos terapias biológicas. Se comparó, en un ensayo clínico aleatorizado y en que participaron 903 pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave, la eficacia de 45 y 90 mg de ustekinumab con dosis altas de etanercept. El criterio de valoración principal era el porcentaje de pacientes que alcanzaba una respuesta PASI 75 en la semana 12ª y se observó que un 67% de los pacientes que recibieron 45 mg de ustekinumab y un 74% de los que recibieron 90 mg de ustekinumab habían alcanzado la respuesta PASI 75. En comparación, solo un 57% de los pacientes que recibieron 50 mg de etanercept alcanzó la respuesta PASI 75 (p=0,01 para 45 mg de ustekinumab y p<0,001 para 90 mg de ustekinumab frente a etanercept) (5). Con estos resultados se aprobó el uso de este fármaco en psoriasis a las siguientes dosis (una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas, solamente recomendándose doblar dosis en los pacientes con más de 100 kg). Recientemente, ustekinumab ha obtenido la aprobación para su empleo en artritis psoriásica. Los datos que han apoyado esta aprobación provienen de un ensayo clínico randomizado controlado con placebo que en más de 600 pacientes comparó 45 y 90 mg de ustekinumab con placebo. El criterio de evaluación fue una mejora del 20% en los síntomas según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR 20), que en la semana 24ª fue claramente superior en las dos ramas de ustekinumab (42,4% con 45 mg y 49,5 en 90 mg) respecto del grupo placebo (22,8%), siendo las diferencias estadísticamente significativas (p<0,001) (6). La posología recomedada en artritis psoriásica es dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y, posteriormente, cada 12 semanas. Como alternativa, se puede utilizar una dosis de 90 mg en los pacientes con un peso superior a 100 kilogramos. Estas dosis, similares a las de la psoriasis, deberemos tenerlas en cuenta al evaluar los costes del fármaco y cuando se comparen con las que van a emplearse en los pacientes con EC. Existen series de casos y casos clínicos que han mostrado la eficacia de ustekinumab en otras patologías, fundalmente cutáneas, como la hidrosadenitis supurativa (7), la dermatitis herpetiforme (8), y en una patología íntimamente relacionada con la EII, como es el pioderma gangrenoso (9). Ustekinumab en enfermedad de Crohn Eficacia en ensayos clínicos Si bien en el año 2004, cuando la única terapia biológica disponible para EC era el infliximab, se publicaron los primeros resultados de ustekinumab in vitro y en modelos animales (10), hasta el año 2008 no se realizó el primer estudio diseñado para evaluar la eficacia de este fármaco en la EC. En un estudio fase 2a, doble ciego y controlado con placebo, se incluyeron 104 pacientes con EC moderada-grave (con un CDAI entre 220 y 450) que recibieron ustekinumab o placebo por vía subcutánea (en las semanas 0, 1ª, 2ª, 3ª, 8ª, 9ª, 10ª y 11ª) o endovenosa (semanas 0 y 8ª). Las tasas de respuesta clínica del grupo que recibió ustekinumab (combinando las dos vías de administración) fueron del 53% y en el grupo de placebo del 30% tanto en las semanas 6ª como en la 8ª (p<0,01). Sin embargo, en el objetivo primario las tasas de respuesta a la semana 8ª fueron del 49% en el grupo placebo y del 40% en el control (p=0,33, no significativas) (11). Sin duda el resultado de mayor valor de este estudio es el que se extrapola del subanálisis realizado para evaluar la eficacia en los pacientes (n=49) que previamente habían recibido infliximab, pues se observó que en estos pacientes, en teoría los más graves, la eficacia de ustekinumab era superior a placebo en todas las semanas evaluadas (2,4,6 y 8) (Fig. 1). Estos resultados se pueden considerar como relevantes, sobre todo teniendo en cuenta que con otros fármacos son precisamente este subgrupo de pacientes (los previamente tratados con anti-tnf), los que suelen obtener resultados más pobres. En un análisis post-hoc de este estudio, que evaluó el efecto de ustekinumab sobre el descenso de la proteína C reactiva (PCR), los resultados son superponibles 12 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

