UNIVERSIDAD DE FAVALORO

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1 UNIVERSIDAD DE FAVALORO FACULTAD DE POSGRADO CARRERA DE ESPECIALIZACIÓN EN ENDOCRINOLGÍA GINECOLÓGICA Y DE LA REPRODUCCIÓN Título: Rol de la Metformina en el Tratamiento de Síndrome de Ovario Poliquístico en el Hospital J.M. Ramos Mejía Autora: Sonia Mendoza Menéndez Directora: Dra. Susana Leiderman Trabajo final para acceder al título de Especialista en Endocrinología Ginecológica y de la Reproducción. Año:

2 Formulario de Autorización para la Publicación Electrónica de Tesis en la Biblioteca Digital de la Universidad Favaloro 1. Identificación Monografía Tesina Trabajo final Alumno/a: Sonia del Rocío Mendoza Menéndez Dirección: Esmeralda 973 8vo Piso E Teléfono: hotmail.com Facultad: De Medicina Departamento: De Posgrado de la Universidad Favaloro Carrera: De Especialización en Endocrinología Ginecológica y de la Reproducción Título: Especialista en Endocrinología Ginecológica y de la Reproducción Profesor Tutor: Dra. Susana Leiderman Título del Trabajo: Rol de la Metformina en el Tratamiento de Síndrome de Ovario Poliquístico en el Hospital J.M. Ramos Mejía Temas del Trabajo (Palabras Clave, hasta 8 términos) Síndrome de ovario poliquístico, insulinoresistencia, metformina, obesidad, infertilidad. 2. Responsabilidad del Alumno El alumno se hace plenamente responsable de la originalidad del trabajo y se responsabiliza por reclamos de cualquier naturaleza que terceros pudieran hacer respecto a los derechos sobre éste, eximiendo a la Universidad Favaloro de toda reclamación al respecto. 3. Autorización de Publicación en Versión Electrónica Por este medio autorizo a la Universidad Favaloro a publicar a partir de la fecha, la versión electrónica del trabajo más arriba mencionado, en su Biblioteca Digital, para fines de lectura, impresión y/o descarga por Internet, a título de divulgación de la producción científica generada por los alumnos de grado y posgrado de la Universidad. Sonia Mendoza Menéndez Firma del Alumno/a Dra. Susana Leiderman Firma del Director de la Carrera 1 de Junio del 2010, Buenos Aires Argentina

3 INDICE 1.- INTRODUCCION 2.- OBJETIVOS 2.1. OBJETIVO GENERAL 2.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS 3.- MARCO TEORICO 3.1. SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO: DEFINICION 3.2. FISIOPAGTOGENIA DISFUNCIÓN HIPOTÁLAMO- HIPOFISARIA EL HIPEANDROGENISMO SINDROME INSULINORESISTENCIA LA OBESIDAD GENÉTICA DEL SINDROME DE OVARIO POLIQUÍTICO [PCOS] 3.3. MORFOLOGIA 3.4. DIAGNOSTICO 3.5. FACTORES DE RIESGO DE [PCOS] A LARGO PLAZO SÍNDROMEME METABOLICO [SM] ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN PCOS PCOS Y RIESGO DE DESARROLLAR DBT TIPO HIPERTENSION ARTERIAL [HTA] APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO [AOS] Y PCOS HIPERPLASIA Y CANCINOMA ENDOMETRIAL 3.6. TRATAMIENTO: METFORMINA USO DE LA METFORMINA DURANTE LA ADOLESCENCIA USO DE LA METFORMINA DURANTE LA ETAPA REPRODUCTIVA USO DE METFORMINA DURANTE EL EMBARAZO USO DE METFORMISNA PARA LA INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN - 3 -

4 4.- MATERIALES Y MÉTODOS 4.1. TIPO DE ESTUDIO 4.2. UNIVERSO DE ESTUDIO 4.3. CRITERIOS DE INCLUSION 4.4. CRITERIOS DE EXCLUSION 4.5. PROCEDIMIENTO PARA LA RECOLECCION DE DATOS 4.6. RECOLECCION DE DATOS 4.7. DEFINICION Y OPERACIONALIZACION DE LAS VARIABLES 5.- RESULTADOS 6.- DISCUSION 7.- CONCLUSIONES 8.- RESUMEN 9.- AGREDECIMIENTO 10.- BIBLIOGRAFIA 11.- ANEXO FORMULARIO PARA LA RECOLECCCIÓN DE DATOS - 4 -

5 1.- INTRODUCCION El Síndrome de Ovario Poliquístico [PCOS], es sin duda la causa más común de esterilidad anovulatoria hiperandrógenica con una prevalencia estimada del 5-10% en la etapa reproductiva de la mujer, tanto adolescente como adulta. Afectando a 4,6% de las mujeres en EE.UU., en edad reproductiva. [1, 2, 19] Su fisiopatología ha sido motivo de contradicciones y teorías variables. Pero los continuos avances en las determinaciones hormonales, en los métodos de imagenología y en los procedimientos terapéuticos para la esterilidad, han sido los detonadores en la evolución y cambio continuo del diagnóstico de este síndrome polimorfo. [3] El propósito de esta revisión es hacer un análisis global y sucinto del avance en el conocimiento de dicho síndrome, en cuento a sus múltiples implicaciones endocrinas y metabólicas, así como la eficacia de la metformina que es una biguanida, droga hipoglucemiante oral que mejora la sensibilidad de insulina en los tejidos, mientras que la disminución de los niveles de insulina inhibe la producción hepática de glucosa, y su uso terapéutico como agente de primera línea en la ovulación en mujeres en edad reproductiva; lo que ha originado un enfoque novedoso de interés para los clínicos e investigadores, para proporcionar una buena prueba de la seguridad de la metformina para el uso a largo plazo y durante el embarazo. [4, 5] Diversos estudios han analizado el efecto de la metformina en mujeres con PCOS y encuentran que mejora el ritmo menstrual y la frecuencia de la ovulación. [4] El PCOS en la adolescencia tiene un impacto significativo sobre la salud, relacionado con la calidad de vida, principalmente con la obesidad, el hirsutismo y el acné, por lo tanto, estrategias para hacer frente al PCOS en este grupo específico merecen atención en su investigación. [1, 23] - 5 -

6 2.- OBJETIVOS: 2.1. OBJETIVO GENERAL El objetivo del presente estudio es valorar la eficacia de la metformina como tratamiento de primera línea en mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico. [PCOS] 2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Determinar el número de pacientes con PCOS en el Consultorio Externo de Ginecología Endocrinológica del Hospital J.M. Ramos Mejía durante el período Enero 2007 a Enero 2009, y relacionarlo con la edad. Determinar las edades más frecuentes de presentación de PCOS. Describir los signos y síntomas predominantes en PCOS. Valorar la disminución de Peso y la regularidad normal de los ciclos menstruales

