Cáncer de cérvix. Nuevos avances en la enfermedad localmente avanzada y metastásica. Amalia Gómez Bernal Hospital Universitario Salamanca

Transcripción

1 Cáncer de cérvix. Nuevos avances en la enfermedad localmente avanzada y metastásica Amalia Gómez Bernal Hospital Universitario Salamanca

2 Datos estadísticos INCIDENCIA Es el 3º tumor más frecuente en las mujeres en el mundo y el 7º del total El 85% aparecen en lo países en desarrollo. Es el tumor más frecuente en Africa MORTALIDAD El 7.5 % de muertes de todos los tumores en mujeres En las regiones en desarrollo fallecerán 9 de cada 10 casos Las tasas de cáncer de cérvix han disminuido en países desarrollados debido Los cribados y los tests de Papiloma virus Debido a la vacuna se espera un descenso progresivo

3 Tratamientos estándar Los estadios localizados (I-IIA) se tratan con Cirugía y Radioterapia con altas tasas de curación. Los estadios localmente avanzados (IIb-IVa) se tratan con Radioterapia y Quimioterapia concomitante con tasas moderadas de curación. Los estadios recurrentes o metastásicos necesitan formas sistémicas de tratamiento, con un 25% de respuestas y una SV media de 12 meses

4 Indice 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Pazopanib 3. Inhibidores Tirosin-Kinasa 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Otros tratamientos moleculares

5 Quimioterapia en Ca recurrentes y metastásicos Tratamiento quimioterápico recomendado La combinación es superior a cisplatino en monoterapia respecto a Respuestas, ILP y calidad de vida No hay mejoría en la supervivencia 1º estudio que demuestra aumento de SV con combinación Combinación de cisplatino + Paclitaxel Gemcitabina Topotecan Vinorelbina Activo en tratados y no tratados previamente No existe diferencia en las respuestas entre los 4 grupos Cisplatino + Gemcitabina es el más tóxico El más recomendado es el Cisplatino + Paclitaxel

6 Tratamientos 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Pazopanib 3. Inhibidores Tirosin-Kinasa 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Otros tratamientos moleculares

7 Cáncer de cérvix HPV Hipoxia aumentada Oncoproteína E6 HIF-1α VEGF aumentado Toussaint-Smith E Oncogene 2004;23(17):2988 Bachtiari B Clin Cancer Res 2003;9(6):2234

8 VEGF en cáncer de cérvix Los niveles de proteínas intratumorales de VEGF están incrementados en los pacientes con cáncer de cérvix comparados con el tejido normal de cérvix (1) Niveles intratumorales de VEGF aumentados están correlacionados con (1): Estadio mayor Mayor riesgo de Invasión VL Riesgo aumentado de ganglios metastásicos La expresión elevada de VEGF es un factor pronóstico independiente para peor SLP y SG (2) (1) Cheng et al. Obstet Gynecol 2000;96:721-6 (2) Loncaster et al. Br J Cancer 2000;83(5):620-5

9 Antiangiogénicos: Bevacizumab Antiduerpo monoclonal recombinante humanizado frente a VEGF Reconoce todas las isoformas Vida media estimada de 20 días (11-50 días) Actividad en cáncer de colon, mama, pulmón y renal, ovario

10 1º estudio con Bevacizumab 6 pacientes con cáncer de cérvix recurrente 4 escamosos 1 adenocarcinoma 1 Indiferenciado Todos habían recibido QT previas en recaída (2-4 líneas) Combinación de FU + Bevacizumab Capecitabina + Bevacizumab 5 pacientes 1 paciente RC RP EE B. Clínico 1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) 67% Toxicidad aceptable ILP m SV m 4.3 meses 5 meses

11 Bevacizumab en monoterapia Bevacizumab 15 mg/kg c 21 días, monoterapia 46 pacientes con cáncer de cérvix persistente/recurrente (83% con RT previa y 1-2 lineas de QT) RP EE > 6 m SLP m SV m DR m 10.9% 23.9% 3.4 m 7.9 m 6.21 m Toxicidad moderada: HTA 15.2%, TVP 5 y TEP 1, gastrointestinal 4, 1 fístula, GU en 4 T hematologica G3 en 8

