FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. ONILIS 10 mg Cápsulas ONILIS 20 mg Cápsulas 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. ONILIS 10 mg Cápsulas ONILIS 20 mg Cápsulas 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 10 ó 20 mg de isotretinoína (DCI) o ácido 13-cis retinoico, que es el ácido (2Z, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2, 4, 6, 8- nonatetranoico. Ver lista de excipientes en el apartado FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas de gelatina blanda. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas ONILIS Cápsulas está indicado en el tratamiento sistémico de formas graves de acné (acné noduloquístico) y acné resistente a otros tratamientos Posología y forma de administración Posología habitual: La respuesta terapéutica a ONILIS y los efectos secundarios asociados están relacionados con la dosis y varían de unos pacientes a otros. Esto requiere un ajuste individual de la dosis durante el tratamiento. El tratamiento con ONILIS debe iniciarse con una dosis de 0.5 mg/kg/día, siendo para la mayor parte de los pacientes entre mg/kg/día. Los pacientes con enfermedad muy grave o con acné a nivel del tronco, pueden precisar dosis diarias mayor, de hasta 2.0 mg/kg. Se sabe que dosis acumuladas de 120 mg/kg por tratamiento aumentan la tasa de remisión y previenen las recaídas. Por tanto, la duración del tratamiento en cada paciente varía en función de la dosis diaria. La remisión completa del acné se alcanza con frecuencia después de un tratamiento de semanas. Aquellos pacientes que muestran una intolerancia grave a la dosis recomendada, pueden continuar con dosis menores con una duración mayor del tratamiento. En la mayoría de los pacientes se obtiene la desaparición completa del acné con un tratamiento único. Al evaluar los resultados de la terapia, deberá tenerse en cuenta que normalmente continúa la mejoría tras la interrupción del tratamiento. Por tanto, en caso de 1

2 recaída se dejará un intervalo de la menos 8 semanas antes de restablecer el tratamiento, el cual se administrará siguiendo la pauta de dosificación indicada anteriormente. Instrucciones posológicas especiales: Pacientes con insuficiencia renal: En los enfermos con insuficiencia renal grave el tratamiento se debe iniciar con una dosis menor (por ejemplo, 10 mg/día) para luego adaptarlo individualmente según la tolerancia. Forma de administración: Las cápsulas se deben tomar con las comidas, en una única toma, si las dosis son pequeñas y, en una o varias tomas repartidas a lo largo del día, si se trata de dosis elevadas Contraindicaciones ONILIS está contraindicado en: Embarazo (en mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas mientras reciben el tratamiento) (ver sección 4.6. Embarazo y lactancia). Insuficiencia hepática Hipervitaminosis A preexistente Pacientes cuya cifra de lípidos en sangre esté excesivamente aumentada Sensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de sus componentes Advertencias especiales y Precauciones especiales de uso Se recomienda controlar las elevaciones de las concentraciones séricas de triglicéridos clínicamente significativas pues las cifras mayores de 800 mg/dl a veces se asocian con pancreatitis aguda, una enfermedad que puede resultar potencialmente mortal (véase 4.8 Reacciones adversas). Por tanto, se debe suspender el tratamiento con ONILIS si se producen hipertrigliceridemia no controlada o síntomas de pancreatitis. ONILIS debería prescribirse solo por médicos que tengan experiencia en el uso de retinoides sistémicos, preferentemente dermatólogos, y que conozcan el riesgo de teratogenicidad asociado al tratamiento con isotretinoína si ONILIS se usa durante el embarazo. Tanto las mujeres como los varones deberían recibir una copia del folleto de información para el paciente titulado: Información importante sobre su tratamiento con ONILIS (véase la sección 4.6. Embarazo y lactancia). Debe evitarse que los pacientes que estén siendo tratados con ONILIS donen sangre durante el tratamiento y hasta 1 mes después de interrumpirlo, para evitar una exposición accidental. Se recomienda controlar la función hepática antes de comenzar el tratamiento, al cabo de 1 mes de haberlo iniciado y, posteriormente, a intervalos de 3 meses. Se han descrito aumentos transitorios y reversibles de las transaminasas hepáticas. En muchos casos, estos cambios se encontraban dentro de los límites normales y los valores retornaron a 2