7 3.- MARCO TEORICO 3.1. SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO: DEFINICION Según los criterios de la última reunión de consenso que se celebró en Rótterdam en Mayo del 2003, los investigadores invitados a esta conferencia pertenecientes a la American Society for Reproductive Medicine [ASRM] y la European Society for Human Reproduction and Embriology [ESHRE] consideraron como diagnostico de Síndrome de Ovario Poliquístico [PCOS], la presencia de al menos dos de los tres criterios siguientes: hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, oligomenorrea o amenorrea secundaria a oligoanovulación (que es causa frecuente de esterilidad, afectando entre 5 y 10% de las mujeres en edad reproductiva), y presencia de morfología poliquística ovárica (quistes ováricos). [1, 2, 5, 19, 23, 41] En 1935 Irving Stein y Michael Leventhal fueron los dos primeros investigadores en documentar una asociación entre la presencia de ovarios crecidos de apariencia nacarada, con múltiples quistes foliculares y signos de amenorrea, oligomenorrea, hirsutismo y obesidad. Estas manifestaciones representaron en esa época los criterios estrictos para el diagnóstico de lo que se conoció con el nombre de Síndrome de Stein Leventhal, un complejo fenotípico hoy conocido como el Síndrome de Ovario Poliquístico. [2, 6, 33] 3.2. FISIOPATOGENIA Las teorías han sido cambiantes según la época y los avances científicos en endocrinología. Su etiología sigue siendo desconocida, si bien se descubrió hace más de 70 años, la causa subyacente aún no se conoce con certeza, siendo un proceso de herencia compleja, con un importante componente de agregación familiar, en el que pequeñas alteraciones en diversos genes relacionados con la síntesis, regulación y transporte androgénico; síntesis, regulación y acción insulínica, y genes relacionados con mecanismos inflamatorios, en interacción con desencadenantes o favorecedores ambientales, dan lugar al fenotipo característico de estas pacientes. Los criterios de diagnósticos acertados más ampliamente para definir el PCOS son: [1, 2, 6, 7] - 7 -

8 1.- Secreción inapropiada de gonadotrofinas: Hipotálamo. 2.- Anormalidades de esteroidogénesis: Adrenal Ovárico. 3.- Insulinoresistencia/hiperinsulinemia, obesidad: Acción Periférica. 4.- Alteración en el ambiente intrauterino: Factores Ambientales DISFUNCIÓN HIPOTÁLAMO- HIPOFISARIA Otro evento fundamental en la fisiopatología del PCOS es la disfunción hipotalámicahipofisaria, con un aumento de la amplitud y frecuencia de los pulsos de LH y una disminución de la secreción de FSH, favoreciendo la síntesis tecal de andrógenos. Este patrón de secreción de gonadotrofinas es consecuencia de un aumento de la secreción pulsátil a nivel hipotalámico. Esta alteración parece consecuencia de una respuesta anómala a la retroalimentación que se ejerce a nivel central por diversos estímulos periféricos (leptina, inhibina B, estrógenos, andrógenos), aunque existe controversia al respecto. El incremento de la amplitud pero no la frecuencia se ve favorecido por la adiposidad. Este patrón de secreción gonadotrófico es favorecido por la anovulación al no aumentar las concentraciones de progesterona durante la segunda fase del ciclo menstrual, alterando aún más la amplitud y frecuencia de los picos de LH. En conclusión, este patrón de secreción favorece la síntesis androgénica, estimulando la expresión de las enzimas esteroidogénicas en las células tecales, fundamentalmente en las pacientes delgadas, ya que en las mujeres con obesidad parece primordial el papel del hiperinsulinismo en el incremento de andrógenos tecal y en la anovulación. Junto a ello, la actividad de la aromatasa esta regulada por la concentración de FSH, por lo que en estas pacientes existe una menor tasa de conversión de andrógenos en estrógenos, al reducirse la actividad de esta enzima. [1, 2, 6, 7] EL HIPEANDROGENISMO La causa de hiperandrogenismo en PCOS ha sido aclarada en estudios in vitro. Siendo la respuesta a la estimulación de la hormona luteinizante [LH] liberada por la glándula pituitaria

9 Las células de la teca del ovario sintetizan la androstenediona [D4], y la testosterona. La androstendiona es convertida por 17β-hidroxi-esteroide deshidrogenasa para formar la testosterona o aromatizada por la enzima aromatasa [citocromo P-450], para formar estrona. [23, 25] Las células de la teca de los ovarios en el PCOS parecen ser más eficiente en la conversión de los precursores androgénicos a testosterona que las células normales de la teca. Por lo tanto, los niveles de testosterona son elevados en las mujeres que tienen PCOS. [23, 25] SINDROME INSULINORESISTENCIA La prevalencia de Insulinoresistencia [IR] y la hiperinsulinemia compensatoria, se sitúa entre el 50 y el 70% en mujeres con PCOS, significativamente más alta que la población general del 10 al 20%, por lo que se le atribuye un papel importante PCOS. Dado que la acción de la insulina es un proceso complejo, diversos mecanismos se han atribuido como causa de [IR] en mujeres con PCOS, algunos de los cuales se presumen intrínsecos al síndrome y otros relacionados con la adiposidad, dado que la obesidad es una de las manifestaciones clínicas asociadas más frecuentemente. [9, 10, 19] Las mujeres afectadas de PCOS presentan un aumento de la resistencia a la insulina con hiperinsulinemia, que juega un papel en la fisiopatología del síndrome de ovario poliquístico ya que aumenta la actividad androgénica por aumento de la síntesis ovárica de andrógenos, por reducción de la síntesis hepática de globulina transportadora de hormonas sexuales [SHBG] y posiblemente por que actúa a nivel central produciendo un aumento de LH que a su vez estimula la síntesis de andrógenos. El aumento de andrógenos a nivel local produce atresia folicular y anovulación. [4] Ha sido bien documentado que en el PCOS, la hiperinsulinemia compensadora contribuye directa e indirectamente, al aumento en las concentraciones plasmáticas de andrógenos que caracterizan el PCOS. La hiperinsulinemia participa en este síndrome al reducir los valores de las proteínas transportadoras de andrógenos y estrógenos [GLAE o SHBG] y del factor de crecimiento similar a la insulina [IGFBP-I]; tanto la insulina como IGF-1 estimulan la producción androgénica ovárica. La importancia de este rol clave en PCOS ha sido recientemente confirmada por estudios con drogas insulino-sensibilizantes que restauran la función ovárica y disminuyen la biosíntesis y secreción de andrógenos en ovario. [23, 26] - 9 -

