INFORME DE VALIDACION DEL PROCESO DE PRODUCCION DE AIRE MEDICINAL EN SITIO POR COMPRESOR ESTUDIO PROSPECTIVO DE VALIDACION CLINICA LA COLINA

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1 de 24 INFORME DE VALIDACION DEL PROCESO DE PRODUCCION DE AIRE MEDICINAL EN SITIO ESTUDIO PROSPECTIVO DE VALIDACION CLINICA LA COLINA BOGOTA, MAYO DE 204

2 2 de 24. OBJETIVO Determinar que el proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor funciona uniformemente según lo previsto. Los resultados habrán de demostrar que el proceso cumple las especificaciones de dióxido de carbono, dióxido de azufre, oxigeno, dióxido de nitrógeno+oxido nítrico, monóxido de carbono, punto de rocío, olor, agua y aceite en condiciones normales. 2. TIPO DE VALIDACIÓN En la validación del proceso producción de aire natural medicinal en sitio por compresor se utilizó el modelo prospectivo tomando muestras representativas y apropiadas que se analizan estadísticamente en cada fase crítica para evaluar que el producto cumple con las especificaciones. 3. DESCRIPCIÓN DEL PROCESO El sistema de aire medicinal SAM consta de un ensamble de elementos que producen aire de calidad medicinal a partir de aire ambiente mediante compresores, tanques, secadores, filtros, analizadores, registrador de datos, válvulas, conexiones y demás elementos requeridos en una configuración que cumple con lo descrito en las resoluciones 440 de 2009 y de 20 del MPS. El proceso de producción de aire medicinal consiste en tomar aire atmosférico, comprimirlo, secarlo y purificarlo para finalmente almacenarlo y analizar las impurezas para asegurar que al liberarlo a la red de distribución de la institución cumple con los requerimientos del cliente (user requirements) como son composición, límite de impurezas, presión, y caudal. El análisis del proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor establece las fases críticas con el fin de reflejar los puntos débiles en el sistema y su grado de importancia en función del desarrollo y de las pruebas llevadas a cabo. De aquí se establecieron los elementos que conforman la calidad del producto y los cuales fueron analizados para determinar las fases críticas del proceso. Cualquier operación que pueda afectar a estos elementos deberá ser validada y, en su caso, ser considerada como etapa crítica o con prioridad alta para ser estudiada en la validación. Para ello en la fase del diseño del proceso se identificaron los parámetros críticos del mismo y la influencia que tienen en el proceso tal como se describe en la matriz de análisis de puntos críticos. A continuación se debe estudiar la tolerancia máxima de cada parámetro identificado como crítico.

3 3 de 24 De hecho, la validación supondrá una demostración o prueba que un proceso funciona tal y como se espera del mismo. Los parámetros escogidos para un programa de validación deben ser indicadores relevantes del control del proceso, con lo cual es imprescindible demostrar la relación parámetro-proceso durante el estudio de validación. Se consideraron como etapas criticas y parámetros en la producción de aire medicinal en sitio por compresor las siguientes: Toma de aire Concentración de Monóxido de Carbono CO en ppm Concentración de Dióxido de Carbono CO2 en ppm Concentración de Dióxido de Azufre SO2 en ppm Concentración de Dióxido de nitrógeno+oxido Nítrico NOx en ppm Concentración de Oxigeno O2 en % Temperatura de punto de rocío en ºC Filtración Olor Agua y aceite Se analizaron los muestreos de cada parámetro crítico de 3 lotes de producción durante cinco dias, mediante un estudio de capacidad, el análisis de varianza y el porcentaje de defectos para demostrar la homogeneidad del proceso. 4. CRITERIOS DE ACEPTACION Para realizar un estudio de capacidad es necesario que se cumplan los siguientes supuestos: El proceso se encuentre bajo control estadístico, es decir sin la influencia de fuerzas externas o cambios repentinos. Si el proceso está fuera de control la media y/o la desviación estándar del proceso no son estables y, en consecuencia, su variabilidad será mayor que la natural y la capacidad potencial estará infravalorada. Los datos se recolectan durante un periodo suficientemente largo para asegurar que las condiciones del proceso presentes durante el estudio sean representativos de las condiciones actuales y futuras. El parámetro analizado en el estudio sigue una distribución de probabilidad normal, de otra manera, los porcentajes de los productos asociados con los índices de capacidad son incorrectos y solo se podrán determinar los índices de desempeño del proceso, que no toman en cuenta si el proceso está en control o no. También es importante al realizar un estudio de capacidad, asegurar que la variación en el sistema de medición no sea mayor al 0%.