3 los niveles basales durante el tratamiento. Sin embargo, cuando las cifras de transaminasas superan los niveles normales, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. También se deben controlar los niveles en ayunas de lípidos séricos antes y un mes después de comenzado el tratamiento, así como al finalizar el mismo. Estos valores suelen normalizarse al reducir la dosis o al suspender el tratamiento. Las alteraciones de los lípidos séricos también se pueden resolver con medidas dietéticas. Se han comunicado casos de depresión, síntomas psicóticos y, rara vez, intentos de suicidio y suicidio, entre los pacientes tratados con ONILIS (Ver 4.8. Reacciones adversas). Aunque no se ha establecido una relación causal con el fármaco, es preciso tener especial cuidado en pacientes con antecedentes de depresión así como controlar la aparición de síntomas de depresión en todos los pacientes, remitiéndoles a la terapia adecuada si fuera necesario. Se han producido alteraciones óseas, como cierre prematuro de la epífisis, varios años después de la administración de dosis altas para tratar trastornos de la queratinización. Así pues, se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio en todos los pacientes. Cabe la posibilidad de que aparezcan mialgias y artralgias, que se pueden asociar a una menor tolerancia al ejercicio intenso (ver 4.8. Reacciones adversas). Se han descrito casos aislados de aumento de las concentraciones séricas de CPK en pacientes tratados con ONILIS, en particular aquellos que desarrollaban una actividad física intensa. Es posible que los preparados de progesterona en microdosis (minipills), constituyan un método inadecuado de anticoncepción durante el tratamiento con ONILIS (Ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Por tratarse el acné de una patología andrógeno-dependiente, deberá evitarse el uso de los anticonceptivos que lleven andrógenos, como los derivados del 19-nortestosterona (noresteroide), especialmente cuando existan problemas gineco-endocrinológicos. No se recomienda la dermabrasión en pacientes tratados con ONILIS durante un periodo de 5-6 meses después del tratamiento por el riesgo de cicatrización hipertrófica en áreas atípicas. Así mismo, debe evitarse la depilación a la cera durante el tratamiento y como mínimo durante 6 meses después, por la posibilidad de que aparezcan cicatrices o de que se produzca una dermatitis. Durante el tratamiento con ONILIS se ha observado una disminución de la visión nocturna, que en raros ocasiones persistió después de suspender el tratamiento (ver 4.8 Reacciones adversas). Como el comienzo en algunos pacientes fue repentino, hay que advertir a los pacientes de este problema y recomendarles que sean precavidos cuando conduzcan o manejen algún vehículo por la noche. Hay que vigilar atentamente los problemas visuales. La sequedad ocular, las opacidades corneales, la disminución de la visión nocturna y la queratitis suelen resolverse después de interrumpir el tratamiento. Dada la posible 3

4 aparición de queratitis, se debe vigilar a los enfermos con sequedad ocular. A los pacientes con trastornos de la visión se les debe realizar una exploración oftalmológica especializada y considerar la interrupción del tratamiento con ONILIS. Se han descrito casos raros de hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebral), algunos de ellos relacionados con el uso concomitante de tetraciclinas (ver 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). ONILIS se ha asociado con enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la ileítis regional) en pacientes sin antecedentes de trastornos intestinales. Los pacientes que sufran una