Colitis ulcerosa. E. Domènech Morral y F. Casellas Jordá CONCEPTO

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1 Sección III 24 Colitis ulcerosa E. Domènech Morral y F. Casellas Jordá CONCEPTO 279 La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria crónica de patogenia todavía poco conocida, que afecta a la mucosa del colon. La lesión se inicia en el recto (sólo excepcionalmente el recto queda exento), pudiendo alcanzar una extensión variable de forma proximal y continua hasta el ciego. El curso de la enfermedad suele ser en forma de brotes de actividad (durante los cuales el grado de inflamación aumenta y se agudiza), siendo imprevisible el número, la periodicidad y la gravedad de éstos. Estos brotes de actividad se siguen (espontáneamente o inducidos por el tratamiento) de períodos de remisión de duración variable. Junto a la enfermedad de Crohn y la colitis indeterminada, la CU se engloba dentro de la denominada enfermedad inflamatoria intestinal, dada la similitud en ciertos aspectos patogénicos, clínicos evolutivos y de respuesta al tratamiento. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS El diagnóstico de CU se basa en la valoración conjunta de distintos parámetros, entre los que siempre deben incluirse la sintomatología, los hallazgos endoscópicos y los hallazgos histológicos. La radiología baritada (enema opaco) tiene en la actualidad un papel secundario en el diagnóstico inicial de la CU, por lo que ha quedado relegada a la evaluación de situaciones especiales y poco frecuentes como estenosis cólicas. Dada inespecifidad de los datos clínicos, endoscópicos e incluso histológicos, es imprescindible para el diagnóstico descartar la existencia de procesos infecciosos por medio de coprocultivos y determinación de parásitos en heces. En los pacientes inmunodeprimidos es necesario excluir infecciones virales por medio de biopsias cólicas. Criterios clínicos El síntoma más característico de la CU es la diarrea con sangre, aunque no está siempre presente. Pueden añadirse otros síntomas, como fiebre (especialmente en las formas extensas), dolor abdominal, síndrome rectal (tenesmo, urgencia deposicional y esputo rectal de sangre y moco) y pérdida de peso. Las formas distales de CU (proctitis, proctosigmoiditis) pueden cursar con estreñimiento dando lugar a cuadros de dolor abdominal (localizado en hemiabdomen derecho) que pueden malinterpretarse como brotes de actividad. Dada la afectación rectal constante, en brote de actividad el tacto rectal evidencia siempre una ampolla rectal vacía, dato a tener en cuenta en la orientación diagnóstica inicial.

2 III. Intestino Además, pueden aparecer diversas manifestaciones extraintestinales de la enfermedad, siendo las más frecuentes las articulares (artralgias, artritis) y las cutáneas (eritema nodoso, pioderma gangrenoso). 280 Criterios endoscópicos Típicamente, la mucosa cólica de la CU en fase de actividad presenta una apariencia granular, con pérdida del patrón vascular, eritema difuso, microulceraciones (o incluso úlceras de gran tamaño en casos graves), exudado y hemorragia espontáneos o al roce con el endoscopio. La gravedad de las lesiones endoscópicas suele correlacionarse con el grado de actividad de la enfermedad. La afectación macroscópica de la mucosa es, en la mayoría de los casos no tratados (> 90%), difusa y continua (sin áreas interlesionales aparentemente sanas), y afecta siempre desde el recto en sentido proximal. Los hallazgos endoscópicos pueden modificarse en relación con el tratamiento recibido. Criterios histológicos Durante los brotes agudos de actividad, la mucosa presenta un importante infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos y células plasmáticas, junto a neutrófilos que aparecen predominantemente en las criptas, formando microabscesos crípticos muy característicos, pero no patognomónicos. Así mismo, las criptas presentan distorsión estructural, con disminución de sus ramificaciones y del número de células caliciformes. Durante las fases de remisión, disminuye o desaparece el infiltrado inflamatorio y los abscesos crípticos, y se recupera el número de células caliciformes; sin embargo, las criptas suelen continuar mostrando distorsión arquitectural. CLASIFICACIÓN SEGÚN LA EXTENSIÓN DE LA ENFERMEDAD De acuerdo con la clasificación de Montreal, adoptada en 2005, la CU se clasifica en tres grandes grupos según su extensión. El conocimiento de la extensión es de gran importancia por las implicaciones terapéuticas y pronósticas que conlleva. Colitis extensa También llamada colitis universal o pancolitis, se extiende más allá del ángulo esplénico. Su tratamiento debe ser siempre sistémico y conlleva un mayor riesgo de brotes graves y colectomía a largo plazo. Colitis distal o izquierda Su extensión es distal al ángulo esplénico. Su tratamiento puede abordarse por vía sistémica y/o tópica en forma de enema o espuma. Proctitis La extensión de esta CU se circunscribe al recto o hasta la unión rectosigmoidea. Su tratamiento puede abordarse por vía sistémica y/o tópica en forma de enema, espuma o supositorios.

