GUÍAS DE SEMINARIOS 1 Y 2 CURSO DE FARMACOCINÉTICA 2010
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- Ricardo Velázquez Sánchez
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1 UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA JOSÉ MARÍA VARGAS CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA GUÍAS DE SEMINARIOS 1 Y 2 CURSO DE FARMACOCINÉTICA 2010 PROFESORA MÉLIDA BERMUDEZ
2 SEMINARIO Nº 1. ABSORCION, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE DROGAS. I. ABSORCIÓN VÍA ORAL: Investigue en las tablas de datos farmacocinéticos (textos: Katzung, Goodman-Gilman) la biodisponibilidad oral de las drogas mencionadas a continuación. Relacione la absorción gástrica o intestinal con el grado de ionización de acuerdo al ph del medio y el pka del fármaco. Acidos débiles pka Biodisponibilidad Oral (%) Bases débiles pka Biodisponibilidad oral (%) Ampicilina 2,5 Diazepam 3,3 Acetaminofén 9,5 Propranolol 9,4 Defina cada uno de los conceptos y términos involucrados. Rangos de ph Estómago: 1-3 Duodeno: 5,5-6.0 Ileum: 9-11 Contenido gástrico (ph 1) Plasma (ph 7,4) Contenido intestinal (ph 8) Plasma (ph 7,4) Discuta otros factores que afectan la absorción y la biodisponibilidad oral de los fármacos.
3 II. DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS: Volúmenes de agua de los diferentes compartimientos hídricos del organismo: Plasma 4 % del pc 3 L/70 K 0,05 L/Kg LEC 22 % 16 L 0,2 L/Kg Agua total 60 % 42 L 0,55 L/Kg 1. Investigue los parámetros farmacocinéticos de las drogas siguientes: Digoxina Gentamicina Nifedipina Warfarina Cloroquina Unión a prot. plasmáticas (%) Volumen de distribución L / 70 K L / Kg Tiempo medio de eliminación (T 1/2 ) (horas) Defina cada uno de los parámetros. Observe las unidades en que son expresados. Qué relación hay entre Vd, unión a P Plasmáticas y unión a P Tisulares? Qué relación hay entre Vd y la dosis administrada? Qué relación hay entre Vd y vida media? Cuáles son los factores que modifican el Vd? 2. Calcule la concentración plasmática que se alcanzaría al administrar los siguientes fármacos en las dosis indicadas, por vía i.v, a un adulto de 70 K. Dosis de digoxina es: 0,25 mg Dosis de gentamicina es: 5 mg/kg 3. Investigue las posibles variaciones del Vd y/o la unión a p.p en las siguientes situaciones: a- paciente deshidratado b- paciente edematizado c- quemaduras extensas d- obesos e- neonatos y niños f- ancianos g- desnutridos h- embarazadas
4 III. ELIMINACIÓN DE DROGAS: a) Metabolismo hepático: 1. Investigue la ruta metabólica del etanol. Cuáles son los sistemas enzimáticos y las fracciones subcelulares hepáticas involucradas?. Qué es el efecto disulfirán. Cite 2 medicamentos que presentan este efecto. 2. Investigue el metabolismo del acetaminofén. Cuáles son los sistemas enzimáticos y las fracciones subcelulares involucradas? Riesgos de la sobredosificación. 3. Cómo se altera el metabolismo de drogas en fumadores.