10 Las células ováricas, presentan receptores tanto para insulina como para Insulin-like grow factor-1 [IGF-1], estudios in vitro han demostrado que la insulina actúa directamente sobre las células de la teca del ovario, resultando en un aumento de precursores de andrógenos y posterior aromatización de los mismos en la células de la granulosa. También está comprobado que esta acción de la insulina sobre los ovarios, en cuanto al aumento en la producción de andrógenos no ocurre en grupos en control de mujeres sanas que tienen la vía de síntesis de hormonas esteroideas conservada. Se deduce que la hiperinsulinemia actuaría como disparador de los desordenes ováricos asociados. La insulina también puede actuar indirectamente, aumentando la concentración sérica de testosterona libre mediante la reducción de la concentración sérica de la globulina fijadora de hormonas sexuales. Así mismo se relaciona la hiperinsulinemia con disfunción endotelial y dislipidemia. [23, 25, 26] La [IR], asociada a PCOS fue descripta por Burghen y sus colaboradores en 1980 y se asocia a una serie de alteraciones metabólicas, como diabetes mellitus tipo 2 en edad temprana, hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad de predominio abdominal o central resultando estos factores de riesgo para el Síndrome Metabólico. [SM] Aproximadamente el 70% de las mujeres con PCOS cursan con [SM]. [10, 19, 25, 26] LA OBESIDAD Un factor clave en el desarrollo del PCOS es la obesidad, y sobre todo la adiposidad abdominal. La prevalencia de PCOS en las pacientes con sobrepeso y obesidad alcanza un 28%. El papel de la obesidad en el fenotipo del PCOS es fundamental, como deriva del hecho de que pacientes con obesidad mórbida diagnosticadas de PCOS, y sometidas a cirugía bariátrica, logran una pérdida de peso importante y mantenida a un año de seguimiento, reinstauran menstruaciones regulares y normalizan las concentraciones de andrógenos y parámetros de resistencia a insulina. Es más, la obesidad parece ser el principal efector del estado de inflamación crónica asociado al PCOS. Así, la obesidad actúa a diversos niveles desenmascarando o empeorando el cuadro clínico de las pacientes con PCOS. Las pacientes con PCOS presentan un incremento del depósito adiposo abdominal, que condiciona un incremento en las citoquinas inflamatorias circulantes e índices de resistencia a la acción de la insulina. [23, 22, 28, 42]

11 En paralelo a estos hallazgos se ha descrito una alteración primaria de la lipólisis en el PCOS, tanto a nivel de tejido adiposo subcutáneo como visceral. En adipositos de tejido celular subcutáneo abdominal de pacientes no obesas existe un descenso de la capacidad lipolítica inducida por catecolamina, en relación con un descenso de la densidad de receptores b2-adrenérgicos y una alteración en la acción de la lipasa sensible a hormonas, similar al defecto descrito en pacientes con resistencia a la insulina sin PCOS o en el síndrome metabólico. La disminución que ejerce la testosterona sobre la expresión de los receptores b- adrenérgicos en el tejido graso subcutáneo y sobre la lipasa sensible a hormonas es conocida. El tamaño de los adipositos subcutáneos de estas pacientes es mayor que el de los controles pareados por edad y sexo, por lo que este defecto favorecería el desarrollo de obesidad abdominal y la conversión periférica de androstendiona [D4], en testosterona [22, 27] Sin embargo, a nivel visceral las pacientes con PCOS presentan un incremento de la actividad lipolítica, favoreciendo el aflujo de ácidos grasos libres y glicerol al hígado por vía portal, que desemboca en resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, alteración del metabolismo de los hidratos de carbono y dislipidemia. [21] Los avances en el estudio del tejido adiposo han llevado a su definición como un tejido endocrino complejo, que presenta una síntesis y secreción de citoquinas y otros péptidos, denominados adipoquinas, que ejercen una acción autocrina, paracrina y endocrina a nivel sistémico. Uno de estos polipéptidos es la leptina, implicada en la homeostasis energética, mediante el control del apetito y gasto energético basal, y en la regulación del eje gonadal. En la obesidad existe un estado de hiperleptinemia, con una situación de resistencia a la leptina mediada por defectos de señalización o transporte a través de la barrera hematoencefálica. Así mismo, la leptina inactiva el eje hipotálamo-hipófis-suprarrenal, y regula el alza de los ejes gonadal y tiroideo. Parece claro que la hiperleptinemia presente en pacientes con hiperandrogenismo y PCOS no es inherente al síndrome, sino secundaria a la adiposidad e hiperinsulinismo presente en un gran número de estas mujeres. [21, 26, 42] Otra adipoquina implicada en la obesidad y sensibilidad a la insulina es la adiponectina. Existe una relación inversa entre las concentraciones de adiponectina circulantes y la obesidad, marcadores de resistencia a la insulina e inflamación, siendo considerada como una hormona sensibilizadora a la insulina, antiaterogénica y antiinflamatoria. Se ha observado un descenso de las concentraciones de adiponectina en PCOS, frente a controles sanos

12 pareados por edad e IMC, dependiente de obesidad abdominal y concentración de testosterona, sugiriendo una contribución de esta adipoquina en la resistencia a la insulina presente en el PCOS. [22, 24, 27] La resistina es un polipéptido sintetizado en el adiposito con efecto sobre la acción de la insulina, relacionando a la obesidad con la resistencia a la insulina. En el PCOS se ha descrito un incremento de la concentración de resistina circulante independiente de obesidad, aunque existen resultados discordantes al respecto, que correlacionaría con la androgenemia y potenciando la estimulación de la insulina sobre la actividad de la 17α- hidroxilasa en células tecales del ovario. Se ha descrito un incremento de la expresión de la resistina a nivel del adiposito, relacionado con un descenso en la expresión del receptor de insulina, la PI3K y el transportador de membrana GLUT-4, modulando por tanto la resistencia a la insulina a nivel del tejido adiposo. [21, 26, 42] Otras proteínas y citoquinas segregadas por el tejido adiposo son la angiotensina II, TNF-a, IL-6, PAI-1 y enzimas implicadas en el metabolismo de los glucocorticoides, cuyo papel ya se ha comentado anteriormente. [23] La alta prevalencia de obesidad en el PCOS, y la dificultad para el mantenimiento de la pérdida de peso en estas pacientes ha llevado al estudio de una hipotética alteración en la regulación de la ingesta. La Ghrelina, péptido producido en las células neuroendocrinas del estómago, es un potente estimulador de la secreción de GH mediante unión a receptor hipotálamo-hipofisario. Es un regulador de los mecanismos de ingesta y saciedad, incrementando su concentración en situaciones de ayuno y disminuyéndola tras la ingesta. Se ha comunicado un papel de esta hormona en la regulación de la esteroidogénesis en modelos animales y se han encontrado receptores a nivel ovárico. [23, 42] Los estudios en mujeres con PCOS son escasos, pero parecen confirmar una concentración disminuida en mujeres obesas con PCOS frente a controles obesos, y un menor descenso tras la ingesta, aunque su correlación con una menor sensación de saciedad está en controversia. Se ha comunicado también una relación inversa con la concentración de D4 cuyo significado fisiopatológico permanece por elucidar. Una mayor sensación de hambre y menor saciedad tras la ingesta en relación con una concentración menor de Ghrelina serían un factor añadido que podría colaborar al desarrollo de obesidad en el PCOS. [21, 22, 23]