3 Colitis ulcerosa Tabla 24-1 Actividad de los brotes según la clasificación de Montreal Variable Leve Moderado Grave Número de deposiciones >6 Sangre en heces Hemoglobina (g/l) > 10,5 > 10,5 < 10,5 Fiebre Ausente Ausente > 37,5 ºC Frecuencia cardíaca < 90 < Velocidad de sedimentación globular < 30 < 30 > 30 CLASIFICACIÓN SEGÚN LA GRAVEDAD DE LOS BROTES DE ACTIVIDAD 281 El grado de actividad de la CU tiene implicaciones tanto terapéuticas como pronósticas, de ahí su importancia en la práctica clínica diaria. La mayoría de índices elaborados para cuantificar el grado de actividad tienen en cuenta tanto variables clínicas como analíticas, y ninguno de ellos ha sido validado, siendo el más utilizado el índice de Truelove-Witts, que ha sido adaptado a la clasificación de Montreal (tabla 24-1). Este índice clasifica la intensidad de la actividad en remisión, si no hay síntomas de colitis, leve, moderada o grave. La principal desventaja de este índice es no tener en cuenta la extensión de la CU, por lo que en algunos casos (en especial en la proctitis y proctosigmoiditis, donde son poco frecuentes las alteraciones de los parámetros analíticos independientemente de la gravedad del brote) pierde gran parte de su valor. Existen otros índices que valoran la actividad según los hallazgos endoscópicos o histológicos o incluso de forma combinada; sin embargo, no se ha logrado establecer una buena correlación de las variables clínicas, endoscópicas e histológicas, por lo que suelen utilizarse sólo en el contexto de ensayos clínicos. Por último, cabe destacar que, especialmente en las colitis extensas, la alteración de parámetros biológicos que actúan como reactantes de fase aguda (cifra de plaquetas, fibrinogenemia, calprotectina en heces y, especialmente, la proteína C reactiva) o de proteínas como la albúmina o electrolitos como el potasio, suelen presentar una buena correlación con la gravedad de los brotes y, aunque no se incluyan en la mayoría de índices, deben tenerse en cuenta en el momento de la evaluación de los pacientes. TRATAMIENTO MÉDICO El tratamiento de los brotes de actividad viene determinado tanto por la gravedad de éstos como por la extensión de la CU. El esquema terapéutico general se refleja en la figura Además del tratamiento específico, existen una serie de normas básicas aconsejables ante todo brote de actividad de CU: 1. Realización de coprocultivos, parásitos en heces, exclusión de infección por citomegalovirus (esta última sólo en brotes graves o corticorrefractarios) y determinación de toxina de Clostridium difficile, con el objetivo de descartar sobreinfecciones que pueden agravar o propiciar un brote de actividad.

4 III. Intestino Paciente con colitis ulcerosa activa (no proctitis) Brote leve-moderado? 5-ASA oral 3 g/día + 5-ASA tópico Sí No Brote grave 282 Sí Respuesta? No Añadir prednisona oral 1 mg/kg/día Respuesta? Sí No Prednisolona i.v. 1 mg/kg/día Retirar corticoide en pauta descendente Sí Respuesta? No 5-ASA oral 2 g/día No Recidiva precoz? Sí Situación clínica requiere colectomía urgente? Sí Corticodependencia No Azatioprina 2-2,5 mg/kg/día Ciclosporina i.v. (A) o infliximab + azatioprina Respuesta? Sí No Colectomía Azatioprina (B) o infliximab + azatioprina (A) Administrar ciclosporina i.v. 2-4 mg/kg/día o una combinación de infliximab 5 mg/kg i.v. (3 infusiones) + azatioprina 2-2,5 mg/kg/día. (B) Si la respuesta se ha conseguido con ciclosporina iniciar tratamiento de mantenimiento con azatioprina 2-2,5 mg/kg/día. Si la respuesta se ha conseguido con infliximab administrar infliximab cada 8 semanas manteniendo el tratamiento con azatioprina. Figura Esquema terapéutico general. 5-ASA: ácido 5-aminosalicílico.

