El papel de la Farmacocinética en la Enfermedad Renal
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- Daniel Robles Alarcón
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1 El papel de la Farmacocinética en la Enfermedad Renal Dra. Helena colom Unitat de Biofarmàcia i Farmacocinètica Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica i Físico-Química Facultat de Farmàcia i Ciències de l Alimentació Universitat de Barcelona
2 Contenido Introducción Consideraciones fundamentales en farmacocinética Efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética Ajuste de dosis
3 Farmacocinética (PK)-Farmacodinamia (PD) Farmacodinamia Eficacia Utilidad Toxicidad Farmacocinética Dosis endovenosa Libre Tejidos Unido Distribución Dosis extravascular Absorción Sangre Libre Unido Síntesis/degradación ( turnover )? Metabolismo Excreción
4 Respuesta Concentración Efecto Dosis-Concentración-Respuesta Farmacológica Progreso de la enfermedad Farmacodinamia (PD) Características Demográficas, Fisiológicas, factores genéticos, Interacciones, otros Respuesta Exposición (PK) Tiempo Concentración Tiempo
5 Cuál es el mejor régimen de dosificación? Cuánto?, Con qué frecuencia?, Durante cuánto tiempo???? Dosis única? Tiempo Dosis única? Autogel s.c. administration 60 mg Time (days) Dosis múltiple, =8, 12 o 24 h? Tiempo (h)
6 Concentración en biofase Margen terapéutico 100 Tóxico 80 Potencialmente tóxico Tóxico Terapéutico Potencialmente tóxico Margen terapéutico estrecho + Alta variabilidad Margen terapéutico ancho 20 0 Parcialmente eficaz Ineficaz Terapéutico Parcialmente eficaz Ineficaz Monitorización
7 Consideraciones fundamentales en Farmacocinética
8 Estado de equilibrio estacionario Velocidad de entrada de fármaco al organismo = velocidad de salida del mismo (depende del regimen de dosificación: Dosis e intervalo ) (depende de CLu) La magnitud de Cu depende de Ve y Vs Dosis, Plasma Membrana Tejido Cb:Cbound: concentración unida a proteínas plasmáticas Cu:Cunbound: Concentración libre de fármaco CT: Concentración unida a componentes tisulares C =Concentración total plasma=cb+cu C Cb CT Acción farmacológica Cu Cu Receptor Uniones irreversibles CLu Metabolismo intracelular 8 Otros procesos, transporte de eflujo, Drenaje o Transporte a través sistema linfático, a través fluido cefalorraquídeo (SNC)..
9 Parámetros farmacocinéticos Parámetros primarios Absorción Biodisponibilidad, F Eliminación Aclaramiento, CL Distribución Volumen Distribución, V Parámetros secundarios Area bajo la curva, AUC Semivida de Eliminación, t1/2 Regimen de dosificación Dosis? D Regimen de dosificación Intervalo?
10 Aclaramiento CL Cee Cee Teofilina Cee=10 mg/l CL=3L/h Velocidad Inc=30 mg/h
11 Relación CL-AUC AUC
12 Volumen de distribución V Dosis=100 V=10 V=100
13 Concentración (mg/l) Semivida biológica t 1/2 Fármaco CL (L/h) V (L) t1/2 (h) Diazepam Nortriptilina Warfarina Tiempo (h)
14 Biodisponibilidad F Circulación sistémica CYP3A4, CYP3A5 Biodisponibilidad Oral baja Metabolismo CYP3A4, A5 Afinidad por pgp Conductos biliares Enterocitos Circulación Portal pgp (Tac) Lumen intestinal CsA CYP3A4, A5 ABC (met) Tac:Tacrolimus Csa:Ciclosporina
15 Cambios en los valores de los parámetros Gabrielsson, Quantitative pharmacology, 2012
16 Efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética (ADME) Eliminación Excreción Metabolismo Distribución Absorción
17 Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación Filtración Glomerular (FG) Secreción tubular Activa (STA) Reabsorción tubular pasiva Tubo colector Asa de Henle
18 CL Ceftazimida (ml/min) Efecto de la enfermedad renal en el proceso de excreción renal Total Renal No renal CL CR (ml/min) Van Dalen et al. Eur J Clin Pharmacol, 1986
19 Fracción excretada inalterada (fe) Efecto de la enfermedad renal en el proceso de excreción renal Semivida (d)/semivida (N) Función renal (FR) Función renal (FR) Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
20 Ajuste de dosis: Dosis de mantenimiento FR Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
21 Ajuste de dosis: Dosis de mantenimiento Regimen de Dosificación Peso (kg) Dosis (mg) FR curva Via 7.5 mg/kg /12 h N a im % b im % c im % d im a b d c Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
22 Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación Filtración Glomerular (FG) Secreción tubular Activa (STA) Reabsorción tubular pasiva Tubo colector Asa de Henle
23 Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación de fármacos por vías extrarrenales Alteración del binding o unión a la albúmina Fármaco porcentaje de unión a la albúmina elevado Baja tasa de extracción (Aclaramiento restrictivo) Clu no se modifica Vu no se modifica fu CL aumenta V aumenta
24 Moltes gràcies per la vostra atenció!!!
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