3 REVISIONES Ustekinumab Placebo Ustekinumab Placebo P=0,04 P=0,01 P=0,04 P=0, Respuesta clínica Remisión clínica Figura 2. Porcentajes de respuesta clínica y remisión clínica en pacientes con EC con ustekinumab o placebo en el mantenimiento de la remisión (estudio CERTIFI). 0 Sem 2 Sem 4 Sem 6 Sem 8 Figura 1. Porcentajes de respuesta clínica en pacientes con EC con ustekinumab o placebo que previamente habían recibido infliximab. a los previamente descritos. Así, en el total de pacientes en la semana 8ª, en el grupo placebo se produjo un descenso de la PCR de 0,3 mg/l, mientras que el descenso en el grupo con ustekinumab fue de 3,1 mg/l; sin embargo, a pesar de la diferencia numérica, los resultados no fueron estadísticamente significativos (p=0,074). Cuando se analizaron solamente aquellos pacientes que previamente habían recibido infliximab, se observó que, en el grupo de placebo, la PCR había aumentado una media de 2 mg/l, mientras que había descendido 2,6 mg/l en los que habían recibido ustekinumab (p<0,001) (12). Sin duda, el ensayo clínico más relevante y que ha aportado datos más robustos sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab en EC ha sido el estudio CERTIFI, ensayo clínico fase 2b, aleatorizado, controlado con placebo en el que han participado muchos países, entre ellos varios centros de GETECCU, donde en 526 pacientes con EC moderada-grave refractaria a anti-tnf (en ocasiones más de uno) evalúan la eficacia de ustekinumab en inducción y mantenimiento. Una de las peculiaridades del estudio es que, en la fase de inducción, comparan una sola dosis de ustekinumab (1, 3 o 6 mg/kg vía endovenosa) con placebo, mientras que en la fase de mantenimiento comparan 90 mg subcutáneo cada 8 semanas con placebo. En cuanto a los resultados en la inducción, no se alcanzaron diferencias significativas en remisión ni en la semana 6ª ni en la 8ª, pero en esas mismas semanas, sí unas tasas mayores de respuesta clínica con 6 mg/kg de ustekinumab que con placebo (13). En cuanto al mantenimiento de la remisión, en la semana 22ª, tanto en tasas de respuesta como de remisión, ustekinumab fue superior a placebo (Fig. 2). Los autores concluyen que ustekinumab es un fármaco efectivo en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con EC moderada-grave que previamente han recibido tratamiento anti-tnf. En la actualidad se están realizando varios ensayos clínicos fase 3, tanto de inducción como de mantenimiento en pacientes naive y en pacientes que han recibido anti-tnf previo. Sigue llamando la atención que en la inducción continúan empleando la vía endovenosa. Eficacia en estudios no controlados y series de casos Como suele ser habitual en el tratamiento de enfermedades tan complejas como la EC, a pesar de no estar aún aprobada su indicación, recientemente se han publicado casos clínicos y se han referido a congresos internacionales series multicéntricas de casos. En este caso es destacable que, probablemente sea de nuestro medio, de donde se ha extrapolado una mayor experiencia. Se han publicado independientemente dos series de casos procedentes de nuestro país que han aportado información sobre el uso de este fármaco en práctica clínica (14,15). Además, la serie abierta más extensa también proviene de nuestro país y, aunque no ha sido todavía publicada, se ha presentado en el congreso de la ECCO en el año 2013 celebrado en Viena. El estudio consiste en una serie de 33 pacientes de 15 hospitales en los que retrospectivamente se obtuvieron datos clínicos de pacientes en los que se había utilizado ustekinumab como uso compasivo. Lo primero que llama la atención del estudio es que son un grupo de pacientes muy graves: casi la mitad habían sido operados y todos habían recibido tratamiento al menos con un anti-tnf, si bien el 58% habían recibido previamente dos y un 24%, tres fármacos anti-tnf. Al ser una serie retrospectiva, la posología empleada es heterogénea, aunque el régimen más empleado ha sido la inducción con 90 mg/subcutáneo semanal (4 dosis a las semanas 0, 1ª, 2ª y 3ª) y mantenimiento con 90 mg/8 Vol. 13 Nº 1 Año

4 EII semanas. En los resultados destaca una tasa de respuesta al año del 57% de los pacientes y que, además de tener un alto perfil de seguridad, el 52% de los pacientes con respuesta a la inducción presentaron remisión al año de tratamiento (16). En el reciente congreso de la ECCO 2014 en Copenhague se ha presentado una serie de 37 pacientes de un hospital canadiense tratados con ustekinumab. Las dosis, aunque también heterogéneas, eran muy similares a las empleadas en la serie española. Se trataba de pacientes en los que previamente se había empleado anti-tnf (en el 87% dos fármacos), observándose una tasa de respuesta del 59%, muy similar a la serie española. De este estudio cabe destacar el dato de que el 63% de los pacientes fueron capaces de retirar esteroides (17). Seguridad Tanto en los datos de seguridad provenientes de los ensayos clínicos de psoriasis, artritis psoriásica y EC, no se han observado un número significativo de mayores efectos adversos en los pacientes tratados con ustekinumab respecto de los tratados con placebo (4,6,13). No existen