4 4 de Índices de Capacidad del Proceso (Cp y CpK) Los índices de capacidad del proceso relacionan las tolerancias del producto (Cp) o el nivel de centraje del equipo en el valor nominal (Cpk) con la capacidad del equipo respecto a la variable estudiada. Se considera que un proceso es capaz siempre que el índice supere la unidad. Determinan la variabilidad debida a causas comunes solamente y representa la variabilidad que puede estar presente entre lotes fabricados en intervalos próximos. Cuanto más centrado se encuentre el proceso más se acercará la media al valor nominal, por lo que Cpk, siempre será menor que Cp, pudiendo llegar a ser cero, si estuviese el proceso centrado sobre un extremo del intervalo de tolerancias y negativo si se encontrara fuera de tolerancias. Un Cpk de valor menor a.00 significa que por lo menos uno de los límites sigma está fuera de un límite de la especificación y que el proceso puede no estar preparado para realizarse según las especificaciones. Para que el proceso se considere capaz se define un Cp Índices de Desempeño del Proceso (Pp y PpK) Los índices de desempeño del proceso Pp y Ppk calculan la variabilidad total del proceso (variabilidad en el largo plazo). En este caso se tiene en cuenta la variabilidad introducida por la deriva del centrado del proceso y la inestabilidad del mismo. Es decir determinan la variación resultante de causas comunes y especiales), en las que se tienen en cuenta factores como el desgaste, cambios de lote etc. El índice P debe ser. 00 para tener el potencial de cumplir con especificaciones y para que p el proceso cumpla con las especificaciones el Ppk= debe de ser. 00. De manera general, se verifica que Cp > Pp y Cpk > Ppk 4.3 Análisis de Varianza EL procedimiento de análisis de varianza, o ANOVA, utiliza una sola variable numérica medida en los elementos de la muestra para probar la hipótesis nula de igualdad de medias poblaciones. La hipótesis nula que se prueba en el ANOVA es que las poblaciones que se estudian (tres lotes de producción) tienen el mismo valor de la media para la variable dependiente (parámetro critico). Las hipótesis nula y alternativa en ANOVA son: H 0 : lote = lote 2 = lote 3 =... = lote c H : No todas las poblaciones tienen la misma media. Para comprobar o rechazar la hipótesis se emplea el método dentro para estimar la varianza de

5 5 de 24 las poblaciones produciendo una estimación válida, sea o no cierta la hipótesis nula. El método entre produce una estimación válida sólo si la hipótesis nula es cierta. De acuerdo al análisis de varianza el valor F debe ser menor a la F de la tabla indicando que no existen diferencias estadísticamente significativas entre las medias de cada especificación de los lotes muestreados (Tabla de Fisher). 5. PRUEBAS ANALÍTICAS Previamente a la validación del proceso de fabricación de aire medicinal, se realizaron las calificaciones de diseño, instalación, operación, desempeño, validación de la metodología analítica de monoxido de carbono, y validación del sistema computarizado del SAM así como la verificación de la vigencia de la calibración de los diferentes equipos en donde se especificaron y documentaron las pruebas que demostraron que estos, proveían los resultados esperados. La tabla muestra la verificación de la calibración de equipos. Tabla. Calibración de Equipos EQUIPO/INSTRUMENTO FECHA DE CALIBRACION VIGENTE CONCEPT O DESVIACION No Monitor de CO y DP 30/0/203 Cumple Ninguna Manómetro de toma de muestra CO y 2/05/203 Cumple Ninguna DP Manómetro monitor de CO y DP 2/05/203 Cumple Ninguna Monitor de oxigeno 23/0/203 Cumple Cumple Se efectúo el muestreo de los lotes de producción AMCOL0423, AMCOL23 y AMCOL823 y se verificaron las condiciones de calidad durante 2 días consecutivos (3 lotes de producción). A continuación se recopilan los datos de calidad primarios de muestreo de cada lote y los cuales se evidencian en el formato Formato de validación del proceso de producción de aire medicinal, el cual se encuentra archivado en el servicio farmacéutico, al igual que los historiales de lote respectivos.