13 GENÉTICA DEL SINDROME DE OVARIO POLIQUÍTICO [PCOS] El PCOS desde el punto de vista genético, es considerado un síndrome poligénico de herencia no mendeliana como lo son la diabetes tipo 2, la obesidad, la hipertensión arterial, etc. La segregación familiar tanto del rasgo metabólico como del hiperandrogenismo funcional sugiere una base hereditaria. Este Síndrome de presentación clínica y bioquímica muy heterogénea, se desarrolla por la combinación de factores de riesgos genéticos factores ambientales desencadenantes, por lo que se la considera un desorden multifactorial, cuya característica genética es la de constituir una entidad de origen poligénico. Considerándose que las vías metabólicas principalmente afectadas serían: la síntesis de hormonas esteroideas, (responsable de la producción excesiva de andrógenos), la síntesis y acción de la insulina y otros caminos metabólicos involucrados en diferentes mecanismos de regulación (en particular los responsables de la resistencia a la insulina). Teniendo en cuenta las vías metabólicas afectadas, se postulan como genes candidatos a aquellos involucrados en los mecanismos se síntesis o regularon mencionados. [25, 26] En la etiología de este síndrome complejo con componentes genéticos y ambientales, se han definido varios genes como candidatos a jugar un rol en el desarrollo de la patología. Para definir los llamados genes candidatos, se considero a la patología con sus características más sobresalientes como son: el fenotipo hiper-androgénico, y la insulino-resistencia que constituyen los dos ejes fundamentales de la misma. [26] El PCOS, ofrece un modelo donde se establece una inter-relación endocrinometabólica que constituye la base de la patología. Teniendo en cuanta las alteraciones metabólicas se postulan como genes candidatos implicados en la etiología de este desorden a aquellos involucrados en los mecanismos de síntesis o regulación mencionados. [26] Genes involucrados en la síntesis y acción de la insulina: INS-VNTR [gen de la insulina], IRS- 1 [gen del sustrato del receptor de la insulina tipo 1]

14 Genes involucrados en la esteroideo-génesis: CYP 17 [gen que codifica para 17α hidroxilasa], CYP 11 [gen que codifica para P450scc], CYP 19 [gen que codifica para la aromatasa]. Genes involucrados en otros caminos metabólicos: PPAR gamma [Receptor activado de proliferador de peroxisomas tipo y], ADRB [Receptores adrenérgicos], CAPN- 10 [calpaina 10]. La lista de genes candidatos se amplia con las distintas investigaciones que van proponiendo nuevos genes. Entre ellos: gen receptor de andrógenos, receptor de LH, SHBG, FTO, TNFα, IL-6, etc. [26] La importancia de conocer la etiología genética de este síndrome que poseen un componente ambiental desencadenante, reside en la necesidad de adecuar hábitos y estilos de vida que permitan retrasar la aparición de la patología y lograr una terapéutica dirigida a los trastornos endocrinos- metabólicos implicados y sus complicaciones posteriores MORFOLOGIA Los ovarios poliquísticos se caracterizan por un aumento de tamaño bilateral y por la presencia de un capsula regular pero engrosada y desprovista de vascularización. En el consenso de Rótterdam además el comité de experto estableció criterios claros para definir la morfología poliquística del ovario: presencia de 12 o más folículos de situación periférica, de entre 2 y 9 mm de diámetro, junto con el aumento del estroma superior al 25% del volumen ovárico, o bien un volumen ovárico mayor de 10 cm3. La presencia de estos hallazgos en uno de los dos ovarios es suficiente para el diagnóstico, pero si existe un quiste de 10 o más milímetros, o bien, un quiste folicular, la ecografía debe repetirse en el siguiente ciclo menstrual ya que la medición del volumen ovárico queda invalidada. La ecografía, preferentemente transvaginal, debe realizarse en fase folicular temprana (3º al 5º día del ciclo menstrual) tras una menstruación espontánea o tras deprivación de progestágenos. En las pacientes en amenorrea ésta puede realizarse en un día cualquiera. [6, 8]

15 3.4. DIAGNOSTICO El diagnóstico de PCOS se basa en la siguiente combinación de rasgos clínicos, ecográficos y bioquímicos, requiriendo al menos dos de las tres siguientes anomalías estén presentes: 1.- Anovulación crónica que por lo general se manifiesta como: oligomenorrea (menos de nueve menstruaciones por año) ó amenorrea. 2.- Niveles elevados de andrógenos circulantes (hiperandrogenemia). Con manifestaciones clínicas de excesos de andrógenos como: hirsutismo, acné, alopecia. (Hiperandrogenismo). [2, 6, 7] 3.- Ovarios poliquísticos en la ecografía. (Presencia de ocho o más folículos). Así, los ovarios poliquísticos no necesitan estar presente en las mujeres que tienen PCOS, y a la inversa, la presencia de ovarios poliquísticos por sí solos no establece un diagnóstico de PCOS. Normalmente el PCOS se manifiesta en el momento de la pubertad, con la irregularidad menstrual, hirsutismo, acné y obesidad (especialmente la adiposidad central). [2, 6, 7, 47] 3.5. FACTORES DE RIESGO DE [PCOS] A LARGO PLAZO Las alteraciones asociadas con el PCOS sugieren que las mujeres con este síndrome corren un riesgo aumentado de desarrollar: Síndrome de Insulinoresistencia, Obesidad, Síndrome Metabólico [SM], Diabetes Mellitus no Insulino Dependiente [DMNID], Hipertensión Arterial [HTA], Enfermedad Arterial Coronaria, Trombosis Intravascular, Hiperplasia o Carcinoma Endometrial y Esterilidad Anovulatoria. [33] SÍNDROME METABÓLICO [SM] El síndrome metabólico [SM] fue definido por primera vez por Reaven en 1988, como una constelación de factores de riesgo cardiovasculares asociados con la resistencia a la