5 Colitis ulcerosa 2. Valoración de la necesidad de nutrición enteral en todos los casos que requieren ingreso hospitalario por enfermedad grave y en los casos que cursan con malnutrición energético-proteica o parenteral en los casos de intolerancia alimentaria (pacientes ingresados). 3. En cualquier brote de actividad, sea cual sea la extensión de la enfermedad, debe añadirse tratamiento tópico con salicilatos y/o esteroides al tratamiento pautado al menos durante los primeros días y hasta el cese de la rectorragia y los síntomas rectales. En estos casos pueden utilizarse preparados de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) en supositorios, espuma o enemas (1-4 g/día), enemas de budesónida (2 mg/12-24 h), espuma de acetato de triamcinolona (1-2 aplicaciones/día), enemas de hidrocortisona (100 mg en 200 cc de agua) en aplicación rectal cada 8-12 h o enemas de beclometasona (1 mg/12-24 h). 4. En aquellos pacientes con CU activa que requieran ingreso hospitalario, dado el riesgo de enfermedad tromboembólica por hipercoagulabilidad, debe realizarse siempre anticoagulación profiláctica. Así mismo, debe valorarse esta posibilidad en algunos casos moderados a graves durante el tratamiento ambulatorio. 5. En caso de recidiva se recomendará el tratamiento que haya demostrado ser eficaz en los brotes previos. 283 Brote leve-moderado Proctitis ulcerosa El tratamiento de los brotes leves-moderados de proctitis se basa en el uso de salicilatos tópicos, siendo los supositorios mejor tolerados que los enemas. Los corticoides tópicos se reservan en caso de fracaso de los salicilatos tópicos. Colitis ulcerosa distal y extensa El tratamiento de los brotes leves o moderados de la CU distal o extensa se aborda por vía sistémica (oral) y tópica (enemas). En cuanto a la administración de enemas, los compuestos de 5-ASA han demostrado una mayor efectividad en inducir la remisión clínica, endoscópica e histológica respecto a los compuestos de esteroides, por lo que los primeros deben constituir el tratamiento de elección. Los estudios efectuados han demostrado que el uso aislado de salicilatos tópicos (1-4 g/día) o salicilatos orales (3 g/día) es inferior a la combinación de ambos (oral y tópico) en cuanto al cese de rectorragia, mejoría clínica y tasa de remisión, tanto en la CU distal como en la extensa. La dosis de 5-ASA oral debe ser 3 g/día para la inducción de la remisión. Una alternativa de eficacia similar es la sulfasalazina administrada a dosis de 2-4 g/día. Sin embargo, dado que la incidencia de efectos adversos es considerablemente menor en los pacientes tratados con 5-ASA que con sulfasalazina, el primero constituye el tratamiento de elección. Una alternativa a 5-ASA en esta situación clínica es el dipropionato de beclometasona por vía oral que, administrado a dosis de 5mg durante 4 semanas, ha demostrado ser tan eficaz como el 5-ASA oral. En este sentido, parece razonable su consideración para el tratamiento de brotes leves-moderados en pacientes que siguiesen tratamiento de mantenimiento con 5-ASA a dosis superiores a 2 g/día. Cuando el tratamiento con salicilatos o esteroides sintéticos de acción predominantemente local no consigue inducir la remisión de un brote leve-moderado (evaluado en un

6 III. Intestino plazo de 2 a 4 semanas), sea cual sea la extensión de la CU, debe iniciarse tratamiento con corticosteroides de acción sistémica. En la mayoría de los pacientes en brote leve o moderado, se pueden utilizar por vía oral a una dosis inicial de 1 mg/kg/día de prednisona. La respuesta debe evaluarse en 3-5 días, y en caso de que no se produzca mejoría, se indicará tratar al paciente como si sufriera un brote grave. 284 Brote grave Los brotes de actividad grave obligan al ingreso hospitalario del paciente y deben tratarse con corticosteroides sistémicos por vía intravenosa, a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o dosis equivalente de otro esteroide. La forma de administración (dosis única, perfusión continua, dosis fragmentadas) no está bien establecida, aunque la eficacia no parece ser muy diferente según se administren de forma fraccionada, en bolo o en perfusión continua. Siempre que se inicie tratamiento corticoide (ya sea por vía oral o intravenosa) deben iniciarse suplementos de calcio (1-1,5 g/día) y vitamina D (800 UI/día) como prevención de la pérdida de masa ósea. Además del tratamiento esteroide, debe evaluarse el estado nutricional y valorarse la necesidad de nutrición