6 6 de 24 Tabla 2. Variables de control LOTE AMCOL0 423 AMCOL 23 AMCOL 823 HORA (hh:mm) OIGENO FECHA (dd-mmaaaa) 9.5%- 23.5% DIOIDO DE CARBON O < 500 ppm DIOID O DE AZUFRE GASES NITROSO S NO+NO < 5 ppm < 2.5 ppm MONOIDO DE CARBONO < 0 ppm MONITO TUBOS R PUNTO DE ROCIO < 39º F 05/2/203 4:00 20,9 < /2/203 4:02 20,9 < /2/203 4:00 20,9 < /2/203 4:20 20,9 < /2/203 4:00 20,9 < /2/203 4:00 20,8 < /2/203 5:00 20,9 < /2/203 4:35 20,5 < /2/203 4:30 20,8 < /2/203 4:30 20,9 < /2/203 5:00 20,8 < /2/203 3:50 20,9 < /2/203 3:05 20,9 < /2/203 4:20 20,8 < /2/203 5:50 20,4 < Tabla 3. Variables de control (Olor, agua y aceite) No LOTE OLOR* Sin olor AGUA Y ACEITE* Ningun Liquido AMCOL0423 Sin olor Ningun Liquido AMCOL23 Sin olor Ningun Liquido AMCOL823 Sin olor Ningun Liquido *Por cada lote se tomaron 5 muestras 6. CÁLCULOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICOS 6. Cálculo de Capacidad del Proceso Para calcular la habilidad o capacidad potencial para cada una de las variables del proceso, primero se determina la desviación estándar estimada de la población como sigue:

7 7 de 24 C p R ST d2 LSE LIE 6 ST donde: R=rango medio D2=constante para n C p = capacidad potencial LSE = límite superior de especificaciones LIE = límite inferior de especificaciones ST = desviación estándar a corto plazo El índice C p debe ser. 00 para tener el potencial de cumplir con especificaciones (LIE, LSE) Los valores Z se determinan como sigue: Z I LIE ST Z S LSE ST Para calcular la habilidad o capacidad real utilizamos la siguiente fórmula: C pk menor Z 3 I, Z S Para que el proceso cumpla con las especificaciones el Cpk= debe de ser. 00. A continuación se calcula el índice de capacidad del proceso para la variable punto de rocío lote AMCOL0423: Se agrupan los datos por intervalos de clase obteniendo los datos mostrados en la siguiente tabla:

8 8 de 24 Tabla 4. Tabla de Frecuencias para Punto de Rocío Tabla de Frecuencias para PUNTO DE ROCIO LOTE Límite Límite Frecuencia Frecuencia Frecuencia Clase Inferior Superior Punto Medio Frecuencia Relativa Acumulada Rel. Acum. menor o igual 8,0 0 0, ,0000 8,0 8,6 8,3 0 0, , ,6 9,2 8,9 2 0, , ,2 9,8 9,5 0 0, , ,8 20,4 20, 3 0,6000 5,0000 mayor de 20,4 0 0,0000 5,0000 Hallando la media y la desviación estándar: Promedio () 9,6 Desviación Estándar 0,4432 CORTOPLAZO Desviación Estándar 0,5477 LARGOPLAZO Se tiene: La variabilidad del proceso se encuentra en 6 cortoplazo = 2,6592 Si las especificaciones establecidas para punto de rocío son LIE = 0 y LSE = 39 LSE LIE C p 6S Cp= ,6592 = 4,66 Cp>.00, el proceso es hábil. Zs= (39-9,6) 0,4432 = 43,76 Zi= (0-9,6) 0,4432 = -44,2

