Terapias de último recurso en CCRm: personalización del tratamiento con Regorafenib. Dra E. González- Flores HMQ Virgen de las Nieves Granada

Transcripción

1 Terapias de último recurso en CCRm: personalización del tratamiento con Dra E. González- Flores HMQ Virgen de las Nieves Granada

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3 Median OS, months Median Survival Increases with Increased Lines of Therapy SEER Medicare Database Analysis for mcrc ( ; N = 5,129) HR = 0.398* HR = 0.364* HR = 0.604* Total Lines of Therapy *P<.001 Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2014;32(suppl 3):abstract 559.

4 Línea de Tratamiento Los objetivos del tratamiento cambian según la línea de terapia Objetivos de Tratamiento Realistas Adyuvante Cura. Reducir el riesgo de recurrencia. Primera línea Respuesta tumoral duradera. Larga duración de baja/nula carga tumoral OS Segunda línea Respuesta tumoral si es necesaria. Control de la enfermedad duradero. Tercera línea Control de la enfermedad duradero. Mantener Calidad de Vida y PS. Líneas subsiguientes Control de la enfermedad y Mantener Calidad de Vida. Paliativos. Courtesy of Dirk Arnold; supported also by Stintzing S. F1000 Prime Rep. 2014;6:108.

5 EVIDENCIA MÁS ALLÁ DE LA SEGUNDA LINEA GUIAS DE PRÁCTICA CLINICA ENSAYOS FASE III REAL WORL DATA

6 ESMO 2016 RAS WT RAS MUT OPCIONES MAS ALLÁ DE LA SEGUNDA LINEA: -ANTIEGFR+/- QT - REGORAFENIB - TAS Inmunoterapia en MSI - Nuevos fármacos: FRUQUINTINIB - ENSAYO CLINICO - MEJOR TRATAMIENTO DE SOPORTE Annals of Oncology 0: 1 37, 2016 doi: /annonc/mdw235

7 MECANISMO DE ACCIÓN FGFR PDGFR-β Endothelial Cell Tumor Cell VEGFR1 VEGFR2 EGFR KIT TIE-2 VEGFR3 Pericyte PDGFR-β RAS Pl3K RAF BRAF MEK AKT ERK mtor ONCOGÉNESIS (KIT, RET, BRAF, RAF-1,PDGFR ) ANGIOGÉNESIS (VEGFR1-3, TIE2) TUMOR MICROENVIRONMENT (PDGFR-b, FGFR) 1. Grothey A, et al. Lancet. 2013; 381(9.863):303-12; 2. Wilhelm SM, et al. Int J Cancer 2011; 129:

8 Diseño del estudio 1,2 Pacientes con CCRm y progresión de la enfermedad tras recibir terapia standar A 2:1 160 mg al día 3 semanas de tratamiento/1 semana de descanso (ciclo de 4 semanas) Todos los pacientes recibieron los mejores cuidados paliativos Tratamiento hasta progresión, muerte, toxicidad inaceptable o retirada Criterio principal de valoración SG Evaluación radiológica cada 8 semanas Placebo CORRECT 1 CONCUR 2 Número de pacientes aleatorizados Reclutamiento Tratamiento biológico dirigido previo: bevacizumab; cetuximab/panitumumab (KRAS sin mutaciones) Análisis primario de la SG (se supone una mejora del 33,3 %; CRI 0,75 a favor de regorafenib) Factores de estratificación para la aleatorización 16 países de Europa, Norteamérica, región de Asia-Pacífico, resto del mundo Obligatorio Alfa unilateral 0,025 Potencia del 90 % Tratamiento previo con fármacos dirigidos a VEGF; tiempo desde el diagnóstico de CCRm (>18 frente a <18 meses); región geográfica China, Hong Kong, Taiwán, Corea del Sur, Vietnam Permitido, pero no obligatorio Alfa unilateral 0,20 Potencia del 80 % Número de focos de metástasis (único frente a múltiple) (>18 frente a <18 meses) A, aleatorización; CCRm, cáncer colorrectal metastásico; CRI cociente de riesgos instantáneos; SG, supervivencia global. 1. Grothey A, Van Cutsem E, et al. Lancet. 2013; 381: ; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015; 16:

9 60% 50% ha demostrado control de la enfermedad en 2 ensayos Fase III en CCRm CORRECT 1 CONCUR 2 Placebo 40% 30% 20% 10% 0% CR+PR SD -10% DCR 41% DCR 51% 1. Grothey A, et al. Lancet 2012; 381:303-12; 2. Li J, et al. Lancet Oncol 2015; 16:

10 Overall Survival % EFICACIA: SUPERVIVENCIA GLOBAL CORRECT 1 : 23% reducción del riesgo de muerte (objetivo primario) 1 0,75 0,50 CONCUR 2 : 45% reducción del riesgo de muerte (objetivo primario) mg + BSC Placebo + BSC Tiempo desde aleatorización (meses) 0, mg + BSC Placebo + BSC Tiempo desde aleatorización (días) CORRECT n = 505 Placebo n = 255 CONCUR n = 136 Placebo n = 68 SG Media, meses 6,4 5,0 HR (95% CI) 0,77 (0,64 0,94) SG Media, meses 8,8 6,3 HR (95% CI) 0,550 (0,395 0,765) P value 0,0052 P value 0,0002 (1-sided) BSC, best supportive care 1. Grothey A, et al. Lancet 2013; 381:303-12; 2. Li J, et al. Lancet Oncol 2015; 16:

11 CONCUR: Análisis por subgrupos de SG según terapia dirigida previa 1 Sin terapia dirigida previa (No previo anti-vegf or anti-egfr) Cualquier terapia dirigida previa (Previo anti-vegf or anti-egfr or ambos) (n=56) Placebo (n=26) (n=80) Placebo (n=42) Median, months 9,7 4,9 Median, months 7,4 6,7 1,00 HR (95% CI) 0,31 (0,19 0,53) 1,00 HR (95% CI) 0,78 (0,51 1,19) 0,75 0,75 OS probability 0,50 OS probability 0,50 0,25 0,25 0, Days from randomization 0, Days from randomization Closed circles represent censored observations 1. Kim TW, et al. ESMO Abstract Presented at ESMO 2014, Madrid, Spain.

12 CALIDAD DE VIDA *Diferencias no-significativas en QoL con regorafenib vs. placebo CORRECT LSM timeadjusted AUC (95% CI) Placebo CONCUR LSM timeadjusted AUC (95% CI) Placebo EORTC QLQ- C30 global health status (54.79, 59.08) (55.72, 60.53) EORTC QLQ-C30 global health status 60,76 (58.81,62.71) 61,16 (58.48,63.83) Difference from placebo 1.19 ( 3.13, 0.75) Difference from placebo 0.40 ( 3.53,2.72) EQ-5D index 0.67 (0.64, 0.70) Difference from placebo EQ-5D VAS (58.62, 62.63) Difference from placebo , ( 3.04, 0.61) 0.67 (0.64, 0.70) (59.59, 64.09) EQ-5D index 0.70 (0.67,0.73) Difference from placebo EQ-5D VAS (67.48,71.08) Difference from placebo ( 0.08,0.01) 1.18 ( 4.01,1.66) 0.74 (0.70,0.78) (68.01,72,91) 1. Van Cutsem E, et al. Oral abstract presented at: ASCO; J Clin Oncol 2012; 30:(suppl; abstr 3.502). 2. Chang J, et al. Oral abstract presented at: ASCO; J Clin Oncol 2015; 33:(suppl; abstr 3.560). Change of 10 points in EORTC QLQ-C30 or, 0.07 to 0.12 points on the EQ-5D index or of 7-12 points on the visual analogue scale (VAS) are considered as clinically meaningful.

13 : real data world Safety and Effectiveness of in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (mcrc) in Routine Clinical Practice: An Interim Analysis From the Prospective, Observational CORRELATE Study

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15 Overall Survival, % Safety and Effectiveness of in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (mcrc) in Routine Clinical Practice: An Interim Analysis From the Prospective, ment Duration and Dosing Duration of treatment, months n 382 Median (range) 2.4 ( ) Mean (SD) 2.6 (1.8) Initial daily dose, n (%) 160 mg 263 (53) 120 mg 170 (34) 80 mg 62 (12) Other 4 (<1) Missing 1 (<1) Last daily dose, n (%) 160 mg 186 (37) 120 mg 186 (37) 80 mg 119 (24) Treatment Du Duration of treatm Observational CORRELATE Study n Median (rang Mean (SD) Abstract #700 Initial daily dose, Efficacy 160 mg 120 mg Ducreux M, Öhler L, Scheithauer W, Jean-Metges J-P, Dourthe L-M, 80 mg93% (N = 500) De Groot JW, Thaler J, Yeh K-H, Lin J-K, Falcone A, Punt CJA, Other 54% Contijoch AM, Fiala-Buskies S, Cervantes-Ruiperez A, O Connor JM Missing On Behalf of the CORRELATE Investigators Last daily dose, n 38% 160 mg Months OtherFrom Randomization 9 (2) SD, standard deviationmonths From Randomization (27%) Censored: 280 (56%) 70% 120 mg 80 mg Other Ducreux M, et al. J Clin Oncol. 2017;35(Suppl 4):Abstract 700.