12 Objetivo primario: Objetivos secundarios: Supevivencia y Efectos adversos I Libre de Progresión, Tasa de Respuesta

13 Krishnansu S et al. NEJM :734-43

14 Según tipo de quimioterapia SLP m HR SV m HR Platino-Taxol ± BVZ 7.6 m 15 m Topotecan-Taxol ± BVZ 5.7 m m 1.18

15 QT + BVZ versus QT sola RO SLPm HR SVm HR QT + BVZ 48% 8.2 m m 0.71 QT 36% 5.9 m 13.3 m

16 Supervivencia según tipo de QT y BVZ Platino Topotecan RO SVm HR Platino QT + BVZ 50% 17.5 m 0.68 QT 45% 14.3 m Topotecan QT + BVZ 47% 16.2 m 0.74 QT 27% 12.7 m

17 Análisis por subgrupos Bevacizumab

18 Efectos adversos

19 Conclusiones La asociación de BVZ mejora la supervivencia global (Objetivo principal) La combinación de Topotecan-Paclitaxel no supera a la combinación de platino Los efectos adversos son similares a otros tumores

20 Estudio en marcha (GOG GSK ) Phase II Trial of Topotecan, Cisplatin and Bevacizumab for Recurrent/Persistent Cervical Cancer en 1º línea Cisplatin 50 mg/m2 IV day 1 of a 21 day cycle Topotecan 0.75 mg/m2 IV Days 1, 2, 3 of a 21 day cycle Bevacizumab 15 mg/kg day 1 of a 21 day cycle

21 Antiangiogénicos: Pazopanib Inhibidor multikinasa de VEGFR 1, 2 y 3, PDGFR y ckit, que inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral Inhibe selectivamente la proliferación celular endotelial mediada por VEGF Administración oral en una toma diaria

22 Multicéntrico Randomizado Abierto

23 Ensayo VEG pacientes evaluables con Ca epidermoide, adenocarcinoma y adenoescamoso metastásico Con al menos una línea previa de tratamiento Objetivo Primario: Supervivencia Libre de Progresión Objetivos Secundarios: Supervivencia global Beneficio clínico Tasa de Respuestas Duración de respuestas Seguridad y efectos adversos

24 Análisis Interino de dos ramas Pazopanib Lapatinib HR SLPm 18.1 sem 17.1 sem 0.66 SGm 50.7 sem 39.1 sem 0.67

25 SV global final Pazopanib Lapatinib HR 49.7 sem 44.1 sem 0.96 El estudio cumple su primer objetivo en SLP pero no en SV global

26 Efectos adversos Pazopanib lapatinib Combinación Diarrea 54% 58% 72% Náusea 36% 33% 42% (Vómitos) Anorexia 28% 32% 38% Hipertensión 30% Discontinuación 19% 14% 22% Descenso de FEVI 0% 1% 1%

27 Antiangiogénicos ITKinasa: Sunitinib Inhibidor tirosin kinasa multidiana oral contra VEGFR 1, 2 y 3 y PDGF a y b y c-kit Estudio Fase II, multicéntrico en 19 mujeres, en 2º línea Cáncer de cervix irresecable, localmente avanzado o metastásico Tratadas previamente con QT y RT Objetivo primario: Actividad tumoral

28 Antiangiogénicos ITK: Sunitinib 50 mg /día durante 4 semanas con 2 semanas de descanso N Estabilización DR m TTP m 19 84% 4.4 m 3.5 m Toxicidad habitual la mayoría grado 1-2 Destaca 9 pacientes con fístula

29 Antiangiogénicos ITKinasa: Cediranid CEDIRANIB NCT Carboplatin and Paclitaxel with or without Cediranib Maleate in treating patients with metastatic or recurrent cervical cancer that cannot be removed by surgery Fase II Paclitaxel + Carboplatino + Cediranib Paclitaxel + Carboplatino Pendiente de Resultados

30 Tratamientos 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Pazopanib 3. Inhibidores Tirosin-Kinasa 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Otros tratamientos moleculares

31 Terapia Anti EGFR El 54%-71% de los cánceres de cérvix muestran moderada o fuerte expresión de EGFR La expresión de EGFR y Her2 está ligada a un peor pronóstico y a una resistencia al tratamiento Inhibidores Tirosin-kinasa anti EGFR Anticuerpos anti EGFR Terapia anti Her2 Gefitinib Erlotinib Cetuximab Matuzumab Lapatinib