9 9 de 24 C pk menor Z, Z 3 I S 43,76/3 4,58 Cpk >.00, por lo tanto el proceso cumple especificaciones. 6.2 Cálculo del desempeño de los procesos Para determinar el Cp y Cpk se requiere que el proceso esté en control estadístico, ya que la desviación estándar de la población se estima con Rango medio / d2 (constante que solo es válida cuando el proceso está en control). Para el caso de datos históricos, el proceso no está en control y se puede determinar el desempeño del proceso utilizando la desviación estándar de todos los datos, denominada Sigma a largo plazo o desviación estándar Overall. S n i ( i n ) 2 Con la desviación estándar a largo plazo se determinan los índices de desempeño Pp y Ppk no importando si el proceso está en control o no, en este último caso los valores no tienen significado práctico. Para calcular el desempeño potencial del proceso se utiliza la siguiente fórmula: P p LSE LIE 6 LT donde: P p = Índice de desempeño potencial LSE = límite superior de especificaciones LIE = límite inferior de especificaciones

10 0 de 24 LT = desviación estándar estimada a largo plazo El índice Pp debe ser. 00 para tener el potencial de cumplir con especificaciones (LIE, LSE) Las variables transformadas Z s son las siguientes: Zs LSE LT ; Z I LIE LT Para calcular el índice de desempeño real del proceso utilizamos la siguiente fórmula: P pk menor Z 3 I, Z S Para que el proceso cumpla con las especificaciones el Ppk= debe de ser.00. A continuación se calcula el índice de desempeño para la variable punto de rocío lote AMCOL0423: Para calcular los índices de desempeño se calcula la desviación estándar a largo plazo con n=7.por lo tanto la variabilidad del proceso 6 LARGOPLAZO = 3,2862 P p LSE LIE 6 LT Pp = ,2862 =,86 El índice Pp es. 00 por lo tanto el proceso tiene el potencial de cumplir con las especificaciones (LIE, LSE) Las variables transformadas Z s son las siguientes:

11 de 24 Zs LSE LT Zs= (39-9,6) 0,5477 = 35,4 Z I LIE LT Zi= (0-9,6) 0,5477 = -35,78 Calculando el índice de desempeño real del proceso: menor Z I, Z S Ppk = 3 35,4 3 =,80 El proceso cumple con las especificaciones el Ppk es.00. Esta gráfica muestra el histograma de PUNTO DE ROCIO LOTE AMCOL0423.

12 frecuencia INFORME DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE 2 de 24 Histograma 3 2,5 2,5 0, ,5 9 9, ,5 PUNTO DE ROCIO LOTE Grafico. Histograma para la variable Punto de Rocío A continuación se evidencian los resultados obtenidos de los índices de capacidad y desempeño para cada uno de los parámetros críticos: Tabla 5. Índices de Capacidad y Desempeño de las variables de calidad del proceso de producción de aire medicinal ESPECIFICAC ION No LOTE RESULTADOS Cp CpK Pp Ppk PUNTO DE ROCIO DIOIDO DE CARBONO GASES NITROSOS DIOIDO DE AZUFRE AMCOL0423 4,66 4,58,86,80 AMCOL23 4,88 4,7 3,95 3,8 AMCOL823 29,32 28,87 4,53 4,3 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 MONOIDO DE CARBONO AMCOL0423 7,5 0,30 3,72 0,4 AMCOL23 AMCOL823 OIGENO AMCOL0423