5 b- Eliminación renal de drogas: 1. Investigue en las tablas de datos farmacocinéticos la excreción urinaria, los clearances sistémicos y los T 1/2 de los siguientes antibióticos. Revise los conceptos de flujo sanguíneo renal, tasa de filtración glomerular, reabsorción y secreción tubular. Excreción urinaria (%) Clearance sistémico (ml/min) Tiempo medio de eliminación (T 1/2 ) (horas) Mecanismos renales involucrados en la eliminación Ampicilina Amikacina Cloranfenicol Vancomicina Defina cada uno de los parámetros farmacocinéticos. Diga en qué unidades se expresan. Riesgos de la utilización en caso de insuficiencia hepática o renal de cada uno. 2) Si estuviera indicada una diálisis en los pacientes, cuál de los antibióticos sería afectado por el procedimiento? Cuál de ellos requeriría suplementos después de la diálisis? Bibliografía: 1. Farmacología Básica y Clínica. Katzung B.G. 11ª Edición. Mc Graw Hill, The Pharmacological Basis of Therapeutics. Goodman Gilman, 10th. Ed. Pergamon Press MB/ Revisado 2010
6 SEMINARIO No 2: FARMACOCINETICA CLINICA I. Los siguientes son los parámetros farmacocinéticos de 2 drogas de amplio uso terapéutico. Defina y precise el significado de cada uno de esos valores. Familiarícese con las unidades en que se expresa cada parámetro. Discuta las interrelaciones entre ellos y conteste las preguntas que se formulan seguidamente. CEFALEXINA PROPRANOLOL Biodisponibilidad oral (%) 90 ± 9 36 ± 10 Excreción urinaria (%) 91 ± 18 < 0.5 Unión a proteínas plasmáticas (%) 14 ± ± 1.2 Cl sistémico (ml.min -1.Kg -1 ) 4.3 ± ± 3 V d (L/Kg) 0.26 ± ± 0.6 T 1/2 (horas) 0.90 ± ± Los valores de Cl sistémico y de V d vienen expresados por Kg de peso corporal. Calcule estos valores para un adulto de 70 Kg. Relacione estos valores con los flujos sanguíneos de los 2 principales órganos de eliminación y con los volúmenes fisiológicos de agua corporal. Comentario. 2. Relacione los valores de Cl sistémico con los de excreción urinaria de ambas drogas. Cuál sería la influencia del hígado y del riñón en la eliminación de estos fármacos? 3. A qué puede deberse la baja disponibilidad oral del propranolol? Investigue la dosis oral e intravenosa del propranolol. Comentario. 4. Qué puede decir acerca de la distribución de estos medicamentos en el organismo? A qué puede deberse el elevado V d del propranolol? Cuál de estas drogas tiene más dificultad para atravesar membranas? Cuál es más liposoluble? Qué propiedades justificarían del Vd de la cefalexina.
7 5. Compare los Cl sistémico y las vidas medias de los dos fármacos. Podría explicar por qué el propranolol, teniendo una depuración sistémica mayor que la de la cefalexina, tiene una vida media más prolongada? 6. Relacione el Cl sistémico de la cefalexina con los valores del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular de un adulto normal. Puede sacar alguna conclusión acerca de los mecanismos involucrados en la excreción renal de esta droga? 7. Calcule la concentración plasmática (Cp) aproximada que se obtendría con la administración de 500 mg de cada droga a un adulto de 70 Kg. Discuta los resultados. Utilice la fórmula del cálculo del V d : Dosis i.v. Dosis i.v. V d = Cp 0 = Cp 0 V d Exprese los resultados en mg/ml y en ng/ml Estaría indicado administrar dosis de carga? Si la administración fuera por vía oral qué cambio tendría que introducir en las fórmulas? II. Graficación de niveles sanguíneos vs tiempo. Cálculo de parámetros farmacocinéticos. Se administra vía i.v. a un voluntario sano de 70 Kg de peso corporal, 500 mg de una droga hipotética que llamaremos Curamicina. Se extraen muestras de sangre a los 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8, 12, 20 y 24 horas, para la determinación de las concentraciones plasmáticas. Para simplificar vamos a informarle sólo 2 de estas concentraciones plasmáticas (Cp): Cp 2 horas = 8 ug/ml Cp 10 horas = 2 ug/ml a) Lleve estos valores a la siguiente hoja de papel semilogarítmico. Trace una recta que una los dos puntos y prolónguela hasta cortar el eje de las y (ordenada). El punto obtenido es la Cp 0 y con este valor calcule el Vd de la curamicina. Exprese este valor en L/Kg y en L/70 Kg. b) Determine sobre el gráfico la vida media de la Curamicina. Con el valor de la T 1/2 calcule la K el. c) Calcule el Cl sistémico.