muchos datos sobre tumores y, en principio, la tasa de reactivación de tuberculosis descrita es menor que con los anti-tnf. El hecho de la poca experiencia con el fármaco hace que no se hayan reportado efectos adversos, sin embargo recientemente se ha descrito un caso de desmielinización en un paciente con EC (18). Preguntas clínicas sobre el uso de ustekinumab Podemos usar ustekinumab en las formas perianales? Por experiencia sabemos que las formas perianales son, probablemente, uno de los subtipos de Crohn más graves y con unas tasas mayores de fracaso o pérdida de respuesta a anti-tnf. Por lo tanto es lógico preguntarnos si existe experiencia con este fármaco en la EC perianal. A día de hoy, no existe ningún estudio específico que lo evalúe, ni se han descrito casos clínicos. Analizando con detenimiento los ensayos pivotales publicados observamos que, en la fase 2a no se hace ninguna referencia a las formas perianales (11). Sin embargo, en el ensayo tipo 2b, en uno de los apéndices relacionados con la descripción basal de los pacientes, se describen 61 pacientes con al menos una fístula (lo que no se especifica es si son o no perianales). Sin embargo, no se ha publicado ni referido ningún dato ni subanálisis de la eficacia de ustekinumab en estos pacientes. Por lo tanto, con la evidencia actual, no podemos recomendar el uso de este fármaco en las formas perianales. Debemos usar inmunomoduladores concomitantes con ustekinumab? El uso de inmunomoduladores concomitantemente a las terapias biológicas ha sido debate y causa de controversia en los últimos años. Las últimas guías de GETECCU abogan por el uso de la combinación de los dos fármacos (19), sin embargo, a pesar de que para los clínicos esta es una cuestión importantísima en el manejo diario de nuestros pacientes, los nuevos fármacos no suelen, en sus primeros estudios, aportar suficiente información a este respecto. Al intentar extrapolar los resultados de otras patologías observamos que en los estudios de psoriasis no se ha tenido en consideración este aspecto (4), mientras que en los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de metotrexato no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab (6). Centrándonos en los estudios diseñados específicamente para evaluar la eficacia de ustekinumab en EC, observamos que en el ensayo fase 2a (11), cuando en una tabla se analiza la población de estudio, se describe que el 34% de los pacientes tenían inmunomoduladores concomitantes; sin embargo, no existe en resultados ni una sola referencia sobre si su empleo tiene alguna influencia en eficacia o seguridad. Todavía más sorprendente es que, en el estudio fase 2b que, como recordamos, incluyó a 526 pacientes, no existe ninguna alusión ni en el texto, ni en las 55 páginas de apéndices a si existían pacientes con inmunomoduladores concomitantes, por lo tanto no refieren en ningún momento si podrían tener alguna influencia en términos de eficacia o de seguridad (13). Todo esto nos hace plantear una nueva pregunta: será que no se producen anticuerpos anti-ustekinumab? La respuesta es que sí se producen. Aproximadamente el 5% de los pacientes tratados en los estudios clínicos desarrollados en psoriasis desarrollaron anticuerpos (generalmente, de título bajo) frente a ustekinumab (20). No se observó ninguna correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y las reacciones en el punto de inyección, pero la eficacia tendió a ser inferior en los pacientes con resultado positivo para anticuerpos frente a ustekinumab. En los estudios específicos de EC, solamente se detectaron anticuerpos en el 0,7% de los pacientes tratados, si bien los análisis son limitados en el tiempo (13). Podría ser ustekinumab el fármaco de elección en los pacientes con efectos paradójicos producidos por anti-tnf? Cada vez son más comunes las publicaciones que nos confirman los efectos paradójicos de los biológicos, que son aquellos que aparecen tras el uso de estos medicamentos, a pesar de que para estas complicaciones estos mismos fármacos tienen un efecto beneficioso conocido (21). Sin duda el efecto paradójico más descrito en los pacientes con EC es la psoriasis (22). Dado que ustekinumab es un fármaco tan eficaz para el tratamiento de la psoriasis, se podría pensar que podría ser el fármaco de elección en este tipo de efectos paradójicos. De hecho, se ha referido su empleo con excelentes resultados en casos aislados (23) ; sin embargo, también se han referido casos de psoriasis pustular en pacientes con tratamiento con ustekinumab (24). 14 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