13 3 de 24 AMCOL23 3,34 2,3 4,05 2,59 AMCOL823 5,0 3,5 3,2 2,02 PARAMETRO LOTE RESULTADOS OLOR AGUA Y ACEITE AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 Sin olor Sin olor Sin olor Ningun liquido en el espejo Ningun liquido en el espejo Ningun liquido en el espejo En el anexo se adjuntan los histogramas para punto de rocío, monoxido de carbono y oxigeno. Debido al resultado constante para las variables dioxido de carbono, gases nitrosos, monóxido de carbono, y dióxido de azufre, el rango de los datos corresponde a cero y no se muestra el histograma de frecuencias. Los resultados para las variables son indeterminadas debido a que la desviación es de cero. 6.3 Análisis de Varianza Los resultados del análisis de varianza se presentan en una tabla ANOVA que resume los valores importantes de la prueba. En la tabla se resumen los cálculos necesarios para la prueba de igualdad de las medias poblacionales usando análisis de varianza. Primero se usa el método dentro para estimar 2.Cada valor de los datos se compara con su propia media, y la suma de las diferencias al cuadrado se divide entre los grados de libertad c(n-). Luego se usa el método entre en donde la media total se compara con la media global y la suma de las diferencia al cuadrado se divide en los grados de libertad c-. La relación del método entre y dentro de grupos estimará el coeficiente F. Tabla 6. Resumen de cálculos para ANOVA. Fuente de SC GL Estimación de 2 Coeficiente F Variación Grupos Entre n ( x j x ) 2 c - SS b / gl b S SS 2 2 b / S w Grupos Dentro ( x ij x j ) 2 c(n-) SS b / gl b Total ( x ij x ) 2 nc Donde:

14 4 de 24 j = Número de la columna i = Número de la fila c = Número de columnas (grupos) n = Número de elementos en cada grupo (tamaño de la muestra) Calculando las medias de cada lote y la media global para oxigeno: Tabla 7. Cálculos de las medias para la variable oxigeno. PUNTO DE ROCIO LOTE LOTE 2 LOTE MEDIA 9,60 20,20 9,20 DESVIACIO N 0,55,64 0,45 MEDIA GLOBAL 9,67 (x i x ) 2 = (20 9,60) 2 + (20 9,60) 2 + (9 9,60) 2 + ((9 9,60) 2 + (20 9,60) 2 (x i x 2 ) 2 = (23 20,20) 2 + (20 20,20) 2 + (9 20,20) 2 + (20 20,20) 2 +(9 20,20) 2 ( xi )2 x3 = (20 9,20 )2 + (9 9,20 )2 + (9 9,20 )2 + (9 9,20 )2 + (9 9,20 )2 Hallando la varianza dentro lotes (x IJ x J) 2 2,80 S 2 W = = =,06667 c(n-) 3(5-) Hallando la varianza entre de lotes (x j x) 2 = (9,60-9,67) 2 +(20,20-9,67) 2 +(9,20-9,67) 2 =0,5066

15 5 de 24 n (x j x) 2 j 5 (0,5066) s 2 x = = =,26667 c- 3 s 2 b estimación de 2 por el método entre,26667 F = = =,9 s 2 b estimación de 2 por el método dentro,06667 Para 2 grados de libertad en el numerador y 2 grados en el denominador el F de la tabla es de 3,885. Como Fexp < Ftab se acepta la hipótesis nula de medias iguales para los tres lotes de producción. A continuación se evidencian los resultados obtenidos del análisis de varianza para cada uno de los parámetros críticos: Tabla 8. Tabla ANOVA para las variables de calidad del proceso de producción de aire medicinal. ESPECIFICACION PARAMETRO ESTADISTICO OIGENO Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio F exp F tabla Entre grupos 0, , ,23 3,885 Intra grupos 0,28 2 0, Total (Corr.) 0, DIOIDO DE CARBONO Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F F tabla Entre grupos ,885 Intra grupos Total (Corr.) 0 4 GASES NITROSOS Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F F tabla Entre grupos ,885 Intra grupos Total (Corr.) 0 4 PUNTO DE ROCIO Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F F tabla Entre grupos 2, ,26667,9 3,885 Intra grupos 2,8 2,06667 Total (Corr.) 5, MONOIDO DE CARBONO DIOIDO DE AZUFRE Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F F tabla Entre grupos 0, , ,00 3,885 Intra grupos 0,8 2 0, Total (Corr.) 0, Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F F tabla Entre grupos ,885 Intra grupos Total (Corr.) 0 4