enteral o parenteral no sólo para tratar la malnutrición sino también para prevenirla. Es imprescindible realizar de forma basal una radiografía simple de abdomen y repetirla en caso de mala evolución o aparición de nuevos síntomas, con el fin de diagnosticar precozmente un probable megacolon tóxico y descartar perforación. En los brotes graves está contraindicada la realización de colonoscopia completa o enema opaco por el riesgo de provocar megacolon o perforación. Sin embargo, la necesidad de corroborar el diagnóstico, de descartar la reactivación cólica de una infección latente por citomegalovirus, (lo que exige una toma de biopsia), y de excluir otras enfermedades infecciosas, aconseja la realización de una rectosigmoidoscopia sin preparación y con escasa insuflación. La prudencia del endoscopista es esencial en esta situación clínica. La respuesta al tratamiento esteroide debe valorarse diariamente; en caso de respuesta favorable (disminución del índice de actividad), debe procederse a la administración del tratamiento por vía oral e iniciar pauta descendente. Se recomienda retirar los corticoides de forma progresiva, por ejemplo disminuyendo 10 mg por semana hasta alcanzar dosis de 20 mg, a partir de la cual se reducirán 5 mg por semana hasta su retirada total. En caso de intolerancia o contraindicación para esteroides, existen en la actualidad dos alternativas terapéuticas; la monoterapia con ciclosporina a dosis de 2-4 mg/kg/día i.v. o la administración de infliximab (anticuerpo monoclonal anti-tnf-a) a dosis de 5mg/kg i.v. y administrado en 3 dosis (basal, 2 y 6 semanas). Corticorrefractariedad Aunque su definición ha sido muy heterogénea, se debería considerar ante la falta de respuesta (sin mejoría de los índices de actividad) tras 3-7 días de tratamiento intravenoso con dosis plenas (1 mg/kg/día de prednisona). La corticorrefractariedad aparece aproximadamente en el 20-60% de los pacientes con CU que requieren esteroides sistémicos. Para mejorar la respuesta al tratamiento e iniciar tratamientos de rescate sin demoras innecesarias se han evaluado diversos factores predictivos de fracaso al tratamiento esteroide. Entre estos factores destacan la persistencia al tercer día de tratamiento de valores de proteína C reactiva superiores a 45 mg/l o más de 8 deposiciones diarias. En estos pacientes se dispone de tres alternativas de tratamiento.

7 Colitis ulcerosa Ciclosporina A La ciclosporina A (CyA) a dosis de 2-4 mg/kg i.v. de peso/día ha demostrado ser eficaz en la inducción de la remisión clínica, evitando la colectomía aproximadamente en el 60% de los pacientes tratados. La CyA debe administrarse siempre en envase de cristal, ya sea en bomba de perfusión continua o de forma fragmentada repartida en 2 dosis diarias. Sus efectos adversos más frecuentes son alteración de la función renal, hipertensión arterial, temblor y convulsiones; por ello es imprescindible efectuar un control estricto de las cifras de presión arterial, control analítico de la función renal cada 2-3 días y determinación de las concentraciones plasmáticas del fármaco cada 2-3 días (efectuando la extracción antes de administrar el fármaco), ajustando las dosis al rango terapéutico según las concentraciones plasmáticas o ante la aparición de deterioro de la función renal. El tratamiento debe prolongarse un mínimo de 7 días y durante éste deben mantenerse las dosis previas de esteroides intravenosos. Infliximab A dosis de 5 mg/kg i.v. ha demostrado evitar la colectomía en dos tercios de los pacientes tratados. Su administración no requiere monitorización específica salvo el seguimiento clínico habitual para evaluar la respuesta al tratamiento. Con el fin de disminuir el riesgo de inmunogenicidad es recomendable el inicio concomitante de tratamiento inmunomodulador con tiopurinas o metotrexato, desconociéndose en la actualidad si esto aumenta, además, la eficacia terapéutica en este escenario clínico. Dado el riesgo de infecciones oportunistas es imprescindible disponer del estado de infección por VHB (HBsAg, HBcAc) y descartar tuberculosis activa o latente y/o contactos recientes (anamnesis dirigida, radiografía de tórax, test de tuberculina y/o test de producción de interferón gamma) antes de iniciar el tratamiento. 