diarrea grave (hemorrágica) deben suspender inmediatamente el tratamiento con ONILIS. Raramente, se han descrito reacciones anafilácticas, y sólo después de exposición tópica previa a los retinoides. Ha habido casos poco frecuentes de reacciones cutáneas alérgicas. Se han notificado casos graves de vasculitis alérgica, a menudo con púrpura (equimosis y manchas rojas) de las extremidades y afectación extracutánea. En las reacciones alérgicas graves hay que interrumpir el tratamiento y proceder a una vigilancia cuidadosa. Precauciones en pacientes especiales: En pacientes de alto riesgo (con diabetes, obesidad, alcoholismo o con alteraciones del metabolismo lipídico) que estén tratándose con ONILIS, puede ser necesario realizar controles más frecuentes. En los confirmados o posibles diabéticos se recomienda también realizar los controles de glucemia con más frecuencia. Han sido comunicados casos de aumento del azúcar en sangre en ayunas, y se han diagnosticado nuevos casos de diabetes durante tratamientos con ONILIS. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Debe evitarse la terapia concomitante de ONILIS y vitamina A ya que se podrían intensificar los síntomas de hipervitaminosis A. Se han detectado casos aislados de hipertensión benigna intracraneal (pseudotumor cerebral), algunos de ellos relacionados con el uso concomitante de Tetraciclinas. Por tanto debe evitarse el tratamiento complementario con tetraciclinas (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). El efecto de preparados de progesterona microdosificada puede verse disminuido por interaccionar con la isotretinoína. Por tanto, no deben utilizarse preparados de progesterona microdosificada o minipíldoras. (Ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.6 Embarazo y lactancia La isotretinoína es altamente teratógena. Existe un riesgo extremadamente alto de malformaciones fetales si se produce un embarazo mientras se toma isotretinoína oral en cualquier cantidad, incluso durante períodos breves. 4

5 Potencialmente todos los fetos expuestos pueden verse afectados. Por ello, el ONILIS está contraindicado en mujeres en edad de procrear, a menos que la enferma cumpla todas estas condiciones: Debe tener acné grave, resistente a otros tratamientos. Debe mostrar seguridad de que entiende y obedecerá las instrucciones. Debe estar informada por el médico de los riesgos si quedara embarazada durante el tratamiento con ONILIS y 1 mes después de concluido el mismo. Debe ser advertida de la posibilidad de fallos en la contracepción. Debe confirmar que ha comprendido todas las advertencias y precauciones. Debe ser capaz de cumplir las medidas eficaces de contracepción obligatorias. Debe usar un método de contracepción eficaz sin ninguna interrupción, desde 1 mes antes de empezar la terapia con ONILIS y durante todo el tratamiento, así como durante 1 mes después de cesar la medicación.(ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Debe haber obtenido un resultado negativo en una prueba fiable de embarazo dentro de los 11 días anteriores al inicio del tratamiento. Se recomienda firmemente la repetición mensual del test de embarazo. Debe comenzar el tratamiento con ONILIS solamente el 2º ó 3 er día del siguiente período menstrual normal. En la eventualidad de reiniciar la terapia, debe también usar las mismas medidas de contracepción eficaz e ininterrumpida,1 mes antes, durante y 1 mes después del nuevo tratamiento, y se deben realizar las mismas pruebas fiables de embarazo. Debe comprender totalmente las precauciones y confirmar que las ha comprendido y que está dispuesta a seguir las medidas anticonceptivas seguras tal como se le ha explicado. Incluso a las mujeres que normalmente no emplean procedimientos de contracepción a causa de una historia de infertilidad (excepto las mujeres histerectomizadas) o que afirmen que no mantienen relaciones sexuales, se les deberá aconsejar que, mientras tomen isotretinoína, utilicen medidas contraceptivas eficaces, siguiendo las normas arriba indicadas. Con el fin de ayudar a los médicos y a las pacientes a evitar la exposición fetal a la isotretinoína, el fabricante facilita un Programa de Prevención del Embarazo constituido por el siguiente material que hace hincapié en advertencias relacionadas con la 5