32 Anti EGFR: Cetuximab Actividad en cáncer de cérvix Estudios: Monoterapia Con cisplatino Con cisplatino+topotecan

33 Estudio GOG 277E Estudio Fase II en Cáncer de cérvix recurrente/metastásico, resistente a QT con platino En monoterapia semanal 250 mg/m2 IV (1º dosis 400 mg/m2) Objetivo Primario: PFS a 6 meses Objetivos secundarios: OS, Duración de Respuesta, Toxicidad 35 pacientes con cáncer escamoso y no escamoso

34 Cetuximab en monoterapia 31 pacientes discontinuaron por progresión y 4 por toxicidad SLPm SV m 1.97 m 6.7 m ILP > 6 m: 14% Toxicidad grado 3-4: Dermatológica 5, gastrointestinal 4, anemia 2, infección 2, dolor 2, pulmonar 1 y neurológica 1

35 Cetuximab + Platino Cetuximab: 250 mg/m2 semanal, 1º, 8º, 15º Cisplatino: 30 mg/m2, 1º y 8º IV Cada 21 días 76 mujeres con cáncer avanzado, persistente o recurrente (69 evaluables) EGFR expresado en el 98% de los analizados

36 Cetuximab + Platino SLP m SV m 3.91 m 8.77 m Resultados similares a Cisplatino en monoterapia

37 19 mujeres de 44 planeadas Fase II abierto Cetuximab 400 mg/m2 IV 1º sem, seguido de 250 mg/m2 semanal Cisplatino 50 mg/m2 día 1 cada 21 días Topotecan 0.75 mg/m2 IV 1º, 2º y 3º día cada 21 días RP EE 6 (32%) 6 (32%) ILPm SV m 172 días 220 días

38 AntiEGFR: Cetuximab MITO Cervix 2 NCT Study of Adding Cetuximab to Chemotherapy for the Treatment of Advanced and/or Recurrent Cervical Cancer (MITO CERV 2) Fase II randomizado Paclitaxel 175 mg/m2 IV, 1º cada 21 días Carboplatino AUC 5 IV, 1º cada 21 días Cetuximab 250 mg/m2 (400 mg/m2 1º dosis), semanal Paclitaxel 175 mg/m2 IV, 1º cada 21 días Carboplatino AUC 5 IV, 1º cada 21 días En marcha

39 Anti EGFR: Matuzumab Estudio Fase II. 41 pacientes Es un anticuerpo monoclonal humanizado con alta especificidad y afinidad por EGFR1 Progresión a 1º línea de tratamiento basada en platino Expresión EGFR en 85% N RP EE TTP 38 2 (5.2%) 7 (17%) 7 sem Toxicidad dérmica grado 1-2 en 68%. Actividad en término a respuestas y control de crecimiento tumoral en estos pacientes tras tratamientos de platino

40 Anti EGFR: Erlotinib Erlotinib 150 mg día, oral N RO EE EE > 6 m ILP m SV m 28 0% 16% 4% 1.87 m 4.96 m Toxicidad aceptable

41 AntiEGFR: Gefitinib Alta EGFR 86.7% Gefitinib 500 mg, oral Pacientes en 2º-3º línea de recurrentes o metastásicos N RO EE TTP m SV m 30 0% 20% 37 días 107 días No existe correlación entre la expresión de EGFR y las respuestas

42 Lapatinib Anti Her2: Lapatinib

43 Tratamientos 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Pazopanib 3. Inhibidores Tirosin-Kinasa 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Otros tratamientos moleculares

44 Moléculas en cáncer de cervix en ensayos Fase I-II Inhibidores m-tor: Temsirolimus Inhibición de la ciclooxigenasa-2: Celecoxib Inhibidores de histona dexacetilasa: Entinostat Acido Valproico Hidralacina Mesilato de Imatinib Inmunoterapia: Ipilimumab

45 Conclusiones Topotecan Paclitaxel Cisplatino Antiangiogénicos Bevacizumab Pazopanib Anti-EGFR Cetuximab Erlotinib Gefitinib

46 Cáncer de cérvix. Nuevos avances en la enfermedad localmente avanzada y metastásica Amalia Gómez Bernal Hospital Universitario Salamanca