285 Colectomía Debe considerarse y evaluarse juntamente con el paciente, en especial en caso de CU extensa de larga evolución (mayor riesgo de displasia), pacientes muy graves o megacolon (menor probabilidad de respuesta) o pacientes no candidatos a tratamiento inmunosupresor a largo plazo (no desear controles periódicos, mala adherencia al tratamiento, etc.). En la actualidad no se dispone de estudios comparativos entre CyA e infliximab y los estudios que han intentado identificar factores predictivos de respuesta para estos fármacos han coincidido en apuntar que aquellos pacientes más graves son los que menor probabilidad de respuesta presentan tanto a ciclosporina como a infliximab. Por tanto, la elección de uno u otro debe obedecer a la existencia o no de contraindicaciones (incluido el no disponer de una evaluación correcta de tuberculosis latente), la respuesta previa en otros brotes, la experiencia del facultativo o la disponibilidad del fármaco o de monitorización adecuada. La administración secuencial de estos fármacos (especialmente infliximab tras fracaso o recidiva precoz con ciclosporina) se asocia a un elevado riesgo de infecciones oportunistas, por lo que su empleo sistemático no está recomendado y sólo podría plantearse en casos individualizados. Corticodependencia Se define por la imposibilidad de reducir la dosis de prednisona a 10 mg/día tras 3 meses de iniciado el tratamiento o por la recidiva clínica en los 3 meses siguientes a su retirada. Este fenómeno se estima que afecta a un 20-25% de los pacientes que responden

8 III. Intestino 286 total o parcialmente a una pauta estándar de esteroides sistémicos. La administración continua o reiterada de esteroides debe evitarse, ya que conlleva la aparición de efectos deletéreos de forma constante. La única alternativa, además de la cirugía, que se ha mostrado eficaz es la administración de azatioprina (AZA) oral, a dosis de 2-2,5 mg/kg/día, o de su metabolito mercaptopurina (MP), a dosis de 1-1,5 mg/kg/día, logrando la retirada de los esteroides en alrededor del 65% de los pacientes tratados. Es importante tener en cuenta que el efecto terapéutico del fármaco es lento y se aconseja mantener el tratamiento un mínimo de 3-6 meses antes de considerar su fracaso terapéutico. Sus efectos adversos más frecuentes son la pancreatitis aguda y la intolerancia digestiva (mecanismo alérgico) y la mielosupresión y la hepatitis tóxica (mecanismo dependiente de la dosis o por hipersensibilidad). Si se dispone de la determinación de la actividad enzimática de la tiopurina metiltransferasa, puede iniciarse el tratamiento a dosis plenas si ésta es superior a 5 U/ml RBC, quedando contraindicado el tratamiento cuando sea inferior a este valor (riesgo elevado de mielosupresión). En caso de no disponer de esta determinación, es aconsejable iniciar el tratamiento con 50 mg/día de AZA e incrementarlo 50 mg por semana hasta alcanzar dosis plenas previo control del hemograma (con fórmula leucocitaria). Este tratamiento exige, posteriormente, una monitorización periódica. Si bien no se dispone de estudios controlados específicamente diseñados para ello, análisis post hoc, estudios en enfermedad de Crohn y datos procedentes de la práctica clínica sugieren que infliximab es eficaz para la obtención de remisión clínica libre de esteroides y constituye una alternativa a las tiopurinas en la situación de corticodependencia en la CU. En caso de fracaso o intolerancia a tiopurinas también puede plantearse el tratamiento con leuco o granuloaféresis antes de indicar proctocolectomía. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO Una vez inducida la remisión clínica mediante salicilatos o esteroides, es aconsejable seguir tratamiento de mantenimiento de la remisión. Su objetivo es mantener la remisión clínica y endoscópica, y prevenir la aparición de nuevos brotes y complicaciones. Los esteroides no han demostrado ser eficaces en esta indicación, por lo que únicamente se pueden administrar salicilatos (mesalazina o sulfasalazina) o tiopurinas (AZA o MP) o infliximab en los casos que han requerido su administración para inducir la remisión. En los casos de CU extensa, puede administrarse mesalazina en una dosis de al menos 2 g/día, o sulfasalazina (2 g/día), presentado ambas una eficacia similar. En pacientes con CU distal puede optarse por el tratamiento oral mencionado o por tratamiento tópico (supositorios de mesalazina: 500/1.000 mg/día en los casos de proctitis, o enemas de mesalazina: 1-4 g/día en la CU izquierda). En los casos de corticodependencia o en pacientes con intolerancia a 5-ASA, una vez se ha conseguido la retirada de los esteroides, debe seguirse con las mismas