16 6 de Análisis de control del proceso de variables cualitativas En el proceso de producción de aire medicinal las especificaciones cualitativas no pueden analizarse mediante estudios de capacidad y de desempeño, por lo tanto se controla el número de defectos en la unidad de producto o en una muestra de tamaño preestablecido, en este caso un lote de producción de aire medicinal. De acuerdo a los resultados obtenidos se evidenció que para las variables olor, agua y aceite el numero de defectos corresponde al 0 % para los tres lotes de producción en estudio. 7. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN COMPARADOS CON LOS RESULTADOS DE LA PRUEBA Tabla 9. Comparación de los criterios de aceptación contra los resultados obtenidos de los lotes de aire medicinal AMCOL0423, AMCOL23 y AMCOL823. RESULTADOS ESPECIFICACION PUNTO DE ROCIO DIOIDO DE CARBONO GASES NITROSOS DIOIDO DE AZUFRE MONOIDO DE CARBONO OIGENO No LOTE AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 AMCOL0423 AMCOL23 AMCOL823 Cp>,0 0 CpK>,00 Cp>CpK 4,66 4,58 4,88 4,7 29,32 28,87 7,5 0,30 3,34 2,3 5,0 3,5 CRITERIOS DE ACEPTACION Pp>,0 0 PpK>,0 0 Pp>PpK Fexp,86,80 3,95 3,8 4,53 4,3 3,72 0,4 4,05 2,59 3,2 2,02, ,00,23 Fexp<Ftab( 3,885) APROBAD O CONCEPTO RECHAZAD O

17 7 de 24 RESULTADOS CONCEPTO ESPECIFICACION No LOTE PORCENTAJE DE DEFECTOS APROBAD O RECHAZAD O AMCOL OLOR AMCOL23 0 AMCOL823 0 AMCOL AGUA Y ACEITE AMCOL23 0 AMCOL DESVIACIONES 8. Monoxido de Carbono, gases nitrosos, dióxido de azufre, dióxido de carbono, oxigeno El estudio comparativo de los índices de capacidad y desempeño para los lotes AMCOL0423, AMCOL23 y AMCOL823 de gases nitrosos, dióxido de azufre y dióxido de carbono no cumple con los parámetros establecidos siendo Cp, Cpk, Pp y PpK indeterminados. Puesto que un estimado de 0,0% de la distribución estaría fuera de especificaciones y la tendencia de la distribución obedece al limite inferior de la especificación la desviación se acepta. Los límites de tolerancia establecen que se puede estar 95,0% confiados en que el 99,73% de la distribución de dichas variables cae en cero para los tres lotes estudiados para monoxido de carbono, gases nitrosos y dióxido de azufre. El valor constante de la variable dióxido de carbono genera una desviación de cero, obteniéndose un resultado indeterminado pero dentro de la especificación. Debido a que las desviaciones no son estadísticamente significativas y el proceso se encuentra dentro de las especificaciones esta es aceptada. Para los lotes AMCOL23 y AMCOL823 en la variable monoxido de carbono y para el lote AMCOL0423 de oxigeno se observa el mismo comportamiento anteriormente descrito por lo que se acepta la desviación. Se evidencia una desviación en los supuestos CpK y Ppk >,00 para la variable monoxido de carbono en el lote AMCOL0423 lo que se traduce en un descentraje de la especificación con respecto a los limites establecidos. Este comportamiento es natural debido a la tendencia hacia el limite inferior de la especificación, lo que se refleja en los índices de desempeño y de capacidad obtenidos, por lo tanto la desviación se acepta. 9. ANALISIS DE RESULTADOS Se calcularon los índices de capacidad de tres lotes de producción para comparar la distribución ajustada y las especificaciones del proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor. De acuerdo a los resultados obtenidos de los índices de capacidad y de desempeño,