5 REVISIONES Realmente ustekinumab es un fármaco tan caro? En el momento actual de recortes sanitarios, además de la eficacia y seguridad, al evaluar los nuevos fármacos debemos analizar los aspectos farmacoeconómicos. No podemos negar la evidencia, a día de hoy el empleo de ustekinumab en pacientes con EC es muy caro, incrementando el coste de otras terapias biológicas. No voy a extrapolar números, dado que en nuestro país el precio de los fármacos es variable entre comunidades autónomas y hospitales, pero intentaré explicar el porqué de su alto coste. La principal razón es la dosis del ustekinumab; como se refirió con anterioridad, las dosis de ustekinumab en psoriasis y artritis psoriásica eran una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y, posteriormente, cada 12 semanas. Con esta posología, si comparamos en un paciente de 70 kg con infliximab o adalimumab, observamos que en un escenario teórico sin intensificaciones, tanto el tratamiento el primer año con inducción, como el tratamiento el teórico segundo año de mantenimiento, no existirían apenas diferencias entre los 3 fármacos. Por lo tanto, vemos que en psoriasis y artritis psoriásica los tres fármacos podrían ser una alternativa de coste similar. Sin embargo, en EC la situación cambia radicalmente. En primer lugar porque en nuestro país, por uso compasivo, no se puede administrar ni obtener el ustekinumab endovenoso que, como recordamos, es la forma de inducción empleada en los ensayos clínicos controlados. Las dosis más empleadas en nuestro medio, según el estudio multicéntrico presentado en ECCO (16), han sido la inducción con 90 mg/subcutáneo semanal (4 dosis a las semanas 0, 1ª, 2ª y 3ª) y mantenimiento con 90 mg/8 semanas. De esta forma, si con esta posología comparamos ustekinumab con infliximab y adalimumab en un teórico paciente de 70 kg, observamos que en el primer año de tratamiento el coste se triplicaría con ustekinumab con respecto a cualquiera de los otros dos. En el segundo año y progresivos de tratamiento, manteniendo las condiciones ideales sin intensificación, el coste sería casi el doble con ustekinumab. Conclusiones En el momento actual, en el algoritmo terapéutico del tratamiento de la EC, cualquier avance terapéutico es bienvenido. Sabemos que los fármacos anti-tnf, que se emplean en las formas más graves de la enfermedad, presentan unas tasas de fracaso y sobre todo unas pérdidas de respuesta considerables (25,26). Apenas existen datos de práctica clínica con un tercer biológico, en un estudio retrospectivo con 67 pacientes se observaron unas tasas de respuesta razonables con un tercer anti-tnf (27). Otro fármaco biológico, con un mecanismo de acción distinto como es ustekinumab, podría suponer una gran ayuda a los clínicos que tratamos a pacientes con EC. Son varios los argumentos a favor del uso de ustekinumab en EC: en primer lugar, está el escenario recientemente descrito de la pérdida de respuesta a otros fármacos, donde ustekinumab, con un mecanismo de acción distinto, ha demostrado ser eficaz y seguro en pacientes que han recibido anti-tnf, que son los pacientes en los que existen menos opciones terapéuticas. Por otra parte, cada vez se están empleando más algoritmos de actuación en las pérdidas de respuesta basados en niveles de fármacos y anticuerpos anti-tnf, existiendo alguna situación en la que se recomienda cambiar a otro fármaco no anti-tnf, siendo hoy en día ustekinumab el único disponible de estas características. Todo ello corroborado en las series abiertas no controladas. Los argumentos en contra del uso de ustekinumab, además del ya explicado del coste, serían que se necesita un mayor conocimiento de sus dosis y posología, sobre todo en inducción, y que su eficacia, a expensas de lo que nos deparen los estudios en marcha, en pacientes no tratados previamente con anti-tnf, es limitada. En resumen, ustekinumab es un fármaco biológico no anti- TNF con unos resultados prometedores en EC, pero que necesita más estudios y, sobre todo, clarificar la posología y, por ende, los aspectos farmacoeconómicos, para poder utilizarse con mayor frecuencia en nuestro medio. Bibliografía 1. Elliott M, Benson J, Blank M, Brodmerkel C, Baker D, Sharples KR, et al. Ustekinumab: lessons learned from targeting interleukin-12/23p40 in immune-mediated diseases. Ann N Y Acad Sci. 2009;1182: Gisbert JP. Ustekinumab. En: Tratado de terapéutica en enfermedad inflamatoria intestinal. Gomollón F, ed. Nature Publishing Group Iberoamericana; Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371: Kimball AB, Papp KA, Wasfi Y, Chan D, Bissonnette R, Sofen H, et al. Long-term efficacy of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis treated for up to 5 years in the PHOENIX 1 study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27: Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P, Ho V, Fidelus-Gort R, Yeilding N, et al. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-tosevere psoriasis. N Engl J Med. 2010;362: Vol. 13 Nº 1 Año