16 Hacia un tratamiento personalizado Tumor MOLECULAR Resectability Symptoms Bulk Clinical course Patient Age PS Comorbidities Attitude Therapy Efficacy Side-effect profile Logistics Cost

17 Personalizando el tratamiento caracteristicas clínicas

18 Carácterísticas clínicas estudios fase III CORRECT CONCUR (n=505) Placebo (n=255) (n=136) Placebo (n=68) Median age, years (IQR) 61 (54 67) 61 (54 68) 58 (50 66) 56 (49 62) Male, % Race, % Asian Median body mass index, kg/m ECOG PS 0/1, % 52/48 57/43 26/74 22/78 KRAS wild-type/mutant/unknown, % 41/54/5 37/62/2 37/34/29 43/26/31 >3 prior treatment lines for metastatic disease, % Previous targeted biological treatment, % None Any (anti-vegf, anti-egfr, or both) Anti-VEGF, but not anti-egfr Anti-EGFR, but not anti-vegf Anti-VEGF and anti-egfr

19 REBECCA FAS POPULATION FAS CORRECT POPULATION Adenis et al. BMC Cancer (2016) 16:412

20 REBECCA

21 OS (%) OS (%) ity Comprehensive Cancer Center and James Cancer Hospital, Columbus, OH, USA; 11 Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Whippany, NJ, USA; 12 Bayer AG, Be d with the short PFS subgroup, the long PFS subgroup tended to have roportion of patients with ECOG PS 0, no liver metastases, Table 1) RESULTS CORRECT in the long Compared PFS subgroup with the short received PFS subgroup, a median the long (range) PFS subgroup of 6 (1 12) tended to have d those a in higher the proportion short PFS of patients subgroup with ECOG received PS 0, a no median liver metastases, of 2 (1 11) able 2) Table 1) ual daily doses were 139 mg (long PFS) and 149 mg (short PFS) Patients in the long PFS subgroup received a median (range) of 6 (1 12) cycles and those in the short PFS subgroup received a median of 2 (1 11) cycles (Table 2) seline characteristics Mean actual daily doses were 139 mg (long PFS) and 149 mg (short PFS) Long PFS Short PFS Table 1. Baseline characteristics, years (range) >4 months (n=98) (n=407) 61 (34 82) 61 (22 82) Long PFS Short PFS 65 >4 months (n=98) 60(n=407) Median age, years (range) (34 82) (22 82) Age, % <65 years Male, % Race, % 1 1 White reported Black Asian y mass index, kg/m Other/not reported of disease, Median % body mass index, kg/m Primary site of disease, % rectum Colon Rectum Colon and rectum 10 5 ECOG PS, % KRAS mutation status, % tion status, % Wild-type Mutant Unknown Liver metastases present, % Number of tumor sites, % tases present, % umor sites, 2 % Prior treatment regimens on or after diagnosis of metastatic disease, % ent regimens 2 on or after diagnosis c disease, % to randomization, % <18 months ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; PFS, progression-free survival. Long PFS >4 months (n=98) PFS, Actual progression-free daily dose, survival; % SD, standard deviation. <160 mg mg Mean percent of planned dose (SD), %* 81 (16) 78 (21) Short PFS (n=402) Overall time under treatment* Table Median 2. Treatment (range), duration months and dosing 6.0 ( ) 1.6 ( ) Safety Median number of cycles* (range) 6 (1 12) 2 (1 11) Actual daily dose, mg Median (range) Long PFS 143 (86 160) Short PFS 160 (92 160) >4 months subgroup compared w Mean (SD) (n=98) 139 (22) (n=402) 149 (17) CONSING Overall Actual time daily under dose, treatment* % Rates of serious TEA Median <160 (range), mg months 6.0 ( ) ( ) 38the subgroups (Table Median 160 number mg of cycles* (range) 6 (1 12) 342 (1 11) 62 Actual daily dose, mg Mean percent of planned dose (SD), %* 81 (16) 78 (21) Median (range) 143 (86 160) 160 (92 160) T *Includes Mean time (SD) off drug/interruptions; Excludes time off drug/interruptions. 139 (22) 149 (17) *Includes time off drug/interruptions; Excludes time off drug/interruptions. PFS, progression-free survival; SD, standard deviation. Median OS (95% CI) was 11.8 months (11.5, not estimated) in the long PFS subgroup and 5.1 months (4.6, 5.7) in the short PFS subgroup (Figure 1) PFS>4 m: Menor dosis media de Rego, más modificaciones Median Estimated OS (95% OS CI) rates was (95% 11.8 months CI) at (11.5, 6, 9, not and estimated) 12 months in the were long 93% PFS (88, 99), 79% TEAEs, % subgroup (69, 89), and and 5.143% months (14, (4.6, 73), 5.7) respectively, in the short PFS in the subgroup long PFS (Figure subgroup; 1) and 42% Any grade Estimated Menor (37, 47), OS 26% rates tasa (20, (95% 32), de CI) at and discontinuación 6, 9, 17% and 12 (9, months 25), respectively, were 93% (88, in 99), the 79% short PFS subgroup (69, 89), and 43% (14, 73), respectively, in the long PFS subgroup; and 42% (37, 47), 26% (20, 32), and 17% (9, 25), respectively, in the short PFS subgroup Figure 1. Figure Long PFS (>4 months) Long PFS (>4 months) Short PFS ( 4 months) Short PFS ( 4 months) Censored Censored 25 Table 4. 25Median OS Long PFS: 11.8 months (95% CI 11.5, NE) Short Median PFS: 5.1 months OS (95% CI 4.6, 5.7) 0 Long PFS: 11.8 months (95% CI 11.5, NE) 0 Short 50 PFS: months 150 (95% 200 CI 4.6, ) TEAEs, % 0 Time after randomization (days) Time after randomization (days) Median PFS (95% CI) was 6.7 months (5.7, 7.2) in the long PFS subgroup and 1.8 months (1.8, 1.8) in the short PFS subgroup 19% Table 3. Treatment-em Serious Grade 5 Leading to treatment disc Leading to dose reduction *D Leading to treatment inter *During treatment or up to 30 days post NC NCI-CTCAE, National Cancer Institute TEC TEAE, treatment-emergent adverse eve Estimated PFS rates (95% CI) at 6 and 9 months were 54% (44, 65) and 21% Median PFS (95% CI) was 6.7 months (5.7, 7.2) in the long PFS subgroup and (11, 31), respectively, in the long PFS subgroup 1.8 months (1.8, 1.8) in the short PFS subgroup related TEAEs were h PFS subgroup, rates TEAEs were higher in hand foot skin reacti long PFS subgroup (T Hand foot skin reaction Fatigue Hypertension Diarrhea Rash/desquamation Hypophosphatemia T *Adverse events were graded using the NCI-CTCAE, National Cancer Institute C TEAE, treatment-emergent adverse eve