6 teratogenicidad del fármaco y subraya la necesidad imperiosa de una anticoncepción segura en las mujeres en edad fértil: - "Información importante sobre su tratamiento con ONILIS". - "Control de la natalidad". - "Información y Formulario de Consentimiento Informado para mujeres". - Guía de prescripción para médicos. - "Aspectos a revisar antes de la prescripción a mujeres". Las pacientes deberían recibir la información sobre prevención del embarazo tanto verbalmente como por escrito. Si a pesar de todas estas precauciones, sobreviniese un embarazo durante la terapia con ONILIS o en el mes siguiente a su terminación, hay un gran riesgo de muy graves malformaciones del feto (afectando, en especial, al sistema nervioso central, corazón y grandes vasos sanguíneos). También hay un elevado riesgo de aborto espontáneo. Si se produce un embarazo, el médico y la paciente deben analizar la conveniencia de proseguirlo. Las principales anormalidades fetales humanas relacionadas con la administración de isotretinoína, que se han documentado incluyen hidrocefalia, microcefalia, anomalías del oído externo (micropinna, ausencia o disminución de conducto auditivo externo), microftalmia, anomalías cardiovasculares, dismorfia facial, anormalidades del timo, anomalías de las glándulas paratiroideas y malformación cerebelosa. 6

7 Lactancia Como la isotretinoína es altamente lipofílica, es muy posible que pase a la leche materna. Debido al potencial para producir efectos adversos, debe evitarse el uso de ONILIS en madres lactantes. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria Durante el tratamiento con ONILIS se ha observado una disminución de la visión nocturna, que en raros ocasiones persistió después de suspender el tratamiento (ver 4.8 Reacciones adversas). Como el comienzo en algunos pacientes fue repentino, hay que advertir a los pacientes de este problema y recomendarles que sean precavidos cuando conduzcan o manejen algún vehículo por la noche. 4.8 Reacciones adversas La mayor parte de los efectos secundarios de ONILIS están relacionados con la dosificación. Si ésta es correcta, la tolerancia del fármaco es, en general, aceptable para el paciente, dada la gravedad de la enfermedad que padece. Síntomas asociados a hipervitaminosis A Los síntomas que se señalan a continuación son los observados con mayor frecuencia con ONILIS: sequedad de piel y mucosas, p. ej. sequedad de los labios, de la mucosa nasal (epistaxis), de la mucosa faríngea (ronquera), de los ojos (conjuntivitis, opacidades de la córnea reversibles e intolerancia a las lentes de contacto (que puede obligar al paciente a usar gafas durante el tratamiento). Alteración de Piel y anejos Exantema, prurito, dermatitis / eritema facial, sudoresis, granuloma piogénico, paroniquia, distrofia ungueal, aumento de la formación de tejido de granulación, fragilidad persistente del cabello, alopecia reversible, acné fulminante, hirsutismo, hiperpigmentación, fotosensibilidad, reacciones fotoalérgicas, fragilidad de la piel. Se puede recrudecer el acné al principio del tratamiento, fenómeno que persiste durante varias semanas. Alteración del sistema musculo-esquelético Mialgia (dolor muscular) con o sin aumento de las concentraciones séricas de CPK (Ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), artralgia (dolor de articulaciones), hiperostosis, artritis, calcificación de los ligamentos y los tendones y otras alteraciones óseas, tendinitis. Trastornos psiquiátricos y del Sistema Nervioso Central Alteraciones de la conducta, dolor de cabeza, hipertensión intracraneal (pseudotumor cerebral), crisis comiciales. En el período de post-comercialización se han notificado casos de pacientes en tratamiento con ONILIS (isotretinoína) que han presentado episodios de depresión, psicosis y, raramente, intentos de suicidio y suicidios (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso). 7