8 Calcule el Vd por la fórmula: Calcule la K el por la fórmula Dosis i.v. 0,693 V d = K el = Cp 0 T 1/2 Calcule el Cl sist por la fórmula Cl sist = K el. V d c) Anote los datos farmacocinéticos de la curamicina. Cuide de expresar correctamente las unidades. Describa un pequeño texto resumiendo la farmacocinética de la droga.. T 1/2 = K el = Cp 0 = Cl sist = V d =
9 2. Se administra a un adulto una dosis única intravenosa de 600 mg de curamicina. En el siguiente cuadro indique las cantidades de droga eliminada y de droga remanente en lapsos múltiplos de su T 1/2 (4 horas). T 1/2 horas droga droga % acumulado de la eliminada remanente droga eliminada Cuánto tiempo tarda la droga en desaparecer del organismo? III. Obtención de concentraciones plasmáticas estables (Css). Investigue los parámetros farmacocinéticos de la teofilina. Biodisponibilidad oral Excreción urinaria Unión a P.P. Cl sistémico Vd T 1/2 Rango terapéutico Concentraciones tóxicas 1. A un paciente se le indica un tratamiento de 600 mg de teofilina, vía oral, cada 8 horas, durante 2 meses. Considere que la absorción gastrointestinal de la teofilina es rápida y completa. Indique en el siguiente cuadro las cantidades del fármaco presentes en su organismo después de cada administración y antes de cada nueva administración. 2.
10 Dosis Cantidad en el cuerpo Cantidad en el cuerpo Cantidad post-dosis pre-dosis eliminada 1a. 600 mg 300 mg 300 mg 2a. 3a. 4a. 5a. 6a. 7a. 8a. n dosis 2 meses o más de tratamiento Cuánto tiempo se requiere para que se alcancen las concentraciones estables (Css) en un tratamiento crónico? Cuánto tiempo se debe esperar después de iniciado el tratamiento, para solicitar niveles séricos de teofilina? Qué recomendaciones debe hacer al paciente para el día en que acuda al Laboratorio? Qué tipo de cinética debe seguir el medicamento para que no se acumule el medicamento y sobrevengan reacciones indeseables? 3. El siguiente problema ha sido tomado del texto de Katzung citado, página 47. Calcular la velocidad de administración de la teofilina en infusión contínua, necesaria para lograr una Css de 10 µg/ml, siendo el Cl sist de la teofilina = 2,88 L/hora/70 Kg Velocidad de administración = Velocidad de salida x Css = Clearance sistémico x Css Resultados: Infusión: 28 mg/hora 1 dosis cada 24 horas: 672 mg/24 horas 1 dosis cada 8 horas: 224 mg cada 8 horas Analice el siguiente gráfico, donde se muestran los niveles sanguíneos obtenidos con los tres regímenes de administración.
11 Analice: Tiempo para alcanzar las Css en las diferentes formas de administración. Amplitud de las fluctuaciones. Las Css están dentro del Rango Terapéutico? BIBLIOGRAFÍA - Benet, L. Z., Kroetz, D. L., Sheiner, L. B. Pharmacokinetics. The Dynamics of Drug Absorption, Distribution and Elimination. En: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Goodman - Gilman, 10 th Mc Graw Hill, Bertram Katzung, Farmacología Básica y Clínica, 11ª Edición. Mc Graw Hill, Larry A. Bauer: Applied Clinical Pharmacokinetics, Mac Graw Hill, 2001 Revisado MB /2010
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