18 8 de 24 Cp y Pp que comparan la distancia entre los límites de especificación con el área cubierta por el 99,73% de la distribución ajustada (6-sigmas para una distribución normal) se encuentran dentro de los parámetros esperados, siendo Cp y Pp mayor a,00, lo que concluye que el proceso se encuentra dentro de los limites de especificación para las variables de calidad estudiadas. Por lo tanto a corto (Cp) y a largo plazo (Pp) el proceso se considera capaz de cumplir con las especificaciones. De otra parte Ppk y Cpk que comparan la distancia entre el centro de la distribución al límite de especificación más cercano a 3-sigma se comportaron de forma consistente resultando un CpK y PpK >,00, lo que indica que el proceso se encuentra centrado y además se considera capaz de cumplir con las especificaciones. Según los resultados del proceso y debido a que no hay puntos fuera de los límites de control para ninguna de las especificaciones (punto de rocio, oxigeno), este es el comportamiento esperado para un proceso que se encuentra en estado de control estadístico. Se observa una desviación en los lotes de estudio para las variables monóxido de carbono, dióxido de azufre, dióxido de carbono, oxigeno ( AMCOL0423) y gases nitrosos en los índices de capacidad y de desempeño del proceso. Dado el comportamiento constante de los resultados, la desviación estándar tiende a cero y por lo tanto los índices son indeterminados, pero sin salirse de las especificaciones por lo que esta fue aceptada. Se realizo el análisis de varianza para cada una de las variables de calidad del proceso de producción de aire medicinal, en donde la hipótesis nula comprueba que los tres lotes de producción de donde se obtuvieron los datos muestrales tienen la misma media. La hipótesis alternativa define que los tres lotes de producción no tienen la misma media. Las medias muestrales sugieren que la hipótesis nula es cierta, ya que son muy cercanas. Por lo que mediante el ANOVA se determino que se tiene suficiente evidencia muestral para no rechazar la hipótesis nula de medias poblacionales iguales. Es decir no hay diferencias estadísticamente significativas intralotes e interlotes. De acuerdo a resultados de porcentaje de defectos para las variables cualitativas olor, agua y aceite se evidencia el control estadístico del proceso encontrándose este dentro de las especificaciones para los tres lotes estudiados. 0. CONCLUSIONES 0. El proceso de producción de aire medicinal de acuerdo a los resultados obtenidos se comporta homogéneamente en los lotes AMCOL0423, AMCOL23 y AMCOL823 de 9 horas y 59 minutos (5 días) y cumplen con las especificaciones de monóxido de carbono, oxigeno, dióxido de nitrógeno+ oxido nítrico, dióxido de azufre, dióxido de carbono, olor, agua y aceite descritas en la farmacopea USP vigente y punto de rocío de acuerdo a la NFPA 99 vigente. 0.2 Los resultados del ANOVA determinan que no existen diferencias significativas entre las medias de los 3 lotes estudiados para las especificaciones definidas, por lo que se deduce que este comportamiento se mantiene lote a lote y es homogéneo para el tamaño de lote definido.

19 frecuencia INFORME DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE 9 de 24 Anexo. Gráficos estadísticos. Histogramas de las variables de calidad del proceso de producción de aire medicinal. Grafico 2. Histograma para la variable punto de rocío lote AMCOL ,5 Histograma 2,5 0, ,5 9 9, ,5 PUNTO DE ROCIO LOTE Tabla de Frecuencias para PUNTO DE ROCIO LOTE Límite Límite Frecuencia Frecuencia Frecuencia Clase Inferior Superior Punto Medio Frecuencia Relativa Acumulada Rel. Acum. menor o igual 8,0 0 0, ,0000 8,0 8,6 8,3 0 0, , ,6 9,2 8,9 2 0, , ,2 9,8 9,5 0 0, , ,8 20,4 20, 3 0,6000 5,0000 mayor de 20,4 0 0,0000 5,0000 Media = 9,6 Desviación Estándar = 0,547723