8 Trastornos sensitivos Casos aislados de alteración en la visión, trastornos de la audición para ciertas frecuencias, fotofobia, dificultad para adaptarse a la oscuridad (disminución de la visión nocturna), rara vez trastornos de la visión cromática (reversibles al suspender el tratamiento), catarata lenticular, queratitits. Alteraciones gastrointestinales Se ha informado de la aparición de náuseas, enfermedad intestinal inflamatoria como colitis, ileitis y hemorragia. Los pacientes tratados con ONILIS, especialmente aquellos que presentan niveles altos de triglicéridos corren el riesgo de desarrollar pancreatitis. Rara vez se han comunicado casos aislados de pancreatitis fatal (Ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Trastornos hepáticos y biliares Aumento transitorio y reversible de las transaminasas hepáticas, algunos casos de hepatitis. En muchos de estos casos los cambios se han producido dentro del rango normal y los valores han vuelto a los niveles basales durante el tratamiento. No obstante, en otros casos, ha sido necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con ONILIS. Trastornos respiratorios Rara vez se ha descrito broncoespasmo, en ocasiones en pacientes con antecedentes de asma. Alteraciones hematológicas Disminución del recuento leucocitario, alteraciones de los parámetros de los eritrocitos (tales como disminución del recuento de eritrocitos y del hematocrito, elevación de la velocidad de sedimentación) y aumento o disminución del recuento de plaquetas. Analítica Aumento de los niveles séricos de triglicéridos y colesterol, disminución de las HDL e hiperuricemia. Se han descrito casos aislados de aumento de la glucemia y se han diagnosticado nuevos casos de diabetes (Ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Alteración de las defensas Infecciones locales o sistémicas por gérmenes gram-positivos (Staphylococcus aureus). Otras alteraciones Linfadenopatía, hematuria y proteinuria, vasculitis (p. ej. granulomatosis de Wegner, vasculitis alérgica, respuestas alérgicas, hipersensibilidad sistémica, glomerulonefritis. 4.9 Sobredosificación A pesar de la escasa toxicidad aguda de ONILIS, en casos de sobredosificación accidental podrían aparecer síntomas de hipervitaminosis A. Estos síntomas son reversibles. Sin 8

9 embargo, puede estar indicado un lavado de estómago durante las primeras horas tras la ingestión de la dosis excesiva. En caso de sobredosis ó ingestión accidental, consultar al Servicio de Información Toxicológica, Teléfono PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas La isotretinoína, es un estereoisómero sintético del ácido retinoico holo-trans(tretinoíno). Se trata de un medicamento muy eficaz para la curación del acné ya que afecta a todos los factores etiológicos de la enfermedad: producción de sebo, comedogénesis y colonización del conducto por P. acnes. El mecanismo de acción del ONILIS no ha sido aclarado en su totalidad; no obstante, ha podido establecerse que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné grave está relacionada con la supresión, dependiente de la dosis, de la actividad de las glándulas sebáceas y una reducción, histológicamente demostrada, del tamaño de dichas glándulas. Además, se ha constatado un efecto antiinflamatorio de la isotretinoína a nivel de la piel. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética de la isotretinoína y de sus metabolitos es lineal, de ahí que puedan predecirse sus concentraciones plasmáticas durante el tratamiento. Este hecho parece indicar que la isotretinoína no induce la actividad de los enzimas metabolizantes hepáticos. - Absorción La absorción de la isotretinoína en el tracto gastro-intestinal es variable; no se ha determinado la biodisponibilidad absoluta pues el producto no está disponible para su administración intravenosa en humanos, pero la extrapolación de los estudios realizados en perros sugieren una biodisponibilidad sistémica variable y ligeramente baja. La concentración máxima de isotretinoína en sangre, (Cmax), en pacientes