dosis de AZA/MP. Se recomienda efectuar controles de hemograma con recuento leucocitario y función hepática cada 3 meses aproximadamente mientras se prolongue el tratamiento inmunosupresor. En los casos de corticorrefractariedad en los que se haya inducido la remisión con CyA, debe procederse a pauta descendente de corticosteroides e introducción de AZA ya sea de forma inmediata tras la retirada de CyA intravenosa o durante los 3 meses posteriores a la retirada de CyA intravenosa siempre que se cambie a CyA en forma de microemulsión oral (dosis inicial de 5 mg/kg/día, repartida en 2 dosis). Los datos disponibles justifican tanto la continuación de CyA oral como puente para la introducción de AZA, como la introducción de AZA sin CyA oral. En los casos en que se introduzca CyA oral, ésta no

9 Colitis ulcerosa deberá prolongarse más de 6 meses y deben monitorizarse las concentraciones del fármaco y la función renal cada días. Cuando el paciente se halle bajo pauta triple de inmunosupresión (AZA, CyA o infliximab y esteroides) es aconsejable la profilaxis de infección por Pneumocystis jiroveci con cotrimoxazol. Tras la retirada de esteroides y CyA oral, el paciente deberá seguir con AZA. La duración del tratamiento con AZA (ya sea como tratamiento de la corticodependencia, ya sea como mantenimiento de la remisión con CyA) no está establecida, aunque a la luz de los datos disponibles, debería mantenerse de forma indefinida. Infliximab ha demostrado ser eficaz en el mantenimiento de la remisión inducida por el propio fármaco, utilizado en forma de infusión intravenosa a razón de 5 mg/kg cada 8 semanas. No se requiere de monitorización biológica específica para este fármaco, si bien es aconsejable la evaluación clínica periódica de estos pacientes. Para minimizar el riesgo de inmunogenicidad del fármaco (que puede propiciar la pérdida secundaria de respuesta) se aconseja utilizar de forma simultánea un inmunomodulador (tiopurinas o metotrexato) por un período no inferior a 6 meses; otra medida que ha demostrado reducir el desarrollo de niveles elevados de anticuerpos antiinfliximab es la administración de 200 mg i.v. de hidrocortisona antes de cada infusión. En la actualidad no se dispone de datos que permitan aconsejar un tiempo mínimo o máximo de tratamiento con inflximab en la CU. 287 TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES Gestación De forma general, la CU no tiene efecto alguno sobre la fertilidad ni sobre la evolución del embarazo. Por otra parte, la gestación no afecta a la evolución de la CU. Sin embargo, la evolución de la CU y la gestación se correlacionan con la actividad de la enfermedad en el momento de la concepción, de forma que la existencia de brote de actividad en este momento se ha asociado a un mayor riesgo de aborto y a una peor respuesta al tratamiento médico de la CU. Sulfasalazina y mesalazina pueden utilizarse de forma segura durante la gestación. La sulfasalzina interfiere en la absorción de folatos (de gran importancia en la formación del tubo neural del feto), por lo que es recomendable administrar 2 mg/día de ácido fólico durante la gestación cuando se prescriba este fármaco. Existen dudas acerca de la nefrotoxicidad fetal por parte de la mesalazina, por lo que es recomendable no exceder los 2 g/día durante el embarazo. No se aconseja el uso de salicilatos durante la lactancia, excepto que sea claramente necesario, ya que se detectan niveles de N-acetil-5ASA en la leche materna. Los esteroides no han mostrado efectos deletéreos sobre el embarazo o el feto humanos, por lo que pueden utilizarse con seguridad, aunque inicialmente se ha demostrado su teratogenicidad en animales. Las tiopurinas han demostrado su teratogenia en algunos animales (a dosis considerablemente superiores a las utilizadas en las enfermedades inflamatorias intestinales), pero no en humanos. Si la indicación del fármaco ha sido correcta no hay ninguna razón para suspenderlo durante el embarazo. Las tiopurinas han sido clásicamente desaconsejadas en caso de lactancia materna, aunque recientes observaciones relativizan el riesgo de efectos en el lactante. La CyA no ha demostrado tener efectos teratogénicos en animales ni en humanos; sin embargo, alrededor del 50% de los recién nacidos de madres bajo tratamiento son prematuros o presentan bajo peso al nacer. Por otra parte, la CyA pasa en concentraciones importantes a la leche materna, por lo que está claramente contraindicada durante la lactancia.