20 frecuencia INFORME DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE 20 de 24 Grafico 3. Histograma para la variable punto de rocío lote AMCOL23 2 Histograma,6,2 0,8 0, PUNTO DE ROCIO LOTE 2 Tabla de Frecuencias para PUNTO DE ROCIO LOTE 2 Límite Límite Frecuencia Frecuencia Frecuencia Clase Inferior Superior Punto Medio Frecuencia Relativa Acumulada Rel. Acum. menor o igual 8,0 0 0, ,0000 8,0 9,5 8,75 2 0, , ,5 2,0 20,25 2 0, , ,0 22,5 2,75 0 0, , ,5 24,0 23,25 0,2000 5,0000 mayor de 24,0 0 0,0000 5,0000 Media = 20,2 Desviación Estándar =,6437

21 frecuencia INFORME DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE 2 de 24 Grafico 4. Histograma para la variable punto de rocío lote AMCOL823 4 Histograma ,5 9 9, ,5 PUNTO DE ROCIO LOTE 3 Tabla de Frecuencias para PUNTO DE ROCIO LOTE 3 Límite Límite Frecuencia Frecuencia Frecuencia Clase Inferior Superior Punto Medio Frecuencia Relativa Acumulada Rel. Acum. menor o igual 8,0 0 0, ,0000 8,0 8,6 8,3 0 0, , ,6 9,2 8,9 4 0, , ,2 9,8 9,5 0 0, , ,8 20,4 20, 0,2000 5,0000 mayor de 20,4 0 0,0000 5,0000 Media = 9,2 Desviación Estándar = 0,44724

22 frecuencia INFORME DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE 22 de 24 Grafico 5. Histograma para la variable oxigeno lote AMCOL23 2 Histograma,6,2 0,8 0,4 0 20,4 20,5 20,6 20,7 20,8 20,9 2 OIGENO LOTE 2 Tabla de Frecuencias para OIGENO LOTE 2 Límite Límite Frecuencia Frecuencia Frecuencia Clase Inferior Superior Punto Medio Frecuencia Relativa Acumulada Rel. Acum. menor o igual 20,4 0 0, , ,4 20,55 20,475 0,2000 0, ,55 20,7 20, ,0000 0, ,7 20,85 20, , , ,85 2,0 20, ,4000 5,0000 mayor de 2,0 0 0,0000 5,0000 Media = 20,78 Desviación Estándar = 0,6437

23 frecuencia INFORME DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE 23 de 24 Grafico 6. Histograma para la variable oxigeno lote AMCOL823 4 Histograma ,3 20,5 20,7 20,9 2, OIGENO LOTE 3 Tabla de Frecuencias para OIGENO LOTE 3 Límite Límite Frecuencia Frecuencia Frecuencia Clase Inferior Superior Punto Medio Frecuencia Relativa Acumulada Rel. Acum. menor o igual 20,3 0 0, , ,3 20,5 20,4 0,2000 0, ,5 20,7 20,6 0 0,0000 0, ,7 20,9 20,8 4 0,8000 5, ,9 2, 2,0 0 0,0000 5,0000 mayor de 2, 0 0,0000 5,0000 Media = 20,76 Desviación Estándar = 0,207364

24 frecuencia INFORME DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE 24 de 24 Grafico 7. Histograma para la variable monóxido de carbono lote AMCOL Histograma , 0, 0,3 0,5 0,7 0,9, MONOIDO DE CARBONO LOTE Tabla de Frecuencias para MONOIDO DE CARBONO LOTE Límite Límite Frecuencia Frecuencia Frecuencia Clase Inferior Superior Punto Medio Frecuencia Relativa Acumulada Rel. Acum. menor o igual -0, 0 0, ,0000-0, 0,2 0,05 4 0, , ,2 0,5 0,35 0 0, , ,5 0,8 0,65 0 0, , ,8, 0,95 0,2000 5,0000 mayor de, 0 0,0000 5,0000 Media = 0,2 Desviación Estándar = 0,44724 ELABORÓ REVISÓ APROBÓ Nombre: Camilo Alfonso Vergara Nombre: Jackeline Solano Nombre: Jackeline Solano Cargo: Jefe De Control Calidad Cargo: Director Técnico Cargo: Director Técnico Fecha: Mayo de 204 Fecha: Mayo de 204 Fecha: Mayo de 204