en el estado de equilibrio con acné, a las 2-4 horas de la administración en ayunas de 80 mg/día es de 310 ng/ml (rango ng/ml). Las concentraciones plasmáticas de isotretinoína son 1,7 veces superiores a las concentraciones en sangre debido a la escasa penetración de la isotretinoína en los glóbulos rojos. Cuando la isotretinoína se toma con alimentos su biodisponibilidad es el doble que si se toma en ayunas. - Distribución La isotretinoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina ( 99,9%); por tanto, la fracción libre (farmacológicamente activa) de isotretinoína es menor del 0,1% en un rango de concentraciones terapéuticas. 9

10 El volumen de distribución de la isotretinoína en hombre no ha sido determinado al no estar disponible para su administración por vía intravenosa. Las concentraciones de isotretinoína en sangre propias del estado de equilibrio (C min, ss ) en pacientes con acné severo tratados con 40 mg dos veces al día, varían entre ng/ml; la concentración de 4-oxo-isotretinoína en esos pacientes fue entre 2 y 5 veces mayor que las concentraciones de isotretinoína. No obstante, existe poca información sobre la distribución tisular la isotretinoína en humanos. Las concentraciones de isotretinoína y de 4-oxo-isotretinoína en epidermis son tan solo la mitad de las encontradas en plasma. - Metabolismo Como la isotretinoína y la tretinoína (ácido holo-trans retinoico) se interconvierten in-vivo, el metabolismo de la isotretinoína se entrecruza con el del ácido retinoico. Se considera que entre el 20-30% de la dosis de isotretinoína se metaboliza por esta vía. El principal metabolito de la isotretinoína es la 4-oxo-isotretinoína que se forma inmediatamente después de la administración oral del fármaco. Al final de un intervalo de dosis, además de la isotretinoína y de la 4-oxo-isotretinoína halladas en la circulación general se han detectado otros metabolitos que no están completamente identificados aunque probablemente, incluyen glucouronoconjugados. La circulación enterohepática puede jugar un papel significativo en la farmacocinética de la isotretinoína en el hombre. - Eliminación Después de la administración oral de isotretinoína marcada, se recuperaron fracciones de dosis aproximadamente iguales en orina y en heces y la constante de semieliminación terminal del fármaco inalterado, en pacientes con acné, tiene un valor medio de 9 horas y un rango entre 7 y 22 horas. La constante de semieliminación terminal de la 4-oxoisotretinoína es mayor, con un valor medio de 25 horas (rango entre 17 y 50 horas). Al ser la isotretinoína un retinoide fisiológico, aproximadamente dos semanas después de finalizado el tratamiento con ONILIS se alcanzan concentraciones de retinoide endógeno. - Farmacocinética en situaciones especiales La isotretinoína está contraindicada en pacientes con alteración hepática o renal, por ello, se tiene información limitada sobre su farmacocinética en este tipo de pacientes. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes 10

11 Aceite de Soja hidrogenado, DL-alfa-tocoferol, edetato disódico, butilhidroxianisol, aceite de soja parcialmente hidrogenado, cera amarilla de abeja y aceite vegetal hidrogenado. La cobertura de la cápsula contiene gelatina, glicerol, solución de sorbitol 70% (sin cristalizar), Ponceau 4R (E124), dióxido de Titanio (E171), y agua purificada. La cobertura de la cápsula de ONILIS 10 mg contiene óxido negro de hierro (E172), mientras que la cobertura de la cápsula de ONILIS 20 mg también contiene Laca Indigotina (E132). 6.2 Periodo de validez 3 años. 6.3 Precauciones especiales de conservación Protéjase de la luz, del calor (< 25ºC) y de la humedad. 6.4 Naturaleza y contenido del recipiente Cajas con 50 cápsulas con 10 mg ó 20 mg de principio activo. 6.5 Instrucciones de uso/manipulación Véase 4.2 Posología y forma de administración. 6.6 Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización LABORATORIO ALDO-UNIÓN, S.A. Baronesa de Maldá, Esplugues de Llobregat BARCELONA - ESPAÑA 7. FECHA DE APROBACION LA ULTIMA REVISION DE LA FICHA TECNICA Mayo/