16 insulina, incluida la intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hipertensión arterial y obesidad central. La prevalencia de [SM] en las mujeres obesas con PCOS ha demostrado ser significativamente más alto (33% - 40%) en comparación con los controles no obesos (10% - 13%). Las adolescentes que tienen PCOS también han demostrado tener una mayor incidencia de [SM] en comparación con la población general. Aproximadamente el 70% de las mujeres con PCOS cursan con [SM]. El hiperandrogenismo también sido encontrado como un factor de riesgo para [SM], independiente de la obesidad y resistencia a la insulina. El grupo que tenía PCOS ha demostrado niveles altos de testosterona total, índice de andrógeno libre, aumento de la incidencia de intolerancia a la glucosa, y mayor inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1). [27, 29] Pese a que se ha atribuido a la presencia del [SM] un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares y desarrollo de DM2, en la actualidad existe controversia acerca tanto de los criterios diagnósticos, como de si ese riesgo cardiovascular es inherente al propio síndrome o no es más que una suma del riesgo de cada uno de sus componentes por separado. Considerando que tanto el PCOS como el [SM] tendrían una base etiopatogénica común en la resistencia a la insulina y la adiposidad abdominal, no es de extrañar que la prevalencia de este último se encuentre elevada en las pacientes con PCOS. [43] ANORMALIDADES METABOLICAS Y CARDIOVASCULARES EN PCOC Las mujeres con PCOS tienen un perfil cardiovascular adverso, que se debe posiblemente más a la insulinoresistencia que a la presencia del PCOS. [1] La obesidad en mujeres con PCOS ejerce un efecto sinérgico sobre las consecuencias metabólicas del síndrome. El IMC mayor de 28 Kg. /m² indica obesidad y se asocia con un aumento significativo del índice de morbilidad.varios estudios han revelaron dislipidemia en mujeres con PCOS, teniendo un perfil lipídico desfavorable, con niveles elevados de colesterol total, triglicéridos y LDL y niveles reducidos de HDL, y son propensas a aterosclerosis y rigidez arterial en comparación con controles apareados por edad, sexo y peso corporal. Por lo tanto la insulinoresistencia y la hiperlipidemias son los mecanismos subyacentes al riesgo aumentado de desarrollar enfermedad cardiovascular en estas pacientes. [1, 2, 6, 40, 41]

17 Además, en las mujeres con PCOS se ha observado estar asociada con un mayor espesor de la íntima-media carotidea y alteraciones de la actividad fibrinolítica, con un aumento de los niveles circulantes del inhibidor del activador del plasminógeno [PAI -1], ambos de los cuales son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. [23] Correlacionándose este aumento del [PAI -1], con la resistencia a la insulina, considerándose un factor adicional independiente de riesgo cardiovascular, asociado con un aumento de la incidencia de trombosis intravascular. La mejoría de la insulinoresistencia se acompaña con descenso del nivel de PAI -1. En consecuencia, las mujeres con PCOS se asocian con un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, incluidos el infarto del miocardio y la ateroesclerosis coronaria. [1, 2, 6] PCOS Y RIESGO DE DESARROLLAR DBT TIPO 2 Las mujeres obesas con PCOS tienen alto riesgo de desarrollar al final de la cuarta década de su vida diabetes mellitus tipo 2 con una prevalencia de 7.5 al 10%, y de un 30-40% de intolerancia a la glucosa. Con una tasa de conversión de intolerancia a la glucosa a diabetes tipo 2 en las mujeres con PCOS de 5 a 10 veces. [2, 6, 11, 23]. La etiología del PCOS es desconocida. Sin embargo, varios estudios han sugerido que la resistencia a la insulina juega un papel importante en la patogénesis del síndrome. Como consecuencia de la resistencia a la insulina, las mujeres afectadas por el PCOS a menudo presentan anormalidades del metabolismo de la glucosa y perfil lipídico, y tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Además de la resistencia a la insulina, se ha demostrado que algunas de estas mujeres también tienen alteraciones en la función de las células beta. Ambos trastornos (insulino-resistencia y la disfunción de las células beta) son reconocidos como los principales factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes tipo 2. Sin embargo, otros factores de riesgo como la obesidad, una historia familiar de diabetes tipo 2, hiperandrogenismo puede contribuir a aumentar el riesgo de diabetes en pacientes con PCOS. [23, 31]. Dado que el embarazo se asocia con resistencia a la insulina, es lógico prever un aumento de la incidencia de diabetes gestacional en mujeres con PCOS que desarrollen un embarazo. Pero esta presunción debe ser confirmada por estudios que abarquen poblaciones más numerosas. [6]

18 Estudios preventivos han mostrado que la identificación temprana de intolerancia a la glucosa, y en consecuencia la implementación de modificaciones en el estilo de vida y/o agentes farmacológicos pueden prevenir la evolución a DBT franca. [1, 23] La Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología [ESHRE] y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva [ASRM] han recomendado en consenso que las mujeres con PCOS con IMC superior a 27 Kg. /m2 debe tener un screening para DBT con prueba de tolerancia oral a la glucosa [PTGO]. [1] HIPERTENSION ARTERIAL [HTA] Las mujeres con PCOS tienen mayor incidencia de hipertensión arterial durante sus años de vida reproductiva, aunque frecuentemente no se pesquisa HTA en la toma aislada de presión arterial en la rutina clínica de mujeres jóvenes con PCOS, su prevalencia aumenta en la peri menopausia. Un seguimiento a largo plazo de mujeres con PCOS tratadas con resección cuneiforme del ovario, muestra que el incremento de HTA con el tiempo es de 40%, lo que sería un factor adicional de enfermedad cardiovascular y confirma la necesidad de controlar estas pacientes cuidadosamente desde su diagnóstico. [2, 12, 45] A pesar, de que las pacientes con PCOS agrupan una serie de factores que favorecen la presencia de hipertensión arterial, hasta el momento no se ha aclarado si la hipertensión arterial se asocia de forma característica al PCOS. Cibula y cols. y Vribíková y cols., en dos estudios independientes en población checa comunican resultados contrapuestos, no encontrando más prevalencia de hipertensión arterial en un pequeño grupo de pacientes con PCOS pre- y postmenopáusicas, frente a un grupo control amplio en el primero de los casos, y comunicando una prevalencia del 22% de HTA (frente al 2% de los controles) en un grupo de pacientes PCOS en el segundo de los casos, si bien el grupo de mujeres no hiperandrogénicas presentaba un IMC y edad menor que las pacientes. [35, 36] El impacto de la obesidad sobre la hipertensión arterial ha sido evaluado recientemente en una población amplia de sujetos. Kotsis y cols., en un estudio poblacional con pacientes han comunicado una prevalencia de hipertensión en la obesidad, tanto en consulta como tras monitorización ambulatoria, del 44%, frente a un 33% en el grupo de sobrepeso y del 23% en el grupo de normopeso. En este trabajo se comunica una presencia de patrón