6 EII 6. McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB, Puig L, Rahman P, Ritchlin C, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet. 2013;382: Gulliver WP, Jemec GB, Baker KA. Experience with ustekinumab for the treatment of moderate to severe hidradenitissuppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26: Gkalpakiotis S, Arenberger P, Sticova E, Sefrnova P, Arenbergerova M. Long-term combination therapy of ustekinumab and dapsone in a patient with psoriasis and dermatitis herpetiformis Duhring. J Dermatol. 2012;39: Goldminz AM, Botto NC, Gottlieb AB. Severely recalcitrant pyodermagangrenosum successfully treated with ustekinumab. J Am Acad Dermatol. 2012;67:e Stallmach A, Marth T, Weiss B, Wittig BM, Hombach A, Schmidt C, et al. An interleukin 12 p40-igg2b fusion protein abrogates T cell mediated inflammation: anti-inflammatory activity in Crohn s disease and experimental colitis in vivo. Gut. 2004;53: Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN, Scherl E, Fleisher MR, Katz S, et al. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn s disease. Gastroenterology. 2008;135: Toedter GP, Blank M, Lang Y, Chen D, Sandborn WJ, de Villiers WJ.Relationship of C-reactive protein with clinical response after therapy with ustekinumab in Crohn s disease. Am J Gastroenterol. 2009;104: Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, Blank MA, Johanns J, Guzzo C, et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn s disease. N Engl J Med. 2012;367: Sansó Sureda A, Rocamora Durán V, Sapiña Camaró A, Royo Escosa V, Bosque López MJ. Ustekinumab in a patient with Crohn s disease and anti-tnf-α-induced psoriasis. Gastroenterol Hepatol. 2011;34: Pisabarros Blanco C, ÁlvarezCuenllas B, García Alvarado M, Vaquero L, del Pozo Maroto E, de Miguel A, et al. Use of ustekinumab in inflammatory bowel disease: apropos of three cases. Gastroenterol Hepatol. 2012;35: Ginard D, Khorrami S, Marín-Jiménez I, Chaparro M, Aguas M, Martínez- González J, et al. One-year outcomes of ustekinumab therapy in a multi-drug refractory Crohn s disease cohort. J Crohns Colitis. 2013;7 supplement 1:S Kopylov U, Afif W, Cohen A, Bitton A, Wild G, Bessissow T, et al. Subcutaneous ustekinumab for the treatment of anti-tnf resistant Crohn s disease-the McGill experience. J Crohns Colitis. 2014;8 supplement 1:S Badat Y, Meissner WG, Laharie D. Demyelination in a patient receiving ustekinumab for refractory Crohn s disease. J Crohns Colitis. 2014;pii: S (14)00052-X. 19. Cabriada JL, Vera I, Domènech E, Barreiro-de Acosta M, Esteve M, Gisbert JP, et al. Recommendations of the Spanish Working Group on Crohn s disease and ulcerative colitis on the use of anti-tumor necrosis factor drugs in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol. 2013;36: Hsu L, Snodgrass BT, Armstrong AW. Antidrug antibodies in psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol. 2014;170: Marín-Jimenez I. Efectos secundarios paradójicos de los fármacos biológicos anti-tnf-α. Enfermedad Inflamatoria al Día. 2012;11: Cullen G, Kroshinsky D, Cheifetz AS, Korzenik JR. Psoriasis associated with anti-tumour necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: a new series and a review of 120 cases from the literature. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34: Andrisani G, Marzo M, Celleno L, Guidi L, Papa A, Gasbarrini A, et al. Development of psoriasis scalp with alopecia during treatment of Crohn s disease with infliximab and rapid response to both diseases to ustekinumab. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17: Gregoriou S, Kazakos C, Christofidou E, Kontochristopoulos G, Vakis G, Rigopoulos D. Pustular psoriasis development after initial ustekinumab administration in chronic plaque psoriasis. Eur J Dermatol. 2011;21: Gisbert JP, Panés J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn s disease: a review. Am J Gastroenterol. 2009;104: Billioud V, Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn s disease: a systematic review. Am J Gastroenterol. 2001; 106: Allez M, Vermeire S, Mozziconacci N, Michetti P, Laharie D, Louis E, et al. The efficacy and safety of a third anti-tnf monoclonal antibody in Crohn s disease after failure of two other anti-tnf antibodies. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA