Cáncer colorrectal metastásico Tratamientos al final de la enfermedad. Dra E. González-Flores HMQ Virgen de las Nieves Granada

Transcripción

1 Cáncer colorrectal metastásico Tratamientos al final de la enfermedad Dra E. González-Flores HMQ Virgen de las Nieves Granada

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3 Median OS, months Median Survival Increases with Increased Lines of Therapy SEER Medicare Database Analysis for mcrc ( ; N = 5,129) HR = 0.398* HR = 0.364* HR = 0.604* Total Lines of Therapy *P<.001 Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2014;32(suppl 3):abstract 559.

4 Línea de Tratamiento Los objetivos del tratamiento cambian según la línea de terapia Objetivos de Tratamiento Realistas Adyuvante Cura. Reducir el riesgo de recurrencia. Primera línea Respuesta tumoral duradera. Larga duración de baja/nula carga tumoral OS Segunda línea Respuesta tumoral si es necesaria. Control de la enfermedad duradero. Tercera línea Control de la enfermedad duradero. Mantener Calidad de Vida y PS. Líneas subsiguientes Control de la enfermedad y Mantener Calidad de Vida. Paliativos. Courtesy of Dirk Arnold; supported also by Stintzing S. F1000 Prime Rep. 2014;6:108.

5 Buenas y malas noticias Buenas noticias: muchas opciones. Malas noticias: muchas opciones! Nuevos fármacos Nuevos datos de ensayos clínicos Decisiones integrales para el paciente: Objetivos del tratamiento Preferencias del paciente Datos de calidad de vida

6 NCCN and SEOM guidelines NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer. Version Casado-Saenz,Feliu J et al. SEOM Clinical Guidelines for the treatment of advanced colorectal cancer Clin Transl Onc Dec;15(12):

7 ESMO 2015 Esmo Pocket Guidelines 2015

8 EFICACIA tercera línea 1. Prenen H, et al. Target Oncol 2013; 8(2):83-96; 2. CYRAMZA (ramucirumab) US PI. Eli Lilly & Co. Indianapolis, IN

9 Endothelial Cell Tumor Cell Pericyte VEGFR1 PDGFR-β EGFR KIT VEGFR2 TIE-2 VEGFR3 PDGFR-β FGFR RAS Pl3K RAF BRAF AKT MEK mtor ERK Regorafenib ONCOGÉNESIS (KIT, RET, BRAF, RAF-1,PDGFR ) ANGIOGÉNESIS (VEGFR1-3, TIE2) TUMOR MICROENVIRONMENT (PDGFR-b, FGFR) 1. Grothey A, et al. Lancet. 2013; 381(9.863):303-12; 2. Wilhelm SM, et al. Int J Cancer 2011; 129:

10 Diseño del estudio 1,2 Pacientes con CCRm y progresión de la enfermedad tras recibir terapia standar A 2:1 Regorafenib 160 mg al día 3 semanas de tratamiento/1 semana de descanso (ciclo de 4 semanas) Todos los pacientes recibieron los mejores cuidados paliativos Tratamiento hasta progresión, muerte, toxicidad inaceptable o retirada Criterio principal de valoración SG Evaluación radiológica cada 8 semanas Placebo CORRECT 1 CONCUR 2 Número de pacientes aleatorizados Reclutamiento Tratamiento biológico dirigido previo: bevacizumab; cetuximab/panitumumab (KRAS sin mutaciones) Análisis primario de la SG (se supone una mejora del 33,3 %; CRI 0,75 a favor de regorafenib) Factores de estratificación para la aleatorización 16 países de Europa, Norteamérica, región de Asia-Pacífico, resto del mundo Obligatorio Alfa unilateral 0,025 Potencia del 90 % Tratamiento previo con fármacos dirigidos a VEGF; tiempo desde el diagnóstico de CCRm (>18 frente a <18 meses); región geográfica China, Hong Kong, Taiwán, Corea del Sur, Vietnam Permitido, pero no obligatorio Alfa unilateral 0,20 Potencia del 80 % Número de focos de metástasis (único frente a múltiple) (>18 frente a <18 meses) A, aleatorización; CCRm, cáncer colorrectal metastásico; CRI cociente de riesgos instantáneos; SG, supervivencia global. 1. Grothey A, Van Cutsem E, et al. Lancet. 2013; 381: ; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015; 16:

11 Características basales Regorafenib (n=505) CORRECT 1 CONCUR 2 Placebo (n=255) Regorafenib (n=136) Placebo (n=68) Mediana de edad, años (IQR) 61 (54 67) 61 (54 68) 58 (50 66) 56 (49 62) Varones, % Raza, % Asiática Mediana del índice de masa corporal, kg/m EF del ECOG 0/1, % 52/48 57/43 26/74 22/78 KRAS sin mutaciones/mutado/desconocido, % >3 líneas de tratamiento previo para la metástasis, % Tratamiento biológico dirigido previo, % Ninguno Cualquiera (anti-vegf, anti-egfr o ambos) Anti-VEGF pero no anti-egfr Anti-EGFR pero no anti-vegf Anti-VEGF y anti-egfr 41/54/5 37/62/2 37/34/29 43/26/ EF el ECOG, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; IQR, rango intercuartílico; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular. 1. Grothey A, Van Cutsem E, et al. Lancet. 2013; 381: ; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015; 16:

12 Administración durante los estudios CORRECT 1 CONCUR 2 Regorafenib (n = 500)* Placebo (n = 253)* Regorafenib (n = 136) Placebo (n = 68) Mediana de la duración del tratamiento, meses 1,7 1,6 2,4 1,6 Dosis diaria media, mg (DE) 147,1 (18,6) 159,2 (4,9) 145,4 (18,1) 160,0 (0) Mediana de dosis diaria, mg 160,0 160,0 153,5 160,0 Cualquier modificación del tratamiento, n (%) Interrupciones/retrasos del tratamiento, n (%) 378 (76) 97 (38) 102 (75) 15 (22) 352 (70) 95 (38) 90 (66) 15 (22) *Los análisis de seguridad se basan en 753 pacientes que iniciaron el tratamiento. Incluye el tiempo de descanso/interrupciones del tratamiento. DE, desviación estándar. 1. Grothey A, Van Cutsem E, et al. Lancet. 2013; 381: ; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015; 16:

13 Regorafenib ha demostrado control de la enfermedad en 2 ensayos Fase III en CCRm 60% 50% CORRECT 1 CONCUR 2 Regorafenib Placebo 40% 30% 20% 10% 0% CR+PR SD -10% DCR 41/15 DCR 51/7 1. Grothey A, et al. Lancet 2012; 381:303-12; 2. Li J, et al. Lancet Oncol 2015; 16:

14 Overall Survival % Mejoras significativas en SG con regorafenib vs. placebo en los ensayos CORRECT 1 y CONCUR 2 CORRECT 1 : 23% reducción del riesgo de muerte (objetivo primario) 1 0,75 0,50 CONCUR 2 : 45% reducción del riesgo de muerte (objetivo primario) 25 Regorafenib 160 mg + BSC Placebo + BSC Tiempo desde aleatorización (meses) 0,25 0 Regorafenib 160 mg + BSC Placebo + BSC Tiempo desde aleatorización (días) CORRECT Regorafenib n = 505 Placebo n = 255 CONCUR Regorafenib n = 136 Placebo n = 68 SG Media, meses 6,4 5,0 HR (95% CI) 0,77 (0,64 0,94) SG Media, meses 8,8 6,3 HR (95% CI) 0,550 (0,395 0,765) P value 0,0052 P value 0,0002 (1-sided) BSC, best supportive care 1. Grothey A, et al. Lancet 2013; 381:303-12; 2. Li J, et al. Lancet Oncol 2015; 16:

15 CONCUR: Análisis por subgrupos de SG según terapia dirigida previa 1 Sin terapia dirigida previa (No previo anti-vegf or anti-egfr) Cualquier terapia dirigida previa (Previo anti-vegf or anti-egfr or ambos) Regorafenib (n=56) Placebo (n=26) Regorafenib (n=80) Placebo (n=42) Median, months 9,7 4,9 Median, months 7,4 6,7 1,00 HR (95% CI) 0,31 (0,19 0,53) 1,00 HR (95% CI) 0,78 (0,51 1,19) 0,75 0,75 OS probability 0,50 OS probability 0,50 0,25 0,25 0, Days from randomization 0, Days from randomization Closed circles represent censored observations 1. Kim TW, et al. ESMO Abstract Presented at ESMO 2014, Madrid, Spain.

16 Efectos de regorafenib en HRQoL en CORRECT 1 y CONCUR 2 *Diferencias no-significativas en QoL con regorafenib vs. placebo CORRECT LSM timeadjusted AUC (95% CI) Regorafenib Placebo CONCUR LSM timeadjusted AUC (95% CI) Regorafenib Placebo EORTC QLQ- C30 global health status (54.79, 59.08) (55.72, 60.53) EORTC QLQ-C30 global health status 60,76 (58.81,62.71) 61,16 (58.48,63.83) Difference from placebo 1.19 ( 3.13, 0.75) Difference from placebo 0.40 ( 3.53,2.72) EQ-5D index 0.67 (0.64, 0.70) Difference from placebo EQ-5D VAS (58.62, 62.63) Difference from placebo , ( 3.04, 0.61) 0.67 (0.64, 0.70) (59.59, 64.09) EQ-5D index 0.70 (0.67,0.73) Difference from placebo EQ-5D VAS (67.48,71.08) Difference from placebo ( 0.08,0.01) 1.18 ( 4.01,1.66) 0.74 (0.70,0.78) (68.01,72,91) 1. Van Cutsem E, et al. Oral abstract presented at: ASCO; J Clin Oncol 2012; 30:(suppl; abstr 3.502). 2. Chang J, et al. Oral abstract presented at: ASCO; J Clin Oncol 2015; 33:(suppl; abstr 3.560). Change of 10 points in EORTC QLQ-C30 or, 0.07 to 0.12 points on the EQ-5D index or of 7-12 points on the visual analogue scale (VAS) are considered as clinically meaningful.

17 CONSIGN: Open-label, phase 3b study of regorafenib in previously treated mcrc mcrc Progression during/ within 3 months of approved standard therapies* ECOG PS 0 1 N=2872 Regorafenib (oral) 160 mg once daily 3 weeks on/ 1 week off Treatment until PD (or longer at the discretion of the investigator) Safety follow-up 30 days after last dose Primary endpoint: Safety Efficacy endpoint: PFS (investigator-assessed) Prospective, single-arm Conducted at 188 sites across 25 countries; planned enrollment approximately 3,000 patients Treatment with regorafenib until one of the following: PD by radiological assessment or clinical progression Death Unacceptable toxicity Withdrawal of consent Determination by the treating physician that discontinuation is in the best interest of the patient *Must have included fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, and cetuximab/panitumumab (if KRAS wild-type). Per investigator using radiological and/or clinical tumor assessment according to local standards (tumor measurements performed at intervals and with methods that comply with each institution s best standard of care). ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PD, progressive disease; PS, performance status.

18 Baseline characteristics Regorafenib (N=2872) Median age, years (range) 62 (19 89) Male, % 59 Race, % White Black Asian Other/not reported Median body mass index, kg/m 2 26 Primary site of disease, % Colon Rectum Colon and rectum ECOG PS, % 0/1 47/53 KRAS mutation status, % Wild-type Mutant Unknown Prior treatment regimens on or after diagnosis of metastatic disease, % ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status <

19 REBECCA: Posibles factores pronósticos para Regorafenib Diseño del estudio: 500 pacientes de un base de datos francesa Objetivo: estimar la SG de pacientes tratados con regorafenib. Variables asociadas a mayor beneficio con regorafenib: 2 localizaciones metastásicas (para OS) Dosis inicial de 160 mg (para PFS y OS) Diagnóstico inicial >18 meses (para PFS y OS) ECOG PS: 0-1 (para PFS y OS) Ausencia de metástasis hepáticas (para PFS y OS) Tougeron D, et al. ESMO Abstract 602D.

20 OS y PFS en todos los estudios Clin Transl Oncol DOI /s

21 TAS-102 (Trifluridina-tipiracilo) Citotóxico oral Análogo nucléosido trifluridina: Inhibe timidilato sintetasa Se incorpora a las células tumorales causando roturas de la cadena del ADN Tipiracilo Inhibidor potente de timidina fosforilasa Inhibe el metabolismo de trifluridina Propiedades antiangiogénicas

22 TAS Ensayo Fase III RECOURSE CCRm 2 tratamientos previos Resistente/intolerable Fluoropirimidina Irinotecán Oxaliplatino Bevacizumab Anti-EGFR si KRAST no presenta mutaciones EF del ECOG 0-1 Edad 18 años A 2:1 TAS MCP 35 mg/m 2 v.o. d.v.d. D1-5, 8-12 Q4W (n = 534) PBO + MCP D1-5, 8-12 Q4W (n = 266) Criterio principal de valoración: SG Criterios secundarios de valoración: MCP, seguridad, tolerabilidad, TTF, TRO, TCE, DR, subgrupo por KRAS (SG y MCP) Ensayo de fase 3 global, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo Se seleccionaron 1052 pacientes, 760 pacientes se aleatorizaron en un plazo de 10 meses Casi el 100 % de los pacientes recibieron tratamiento previo con fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino, bevacizumab y anti-egfrª El 17 % de los pacientes del grupo TAS-102 y el 19,9 % de los pacientes del grupo PBO recibieron tratamiento previo con regorafenib 1. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372:1909.

23 La población del RECOURSE estuvo más pretratada 320 ( 61% ) pacientes 4 lineas previas para mcrc 144 pacientes (18%) tratados previamente con Rego 1. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372:1909

24 Función de distribución de la supervivencia Supervivencia Global 1 TAS-102 Placebo Acontecimientos, n (%) 364 (68) 210 (79) CRI (IC del 95 %) 0,68 (0,58 0,81) Orden logarítmico estratificado p <0,0001 Mediana de la SG, meses 7,1 5,3 Mediana de seguimiento (pacientes censurados): 8,3 meses Vivos a los, % 6 meses 12 meses TAS-102 (n = 534) Placebo (n = 266) Tiempo desde la aleatorización, meses 1. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372:1909.

25 Libre de progresión Supervivencia Libre de Progresión 1 Función de distribución 1 TAS-102 Placebo Acontecimientos, n (%) 472 (88) 251 (94) CRI (IC del 95 %) 0,48 (0,41 0,57) Orden logarítmico estratificado p <0,0001 Mediana de la SLP, meses 2,0 1,7 Evaluaciones tumorales realizadas cada 8 semanas TAS-102 (n = 534) Placebo (n = 266) Tiempo desde la aleatorización, meses La mediana de TRO para TAS-102 y placebo fue de 1,6 % frente a 0,4 % (NS) 2 1. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372:1909.

26 La eficacia de TAS-102 se demostró en pacientes que recibieron > 3 lineas de tratamiento previas, incluyendo Regorafenib B Supervivencia global Subgrupo N.º de pacientes Cociente de riesgos instantáneos (IC 9596) Todos los pacientes 800 0,68 ( ) Estado KRAS Sin mutaciones 393 0,58 ( ) Mutante 407 0,80 ( ) Tiempo desde el diagnóstico de las primeras metástasis <18 meses 166 0,84 ( ) 18 meses 634 0,64 ( ) Región geográfica Japón 266 0,75 ( ) Estados Unidos, Europa y Australia 534 0,64 ( ) Sexo Varón 491 0,69 ( ) Mujer 309 0,68 ( ) Edad <65 años 448 0,74 ( ) 65 años 352 0,62 ( ) Estado funcional de ECOG ,73 ( ) ,61 ( ) Localización del tumor primario Colon 499 0,68 ( ) Recto 301 0,64 ( ) Enfermedad resistente a fluoropirimidina (como parte del último tratamiento previo) 455 0,75 ( ) Uso previo de regorafenib Sí 144 0,69 ( ) No 656 0,69 ( ) N.º de tratamientos anteriores ,05 ( ) ,74 ( ) > ,59 ( ) N.º de focos metastásicos ,69 ( ) ( ) 0,3 0,5 1,0 2,0 TAS-102 mejor Placebo mejor 1. Mayer RJ, et al. N Engl J Med 2015; 372: Riechelmann R, Grothey A. The role of regorafenib in metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol Jun;16(6):596-7.

27 Pacientes con estado funcional de ECOG <2 (%) Tiempo hasta estado funcional de ECOG 2 o superior Cociente de riesgos instantáneos, 0,66 (IC del 95 %, 0,56-0,78) p <0,001 por prueba de orden logarítmico TAS-102 Placebo N.º en riesgo TAS-102 Placebo Meses desde la aleatorización Figura 3. Tiempo hasta estado funcional de ECOG de 2 o superior. Un total de 383 pacientes (72 %) del grupo TAS-102 y 216 (81 %) del grupo de placebo tuvieron un empeoramiento del estado funcional de ECOG de 0 o 1 a 2 o superior durante el curso del estudio. La mediana de tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional de ECOG a 2 o superior fue de 5,7 meses en el grupo TAS-102 (línea discontinua roja vertical) y 4,0 meses en el grupo de placebo (línea discontinua negra vertical) 1. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372:1909

28 3rd lines and salvage therapy with Anti-EGFR Cunningham D.-NEJM 2004 Cetuximab+Iri vs Iri PFS OS NO Amado RG.-JCO 2008 Pan+BSC vs BSC NO Karapetis CS.NEJM 2008 (Kras wt) Cetuximab +BSC vs BSC

29 Proportional Impact on Magnitude of OS Benefit Achieved Across Lines of Therapy Phase III Trials 1 L FOLFIRI ± cetuximab 1b FOLFOX4 ± panitumumab 2a Not for RAS MT Not for RAS MT ,83 Median OS improvement, months 3.5 b 4.2 a FOLFOX/XELOX ± bevacizumab 3 0, L FOLFOX ± bevacizumab 4 0, FOLFIRI ± panitumumab 5a Not for RAS MT 0, a CT ± continued bevacizumab 6 FOLFIRI ± aflibercept 7 0,81 0, /4 L FOLFIRI ± ramucirumab 8 0,84 Regorafenib vs placebo 9 0, Regorafenib vs placebo 10 0, TAS102 vs placebo 11 0, ,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 HR for OS a Note: Informal comparison as these are not head-to-head clinical trials. KRAS WT subset; P value = not significant. b KRAS WT subset; P value = significant 1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15): ; 2. Douillard, J-Y, et al. J Clin Oncol. 2010;28(31): ; 3. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12): ; 4. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25(12) ; 5. Peeters M, et al. J Clin Oncol. 2010;28: ; 6. Bennouna J, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):29-37; 7. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012;30(28): ; 8. Tabernero J, et al. ASCO GI Abstract 512; 9. Grothey A, et al. Lancet. 2013;381: Li J, et al. Lancet. 2015;16(6): ; 11. Mayer J, et al. N Engl J Med. 2015;372:

30 Phase III Trials 1 L 2 L FOLFIRI ± cetuximab 1a FOLFOX4 ± panitumumab 2a FOLFOX/XELOX ± bevacizumab 3 3/4 L FOLFOX + bevacizumab 4 FOLFIRI ± panitumumab 5a CT + continued bevacizumab 6 FOLFIRI + aflibercept 7 FOLFIRI + ramucirumab 8 Regorafenib 9 Regorafenib 10 TAS Objective Response Rates and Stable Disease ORR = CR + PR (%) SD (%) 57 NR 55 NR 38 NR 23 NR Note: Informal comparison as these are not head-to-head clinical trials. a KRAS WT subset. 1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15): ; 2. Douillard, J-Y, et al. J Clin Oncol. 2010;28(31): ; 3. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12): ; 4. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25(12) ; 5. Peeters M, et al. J Clin Oncol. 2010;28: ; 6. Bennouna J, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):29-37; 7. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012;30(28): ; 8. Tabernero J, et al. ASCO GI Abstract 512; 9. Grothey A, et al. Lancet. 2013;381: Li J, et al. Lancet. 2015;16(6): ; 11. Mayer J, et al. N Engl J Med. 2015;372:

31 Perfil de seguridad

32 Perfil de seguridad Rego 1 Acontecimientos adversos, %. Eritrodisestesia palmoplantar Todos los grados Regorafenib (n = 500) Placebo (n = 253) Grado 3 Grado 4 Todos los grados Grado 3 Grado 4 46,6 16,6 0 7,5 0,4 0 Fatiga 47,4 9,2 0,4 28,1 4,7 0,4 Hipertensión 27,8 7,2 0 5,9 0,8 0 Diarrea 33,8 7,0 0,2 8,3 0,8 0 Exantema/descamación 26,0 5,8 0 4,0 0 0 Anorexia 30,4 3,2 0 15,4 2,8 0 Mucositis, oral 27,2 3,0 0 3,6 0 0 Trombocitopenia 12,6 2,6 0,2 2,0 0,4 0 Fiebre 10,4 0,8 0 2,8 0 0 Náuseas 14,4 0,4 0 11,1 0 0 Hemorragia 11,4 0,4 0 2,8 0 0 Cambios en la voz 29,4 0,2 0 5,5 0 0 Pérdida de peso 13, , Grothey A, et al. Resumen oral presentado en: ASCO GI; J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl 4; abstr 467). 2. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372:1909

33 Frecuencia de AA (%) Frecuencia de los AA frecuentes (todos los grados) a lo largo del tiempo* EPP Fatiga Diarrea Hipertensión Exantema/descamación 0 N.º de pacientes en riesgo Ciclo de tratamiento *Si los pacientes experimentaron el mismo AA en más de un ciclo, este se registra por separado para cada uno de los ciclos 1 a 8, pero solo una vez para la categoría del estudio completo. 1. Grothey A, et al. Resumen oral presentado en: ASCO GI; J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl 4; abstr 467).

34 Perfil de seguridad TAS Los AEs más comunes (todos los grados >25%) en los pacientes del grupo TAS-102 fueron nauseas, disminución del apetito, fatiga, diarrea, y vómitos. De los 533 pacientes que recibieron TAS 102 se reportaron como AEs (Grado 3-4) indicativos de de mielosupresión: -Anemia (18%) -Neutropenia (38%), -Trombocitopenia (5%) -Neutropenia febril.8%) Tratamiento con factores estimuladores de colonias de granulocitos (FEC-G) en el 9.4 %. Una muerte por shock séptico relacionado con el tratamiento. 1. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372:1909

35 Resumen regorafenib y TAS-102 Regorafenib TAS-102 Estudio CORRECT1 CONCUR2 RECOURSE3 Tratamientos biológicos previos 100 % BEV 100 % EGFR mabs 60% 100 % BEV 100 % EGFR mabs Rego MCP Rego MCP TAS-102 MCP N.º de pacientes SGm (meses) 6,4 5,0 8,8 6,3 7,1 5,3 CRI 0,77 p = 0,0052 CRI 0,55 p = 0,0002 CRI 0,68 p <0,0001 SLPm (meses) 1,9 1,7 3,2 1,7 2,0 1,7 CRI 0,49 p <0,0001 CRI 0,31 p <0,0001 CRI 0,48 p <0,0001 RR (%) 1,0 0,4 4,4 0 1,6 0,4 Principales AA EPP Fatiga Neutropenia Diarrea Estos estudios son diferentes en lo que respecta a la población, el diseño y el método y por lo tanto no se puede hacer una comparación directa. 1. Grothey A, et al. Lancet. 2013; 381: ; 2. Li J, et al. CONCUR: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of regorafenib monotherapy in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (mcrc). ESMO WCGIC. Barcelona (España): 16th;2014. O-0023; 3. Yoshino T, et al. Results of a multicenter, randomized, double-blind, phase III study of TAS-102 vs. placebo, with best supportive care (BSC), in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) refractory to standard therapies (RECOURSE). ESMO WCGIC. Barcelona (España): 16th;2014. O-0022.

36 La secuencia más adecuada del tratamiento se desconoce actualmente

37 Otras alternativas Pacientes HER2 POSITIVOS ESTUDIO HERACLES PACIENTES MSI PENBROLIZUMAB PACIENTES BRAF MUTADOS

38 PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch Repair Deficiency Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

39 Slide 9 Presented By Neil Segal at 2015 ASCO Annual Meeting

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