19 nocturno no descendedor de la presión arterial del 65% en el grupo de sujetos obesos, que se ha asociado con un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular incluso en pacientes normotensos. Entre los mecanismos por los que la obesidad predispone al padecimiento de HTA, la activación simpática y la resistencia a la insulina juegan un papel central, a través de diversos mecanismos entre los que se encuentran la producción de citoquinas inflamatorias, vasoconstricción, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona [SRAA], retención de sodio y agua. También se ha especulado sobre la existencia de una alteración microvascular inherente a la obesidad que contribuiría tanto a la resistencia a la insulina como a la HTA [37, 38] APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO [AOS] Y PCOS Estudios recientes muestran una alta prevalencia de apnea obstructiva del sueño [AOS] en mujeres con PCOS, en comparación con controles sanos. Esto estaría probablemente relacionado a la coexistencia de insulinoresistencia, diabetes mellitus tipo 2 y obesidad. Alteraciones en los esteroides sexuales y el aumento de la adiposidad visceral podría contribuir a la mayor prevalencia de la AOS en este trastorno, y puede haber una estrecha relación entre la presencia y la gravedad de la AOS y las alteraciones metabólicas y cardiovasculares que caracterizan el PCOS. La estimación más reciente de la prevalencia de la AOS en la población general adulta es de aproximadamente 17%. En las personas con sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] 25 kg / m 2 ), la proporción de AOS leve a moderada es del 41% a 58%. Estudios basados en la clínica han señalado sistemáticamente que los hombres tienen una mayor prevalencia de la AOS que las mujeres. Ya que la proporción de la grasa visceral con la grasa corporal total es más alta en los hombres obesos en comparación con las mujeres obesas. Esta diferencia se cree que contribuyen a la mayor prevalencia de la AOS en los hombres que en las mujeres. Siendo la prevalencia de AOS especialmente baja en las mujeres premenopáusicas y aumentando después de la menopausia. Las mujeres que tienen PCOS suelen tener una alta prevalencia de la adiposidad visceral que se evaluará por ejemplo, por el aumento de la cintura y de la circunferencia de la cadera. Los investigadores sugirieron que los niveles altos de andrógenos promueven la obesidad central, que en a su vez conduce a la AOS. [2, 23]

20 Diferencias en las concentraciones circulantes de esteroides sexuales (es decir, estrógenos, progestágenos, y andrógenos) se cree que explican en parte la disparidad de género en arquitectura normal del sueño y en de la prevalencia y la gravedad de la AOS. Los andrógenos se cree que son "perjudiciales", mientras que los estrógenos y los progestágenos se han caracterizado generalmente como "protección" contra el desarrollo de la AOS. Varios estudios han demostrado que la administración de testosterona puede tener efectos adversos en la respiración durante el sueño y puede predisponer a la AOS. La testosterona parece influir en el control neural de la respiración y mecánica de las vías respiratorias superiores. Zhou y sus colegas examinaron el efecto de la testosterona en el umbral de apnea hipocápnica en las mujeres durante el sueño. Las mujeres premenopáusicas fueron estudiados antes y después del tratamiento con testosterona transdérmico (5 mg / d), administrado en la fase folicular del ciclo menstrual. Los investigadores concluyeron que la testosterona aumenta el umbral de apnea en las mujeres premenopáusicas, facilitando apneas centrales, lo que conduce a la inestabilidad de la respiración durante el sueño. [25] Aunque es posible que el exceso de andrógenos, sea una característica definitoria de PCOS, y que contribuye a la mayor prevalencia de la AOS en este trastorno, parece ser que hay otros factores además del exceso de andrógenos, que puede estar involucrado para una mayor prevalencia de la AOS en PCOS. De hecho, dos estudios no encontraron correlaciones significativas entre los niveles de andrógenos y la gravedad de la AOS. En un estudio de mujeres que tenían PCOS (N = 53), que tomaban anticonceptivos orales (n = 14) eran menos propensas a tener AOS. Por lo cual se estima que hay un "rol protector" de los estrógenos y la progesterona que tienen mucho que ver en la patógena de la AOS. [2, 25] Entre las mujeres que tienen PCOS, sin embargo, AOS es mucho más común de lo esperado. Vgontzas y sus colegas evaluaron la prevalencia de la AOS en 53 mujeres premenopáusicas que tenían PCOS en comparación con 452 mujeres control. Los investigadores encontraron que las mujeres PCOS tenían 30 veces más probabilidades de tener AOS que las pacientes control. Recientemente, las evaluaciones de estudio de la prevalencia de riesgo de apnea del sueño (utilizando el cuestionario de Berlín) en una cohorte de 40 mujeres que tenían PCOS, reveló que tres de cada cuatro mujeres en alto riesgo de apnea del sueño. Alrededor de dos tercios de estas mujeres con PCOS, tenían mala calidad del sueño, evaluado por el cuestionario de Calidad del Sueño de Pittsburgh el 45% con somnolencia diurna crónica tal como se