22 Cavitación basal: 11,8 vs 8,7 m

23 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3567)

24 (REG) versus trifluridine/tipiracil (TAS-102) as salvage- line in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapies (REGOTAS): A propensity score analysis from a JSCCR multicenter observational study. S. Fukuoka, T. Moriwaki.J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3540)

25 Personalizando el tratamiento caracteristicas clínicas ECOG: 0 INTERVALO >18M desde dco de enfermedad metastásica Ausencia de metástasis hepáticas Escaso número de localizaciones metastásicas Met pulmonares cavitadas Edad<65 años

26 Personalizando el tratamiento toxicidad del tratamiento

27 Perfil de seguridad Rego 1 Acontecimientos adversos, %. Todos los grados (n = 500) Placebo (n = 253) Grado 3 Grado 4 Todos los grados Grado 3 Grado 4 Eritrodisestesia palmoplantar 46,6 16,6 0 7,5 0,4 0 Fatiga 47,4 9,2 0,4 28,1 4,7 0,4 Hipertensión 27,8 7,2 0 5,9 0,8 0 Diarrea 33,8 7,0 0,2 8,3 0,8 0 Exantema/descamación 26,0 5,8 0 4,0 0 0 Anorexia 30,4 3,2 0 15,4 2,8 0 Mucositis, oral 27,2 3,0 0 3,6 0 0 Trombocitopenia 12,6 2,6 0,2 2,0 0,4 0 Fiebre 10,4 0,8 0 2,8 0 0 Náuseas 14,4 0,4 0 11,1 0 0 Hemorragia 11,4 0,4 0 2,8 0 0 Cambios en la voz 29,4 0,2 0 5,5 0 0 Pérdida de peso 13, , Grothey A, et al. Resumen oral presentado en: ASCO GI; J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl 4; abstr 467). 2. Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372:1909