10 III. Intestino Edad pediátrica El tratamiento de la CU en edad pediátrica no difiere del tratamiento del adulto. Únicamente debe tenerse en cuenta el efecto del uso prolongado de corticosteroides y de la desnutrición sobre el crecimiento, por lo que es de gran trascendencia prevenirlos. Esto puede significar en algunas situaciones la indicación de AZA, infliximab o colectomía de forma más precoz que en el adulto, especialmente cuando la CU se asocia a retraso del crecimiento. El ciprofloxacino está contraindicado en la edad pediátrica. INDICACIONES QUIRÚRGICAS 288 Brote agudo grave sin respuesta al tratamiento médico. Megacolon tóxico refractario al tratamiento médico. Brote de actividad persistente o corticodependiente sin respuesta a tratamiento inmunosupresor. Hemorragia masiva. Perforación cólica. Estenosis cólica oclusiva. Aparición de neoplasia de colon, displasia de alto grado o de lesión-masa macroscópica asociada a displasia (DALM). Retraso del crecimiento en niños. La técnica quirúrgica a utilizar cuando esté indicada es la proctocolectomía total, independientemente de la extensión de la CU. La proctocolectomía puede realizarse en uno o más tiempos, en función de la indicación y estado del paciente, y complementarse con una reconstrucción mediante reservorio ileoanal o ileostomía terminal. SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO Y DETECCIÓN PRECOZ DE CÁNCER COLORRECTAL Aunque está claramente establecido que en la CU el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (CCR) se encuentra aumentado, la magnitud de este riesgo no se ha definido con detalle. El riesgo acumulado de CCR en pacientes con pancolitis se estima entre el 8,7% (IC 95%: 6,4-10,9) a los 30 años en la colitis distal y el 12,7% (IC 95%: 6-19,3) en la pancolitis (en la población general, la prevalencia vital de CCR es entre el 5 y el 6%). Este riesgo se ve incrementado respecto a la población general a partir de los 8 años de evolución de la CU y también en función de la extensión de ésta, siendo máximo en la pancolitis y normal, respecto a la población general, en la proctitis. Probablemente existen otros factores que influyen en el riesgo de CCR además de la duración y extensión de la enfermedad, como son el antecedente familiar de CCR o la asociación de CU a colangitis esclerosante primaria. Recientemente, se ha sugerido que la administración crónica de aminosalicilatos ejerce un efecto de quimioprevención del desarrollo de displasia y CCR en la CU; sin embargo, se desconoce por el momento si el uso de inmunosupresores ejerce algún papel sobre este riesgo. La revisión de las estrategias de prevención de la neoplasia de colon en la CU mediante colonoscopia no demuestra que el seguimiento endoscópico aumente la supervivencia pero sí que la detección es más precoz y en estadios menos avanzados, lo que sugiere que esta práctica puede ser aceptablemente coste-efectiva. Por otra parte, el método de cribado de displasia en la CU tampoco queda bien establecido, puesto que los resultados más recien-

11 Colitis ulcerosa tes utilizando biopsias dirigidas mediante cromoendoscopia parecen ser mejores que los obtenidos con colonoscopia y biopsias seriadas convencionales. Por todo ello, se recomienda seguir estrategias de vigilancia encaminadas a la detección de focos de displasia o de CCR en estadios precoces, siendo aconsejable la utilización de los criterios expuestos en la guía de práctica clínica de la Asociación Española de Gastroenterología y los de la European Crohn s and Colitis Organization: 1. En pacientes con colitis extensa, colonoscopia cada 2 años a partir de los 8-10 años del diagnóstico y cada año a partir de los 20 años del diagnóstico. 2. En pacientes con colitis izquierda, el mismo programa pero iniciándose a partir de los 15 años del diagnóstico. 3. No realizar los controles endoscópicos durante brotes de actividad (bajo valor para diagnóstico de displasia). 4. En pacientes con colangitis esclerosante, independientemente de la extensión de la colitis, deberá realizarse colonoscopia anual, incluso después de practicarse trasplante hepático. 289 Dado que la existencia de displasia de alto grado o DALM implica un elevado riesgo de CCR sincrónico, es recomendable: 1. Colectomía en caso de CCR, displasia de alto grado o DALM con displasia de alto o bajo grado. 2. Repetir control endoscópico a los 3-6 meses en caso de displasia de bajo grado sin DALM, e indicar colectomía si se repite en 3 controles consecutivos. Resumen de las recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica (EC) y grado de recomendación (GR) Fármaco Indicación EC GR Aminosalicilatos (mesalazina, Inducción remisión brote leve-moderado 1a A sulfasalazina) orales o tópicos Mantenimiento remisión 1a A Corticoides sistémicos Inducción remisión brote grave 1c A Esteroides tópicos Inducción remisión brote leve-moderado 1a A (colitis ulcerosa distal) Ciclosporina A intravenosa Inducción remisión brote grave 1a A Inducción remisión brote 1b A corticorrefractario Azatioprina/mercaptopurina Mantenimiento remisión tras ciclosporina A 2a B Corticodependencia 1b A Infliximab Inducción brote moderado-grave 1a A Inducción brote corticorrefractario 1b A Corticodependencia 2b B Mantenimiento remisión inducida 1a A por infliximab Leucoaféresis Corticodependencia 2a B