21 define por la Escala de Somnolencia de Epworth. Sorprendentemente, menos del 8% de este cohorte de 40 mujeres que tenían PCOS estaban libres de quejas del sueño. En concordancia con las conclusiones de somnolencia diurna frecuentes, en otros dos estudios, las mujeres que tenían PCOS resultaron ser subjetivamente somnolientas (como se define por la escala de somnolencia de Epworth) y nueve veces más probable que el médico (80,4% versus 27,0%) informe de la somnolencia diurna que en las pacientes de control. Dada la alta prevalencia de la AOS en las mujeres con PCOS, puede ser justificada de manera sistemática la evaluación de los trastornos del sueño. Los resultados de una encuesta reciente, sin embargo, sugieren que más del 90% de los médicos que manejan pacientes con PCOS raramente dedican el tiempo para un estudio del sueño. [2, 25] HIPERPLASIA Y CANCINOMA ENDOMETRIAL Hay un aumento de la prevalencia de hiperplasia y carcinoma endometriales en la mujer con PCOS. Este aumento ha sido atribuible en gran parte a la persistencia de la estimulación del tejido endometrial por estrógenos (principalmente estrona). Estudios epidemiológicos demostraron un riesgo aumentado de desarrollar cáncer endometrial en mujeres con anovulación crónica. Dado que los depósitos grasos constituyen un reservorio de gran tamaño para la conversión periférica de andrógenos en estrógenos, la elevada incidencia de obesidad en los pacientes con PCOS podría representar el factor clave en la génesis de la neoplasia endometrial. Por lo tanto, es imperativo una evaluación del endometrio en todas las mujeres con PCOS, por el riesgo que tienen de desarrollar en forma precoz hiperplasia y carcinoma endometrial. El carcinoma de endometrio observado con mayor frecuencia en este grupo de pacientes por lo general se clasifica como tipo 1 y se asocia con un pronóstico muy favorable. [1, 11, 1 2, 13] Los adolescentes y las mujeres en edad reproductiva que tienen PCOS también están en riesgo de tener hiperplasia endometrial debido a la anovulación crónica asociada con este trastorno. La hiperplasia endometrial, si se deja sin tratamiento, puede progresar a un adenocarcinoma. El riesgo es más bajo para la hiperplasia simple sin atipia (1%) y mayor para la hiperplasia compleja con atipia (29%). La incidencia de hiperplasia endometrial en un estudio de 56 mujeres que tenían PCOS e infertilidad anovulatoria (rango de edad: años) se encontró que el 36% de las mujeres que tenían hiperplasia endometrial, 25% tenían

22 atipia citológica, lo que aumenta el riesgo de desarrollar adenocarcinoma de endometrio. El riesgo de tener hiperplasia endometrial se correlacionó significativamente con un intervalo intermenstrual de más de 3 meses y un grosor endometrial medido por ecografía transvaginal, de más de 7 mm. [11, 30] En el cáncer de endometrio estadio 1 de pacientes con PCOS la decisión de intervenir quirúrgicamente o administrar un tratamiento con un progestágeno depende de la edad de la paciente. En las mujeres jóvenes un enfoque terapéutico inicial racional y eficaz consiste en la administración de un progestágeno potente, como el acetato de medroxiprogesterona. Si en estas pacientes no se observa ninguna mejoría después de 2 a 6 meses, deberá considerarse la posibilidad de una histerectomía. [6] 3.6. TRATAMIENTO: METFORMINA Esta biguanida fue introducida en el año 1957 junto con la fenformina, la cual fue retirada del mercado por asociarse con alta prevalencia de acidosis láctica. Siendo esta complicación muy rara en la metformina menor a 0,1 caso/1.000 pacientes por año. Dándose más frecuentemente en mujeres con diabetes mal controlada y deterioro de la función renal. El riesgo aumenta con la exposición simultánea a medios de contrastes yodados, reportándose casos en relación a histerosalpingografía, por lo que se recomienda suspender el tratamiento con metformina el día del examen para reinstaurarlo pasado dos días del examen radiológico. Se administra por vía oral, absorbida principalmente en el intestino delgado, no es metabolizada en el hígado ni se une a las proteínas plasmáticas o hepáticas, circula sola y es excretada finalmente por vía renal en un 90% en las 24 horas siguientes a la administración y el 10% de la dosis es excretada en las heces. Su vida media es de 1,3 a 2,5 horas. [9, 14] La terapia de metformina disminuye significativamente las concentraciones séricas de insulina y los niveles de testosterona total y aumento de ex Hormona Binding Globulin (SHBG), lo que lleva a una disminución en el índice de testosterona libre. También se ha demostrado que mejora la ovulación. [14] La metformina utilizada sola, no provoca jamás hipoglicemia, ya que no modifica sensiblemente las concentraciones de insulina por lo que no genera respuestas

23 contrarregulatorias; sin efecto en la secreción de glucagón, cortisol, GH o somatostatina. Tampoco ocasiona un aumento de peso, y de hecho puede causar una modesta pérdida de peso debido a un efecto anoréxico inducido por el fármaco. La metformina también reduce la LDL plasmática, reduciendo ligeramente los triglicéridos y el colesterol. Las pacientes tratadas con metformina muestran una mejoría significativa de la HbA1c y una mejoría del perfil lipoproteico, en especial si éste se encontraba inicialmente aumentado. [9, 14, 23, 34] La metformina origina una disminución del 10-20% en la oxidación de los ácidos grasos y un ligero aumento en la oxidación de la glucosa. [14] Actúa principalmente suprimiendo la glucogénesis hepática. Además mejora la utilización de la glucosa en el músculo esquelético y en el tejido adiposo aumentando el transporte de la glucosa en la membrana celular. También es capaz de mejorar la sensibilidad insulínica en tejidos periféricos, al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor de insulina y disminuiría la actividad del citocromo P450 C17 ovárica y adrenal. Puede reducir la absorción de glucosa en el intestino, pero sin significación clínica. [1, 14, 39] Utilizada en dosis progresivas hasta llegar a mg (fraccionada en dos tomas) con un máximo de 2.225mg/día. [9] EE.UU. directrices indican que esta dosis diaria se puede aumentar gradualmente hasta un máximo de cinco tabletas de 500 mg o tres tabletas de 850 mg, aunque un máximo de 3 g/ día se utiliza en otros países. [14, 23] Dentro de los efectos colaterales destacan los síntomas gastrointestinales que se producen en un 5-20% como: diarrea, que puede ocurrir hasta en un 20% de las pacientes la cual responde a una reducción de la dosis, así como también tenemos: náuseas, vómitos, meteorismo, flatulencia y anorexia. La estrategia para sobrellevarlos consistiría en iniciar la terapia con dosis bajas y aumentar progresivamente, o iniciar en la dosis habitual y si existen efectos colaterales disminuir gradualmente la dosis hasta la tolerada, para luego de un tiempo aumentarla progresivamente hasta lo requerido La administración de la droga debe ser después de las comidas. Se estima que al menos un 5% de los pacientes son incapaces de tolerar la metformina. Siendo un fármaco clasificado como categoría B: sin riesgo teratogénico ni letalidad embrionaria humana conocida. [14] La absorción de vitamina B12 y folato se pueden ver reducidas, por lo que pareciera prudente su suplementación. [9]