28 Frecuencia de AA (%) Los AA aparecen temprano y se estabilizan en el tiempo 1 Frecuencia de los AA frecuentes (todos los grados) a lo largo del tiempo* N.º de pacientes en riesgo EPP Fatiga Diarrea Hipertensión Exantema/descamación Ciclo de tratamiento *Si los pacientes experimentaron el mismo AA en más de un ciclo, este se registra por separado para cada uno de los ciclos 1 a 8, pero solo una vez para la categoría del estudio completo. 1. Grothey A, et al. Resumen oral presentado en: ASCO GI; J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl 4; abstr 467).

29 Administración durante los estudios CORRECT 1 CONCUR 2 (n = 500)* Placebo (n = 253)* (n = 136) Placebo (n = 68) Mediana de la duración del tratamiento, meses 1,7 1,6 2,4 1,6 Dosis diaria media, mg (DE) 147,1 (18,6) 159,2 (4,9) 145,4 (18,1) 160,0 (0) Mediana de dosis diaria, mg 160,0 160,0 153,5 160,0 Cualquier modificación del tratamiento, n (%) Interrupciones/retrasos del tratamiento, n (%) 378 (76) 97 (38) 102 (75) 15 (22) 352 (70) 95 (38) 90 (66) 15 (22) *Los análisis de seguridad se basan en 753 pacientes que iniciaron el tratamiento. Incluye el tiempo de descanso/interrupciones del tratamiento. DE, desviación estándar. 1. Grothey A, Van Cutsem E, et al. Lancet. 2013; 381: ; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015; 16:

30 Safety and Effectiveness of in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (mcrc) in Routine Clinical Practice: An Interim Analysis From the Prospective, reatment-emergent Adverse Events Observational CORRELATE Study n (%) Abstract (N = 500) #700 Ducreux M, Öhler L, Scheithauer W, Jean-Metges J-P, Dourthe L-M, De Groot JW, Thaler J, Yeh K-H, Lin J-K, Falcone A, Punt CJA, Contijoch AM, Fiala-Buskies S, Cervantes-Ruiperez A, O Connor JM Adverse On Behalf Events of the CORRELATE Investigators Leading to treatment discontinuation 153 (31) 79 (16) ost Common Treatment-Emergent (N = 500) n (%) Regardless of Relation to Study Drug Drug-Related All Grade All Grade Fatigue 217 (43) 45 (9) 174 (35) 36 (7) Hand-foot skin reaction 92 (18) 25 (5) 90 (18) 25 (5) Diarrhea 107 (21) 17 (3) 81 (16) 15 (3) Anorexia 100 (20) 15 (3) 66 (13) 11 (2) Oral mucositis 78 (16) 8 (2) 66 (13) 7 (1) Hypertension 73 (15) 29 (6) 56 (11) 23 (5) l. J Clin Oncol. 2017;35(Suppl 4):Abstract 700. Regardless of Relation to Study Drug Drug-Related Any grade 457 (91) 380 (76) 276 (55) 153 (31) Grade 5 63 (13) 2 (<1)* Serious 210 (42) 59 (12) Leading to dose reduction 106 (21) 97 (19) Leading to treatment interruption/delay 222 (44) 155 (31) *Metastatic colorectal cancer (n = 1), embolism (n = 1) CORRECT All grade Grade >=3 47% 9% 47% 17% 34% 7% 30% 3% 27% 3% 28% 7%

31 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3551)

32 Personalizando el tratamiento caracteristicas moleculares

33 Análisis molecular en estudio CORRECT

34 CMS1, microsatellite instability, immune pathway activation (MSI immune) -CMS2, microsatellite stable (MSS) -CMS3, metabolic -CMS4, mesenchymal

35 Page 35 CONCLUSIONES ha sido un fármaco ampliamente estudiado en el tratamiento de 3L CCRm en más de 3500 pacientes ha demostrado un perfil de EAs y una eficacia consistente en todos los estudios fase III y RLE* Los mensajes clave de Paciente correcto Seleccionar el paciente con CCRm correcto (PS=0-1, parámetros clínicos, toxicidad) Momento adecuado Tratar al paciente en el momento adecuado (3L) Manejo correcto Monitorizar al paciente frecuentemente, especialmente durante el primer mes de tratamiento. *RLE: Real-life experience (práctica clínica habitual).