12 III. Intestino 290 BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Ardizzone S, Maconi G, Russo A, Imbesi V, Colombo E, Bianchi Porro G. Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid dependent ulcerative colitis. Gut. 2006;55: Ayre K, Warren BF, Jeffery K, Travis SPL. The role of CMV in steroid-resistant ulcerative colitis: A systematic review. JCC. 2009;3: Casellas F, Alcalá MJ, Prieto L, Armengol JR, Malagelada JR. Assessment of the influence of disease activity on the quality of life of patients with inflammatory bowel disease using a short questionnaire. Am J Gastroenterol. 2004;99: Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol. 2000;95: Collins PD, Mpofu C, Watson AJ, Rhodes JM. Estrategias para la detección de cáncer y displasia de colon en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (Revisión Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. D Haens G, Lemmens L, Geboes K, et al. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology. 2001;120: Domènech E, Garcia-Planella, Bernal I, et al. Azathioprine without oral cyclosporine in the long-term maintenance of remission induced by intravenous cyclosporine in steroid-refractory severe ulcerative colitis. Aliment Pharm Ther. 2002;16: Domènech E, Hinojosa J, Esteve-Comas M, et al. Granulocyteapheresis in steroid-dependent inflammatory bowel disease: A prospective, open, pilot study. Aliment Pharm Ther. 2004;20: Faubion WA Jr, Loftus EW Jr, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology. 2001;121: Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica de prevención del cáncer colorrectal. Guía de práctica clínica. Prevención del cáncer colorrectal. Barcelona: Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Centro Cochrane Iberoamericano; Gisbert JP. Safety of immunomodulators and biologics for the treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy and breast-feeding. Inflamm Bowel Dis. 2010;16: Gisbert JP, Linares PM, McNicholl AG, Maté J, Gomollón F. Meta-analysis: the efficacy of azathioprine and mercaptopurine in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther ;30: Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology. 2005;128: Kornbluth A, Present DH, Lichtiger S, Hanauer S. Cyclosporin for severe ulcerative colitis: A user s guide. Am J Gastroenterol. 1997;92: Papi C, Aratari A, Moretti A, et al. Oral Beclomethasone Dipropionate as an Alternative to Systemic Steroids in Mild to Moderate Ulcerative Colitis Not Responding to Aminosalicylates. Dig Dis Sci. 2010;55: Epub 2009 sep 5. Rubin DT, Cruz-Correa MR, Gasche C, et al, 5-ASA in Colorectal Cancer Prevention Meeting Group. Colorectal cancer prevention in inflammatory bowel disease and the role of 5-aminosalicylic acid: a clinical review and update. Inflamm Bowel Dis. 2008;14: Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005;353: Shibolet O, Regushevskaya E, Brezis M, Soares-Weiser K. Ciclosporina A para la inducción de remisión en la colitis ulcerosa grave (Revisión Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005;19 Suppl A:5-36. Sutherland L, MacDonald JK. Ácido 5-aminosalicílico oral para el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa (Revisión Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Travis SPL, Farrant JM, Ricketts C, et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut. 1996;38: Travis SPL, Stange EF, Lémann M, et al, for the European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO). European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management. JCC. 2008;2:24 62.

13 Colitis ulcerosa PUNTOS DE INCERTIDUMBRE Debería precisarse si los inmunomoduladores tiopurínicos tienen el mismo efecto anticarcinogénico que los aminosalicilatos. Debería dilucidarse cuál es la duración óptima del tratamiento con tiopurínicos, tratamiento combinado (infliximab + tiopurínicos) e infliximab. Se debe precisar si se mantienen los aminosalicilatos cuando se inicia tratamiento con corticoides sistémicos. 291

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