24 USO DE LA METFORMINA DURANTE LA ADOLESCENCIA Las mujeres durante la menarca pueden llegar a presentar períodos anovulatorios y ello es considerado dentro de la fisiología del púber. Sin embargo cuando una mujer joven presenta ciclos menstruales irregulares y/ó anovulación luego de 2 3 años de la menarca, esto es considerado como patológico y se asocia con las características de PCOC hasta en un 70% de las jóvenes. [1, 15, 23] Existen pocos trabajos acerca de la acción de la metformina durante la adolescencia. Sin embargo ha mostrado ser segura y efectiva en el tratamiento de la diabetes para pacientes pediátricos entre las edades de 10 y 16 años. [13, 15, 23] Para las adolescentes que han alcanzado su altura de adulto, la primera línea para terapia de la menstruación irregular debe ser estrógeno-progestina anticonceptivo. Mientras que la primera línea de terapia para el hirsutismo debe ser la combinación de un anticonceptivo oral con un anti-andrógeno. Sin embargo, la metformina puede tener un papel como segunda línea para el tratamiento de la menstruación irregular y en el hirsutismo de adolescentes con PCOS. [13, 16, 23] Se observo en un estudio de adolescentes obesas, tratadas con metformina (850 mg dos veces al día), que cuando se combina con una dieta baja en calorías, se asoció con una mayor pérdida de peso, que una dieta baja solamente en calorías. [13] La literatura muestra un gran rango de dosis de metformina utilizada en tratamientos por 6 meses o más, la administración de mg diarios de metformina normaliza el índice de masa corporal, la glucosa circulante y los niveles de insulina; dosis intermedias de 825 mg diarios de metformina revierte el síndrome- de insulino resistencia; y con dosis más altas de 1275 mg diarios de metformina las adolescentes con PCOS con ciclos oligoamenorreicos normalizan los ciclos menstruales, los niveles de insulina, el metabolismo lipídico y el hirsutismo. [1, 7, 15, 23] La metformina, ha demostrado ser útil en disminuir los niveles de insulina y andrógenos circulantes; aumentar la concentración de globulina transportadora de hormonas sexuales, disminuir el índice de masa corporal y reanudar la ciclicidad ovárica y la ovulación. Además se ha iniciado su uso en adolescentes con PCOS e insulinoresistente tanto obesas

25 como no obesas y se estima que su uso prolongado en ellas no sólo permitiría retardar el inicio de la diabetes 2 sino que prevenirla. [12, 23] USO DE LA METFORMINA DURANTE LA ETAPA REPRODUCTIVA Existe un alto porcentaje de mujeres con PCOS que son obesas (alrededor de 50-60%). La grasa de estas pacientes se deposita en la región abdominal y está asociada con la aparición de insulino-resistencia e hiperandrogenismo severo. Pero la poliquistosis ovárica no es sólo un desorden del tipo reproductivo, ya que está asociado a alteraciones metabólicas y riesgo cardiovascular incrementado. Estas aberraciones son consecuencias de alteración del metabolismo lipídico. Por lo cual, la pérdida de peso de mujeres obesas con PCOS mejora los parámetros metabólicos y reproductivos alterados. [15] El PCOS es una enfermedad multifactorial y de allí su complejidad habiéndose demostrado la efectividad de la terapia con metformina como inductora de la ovulación espontánea en mujeres con PCOS. Siendo la primera línea de tratamiento empleado en mujeres con PCOS, el citrato de clomifeno. Sin embargo existe un subgrupo de pacientes que son clomifeno resistentes y esas mujeres son, en general, obesas y más marcadamente insulinoresistentes que las respondedoras. En mujeres con problemas ovulatorios con PCOS quienes han sido clasificadas como clomifeno resistentes, la metformina (500 mg tres veces al día durante 7 semanas) incrementó las tasas de ovulación y de embarazo. Dado que el incremento de la obesidad es directamente proporcional al incremento de la hiperinsulinemia, se ha sugerido que la marcada hiperinsulinemia de las mujeres con PCOS no respondedoras sería la causa de la falta a la respuesta al citrato de clomifeno. [15, 17] USO DE METFORMINA DURANTE EL EMBARAZO Durante el embarazo se incrementa los requerimientos de insulina, produciéndose un cierto grado de insulino resistencia y, en ciertos casos, puede aparecer diabetes gestacional. Las mujeres con diabetes gestacional tienen un 67% de deterioro de las células beta

26 pancreática, comparada con mujeres sanas. El aumento fisiológico de la insulino resistencia durante el embarazo está relacionado con el requerimiento energético que deben pasar desde la madre hacia el feto. El 46% de las mujeres con PCOS desarrollan diabetes gestacional y tienen un grado mayor de insulinoresistencia que las mujeres sanas. Se sugiere que las células beta pancreáticas de las mujeres con PCOS serían incapaces de responder a esa fisiológica insulino resistencia que se establece durante el embarazo. En mujeres sanas que no desarrollan diabetes gestacional, la sensibilidad a la insulina disminuye a medida que la gestación avanza, pero en aquellas mujeres que si han desarrollado diabetes gestacional, esta caída no es así. A su vez, la marcada insulino resistencia presente en mujeres embarazadas, se compensa normalmente con un incremento de la respuesta a la insulina. [15, 18, 19] Las mujeres con PCOS y deseos de gestación han sido tratadas tradicionalmente con citrato de clomifeno o con gonadotropinas, obteniéndose una respuesta lenta y con aumento de riesgo de hiperestimulación ovárica y embarazo múltiples. La administración de metformina (850 mg dos veces por día durante 6 meses) mejoró todos los marcadores endometriales de receptividad uterina en mujeres con PCOS. [4,15] Sí, bien no existen estudios prospectivos randomizados y controlados a gran escala sobre el uso de metformina en el embarazo, parece ser que su uso es seguro, efectivo y no teratogénico, y que no existen serias consideraciones para su uso en la diabetes gestacional, la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo en mujeres embarazadas con PCOS. Varios trabajos han demostrado que la administración de metformina como tratamiento en mujeres con PCOS embarazadas previene la tasa de abortos espontáneos durante el primer trimestre, previniendo no sólo la incidencia de diabetes gestacional, aborto espontáneo, sino también la preclampsia, sin aumentar los riesgos de teratogenicidad ni complicaciones metabólicas durante el embarazo. Observándose que la administración de metformina durante el embarazo no afecta ni el peso ni la talla de los recién nacidos los cuales, además tienen un desarrollo normal y un desenvolvimiento motor y social normal durante el primer año de vida. [9, 13, 15, 32, 44] Pero la metformina no sólo es capaz de inducir la ovulación y mejorar la fertilidad, sino que, además sé ha encontrado en las mujeres con PCOS tratadas con metformina exhiben un sorpresivamente alto potencial reproductivo. Se ha postulado que uno de los mayores beneficios del tratamiento con metformina durante el embarazo, proviene de impedir la ganancia de peso de las mujeres con PCOS quienes, a la hora de la concepción, son obesas ó extremadamente obesas. Así como también disminuye la testosterona que, como en el caso de