11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 41/ Agente: Riera Blanco, Juan Carlos

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 41/00 A61K 31/3 A61P 17/06 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Preparación de khellina para la terapia tópica de la psoriasis, sus subtipos, formas especiales, así como la terapia tópica de eczemas. Prioridad: DE Titular/es: Martin Röcken LMU-Klinikum Innenstadt-Dermatologische Klinik Und Poliklin., Frauenlobstr München, DE Gerald Messer 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Röcken, Martin; Walchner-Bonjean, Monika y Messer, Gerald 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Riera Blanco, Juan Carlos ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Preparación de khellina para la terapia tópica de la psoriasis, sus subtipos, formas especiales, así como para la terapia tópica de eczemas. La invención trata del uso de khellina para la preparación de un medicamento para el tratamiento fototerapéutico de la psoriasis, sus subtipos, formas especiales así como de eczemas. Trata además, del uso de khellina en la preparación de una nueva preparación de khellina adecuada para uso externo, para la aplicación sobre la piel en el tratamiento de las placas psoriásicas (psoriasis). La psoriasis pertenece a las enfermedades dérmicas más frecuentes con una carga psicosocial grave para los pacientes afectados. El cuadro clínico se caracteriza por placas eritematosas bien delimitadas de diferentes tamaños y formas, cubiertas de escamas blancas plateadas que a veces producen prurito. Diversas predisposiciones genéticas junto con factores desencadenantes como infecciones bacterianas, estrés y medicamentos, conducen a un amplio espectro de manifestaciones clínicas. La enfermedad presenta por lo general un desarrollo crónico recidivante. El tratamiento de la psoriasis está encaminado a una remisión con ausencia de síntomas lo más duradera posible. Comúnmente, la psoriasis moderada a severa es tratada con una fotoquimioterapia oral o local con 8-metoxipsoralenc (8-MOP) y a continuación con rayos UVA (Terapia PUVA). A causa de las nauseas concomitantes, muchas veces no se puede emplear la terapia oral. Adicionalmente el tratamiento se acompaña de una fototoxicidad muy alta y necesita de medidas de seguridad extremas y una gran cooperación del paciente. Además, datos importantes sugieren, que la terapia PUVA provoca la aparición de tumores malignos de la piel, especialmente carcinomas espinocelulares. Es por ello que generalmente la terapia PUVA se emplea a partir de la 4ª o ª década de vida. Una posible alternativa a la terapia PUVA oral es la terapia PUVA -baños con 8-metoxipsoraleno y trimetilpsoraleno. La carcinogenicidad de esta fotoquimioterapia parece ser menor que la de la terapia PUVA oral. Aún no se disponen de datos fiables. Las terapias PUVA-baños generan una pérdida de tiempo considerable, ocasionando inconvenientes logísticos muy grandes, ya que los balnearios y los centros de irradiación tienen que encontrarse muy cerca y son difícilmente controlables terapéuticamente debido a que van acompañados de una muy marcada fotosensibilidad y por lo tanto pueden provocar fácilmente reacciones fototóxicas. Actualmente, sin embargo, no existe un medicamento totalmente satisfactorio para el tratamiento de la psoriasis. Los eczemas se originan ya sea de forma endógena, como el eczema atópico o por efecto agudo o crónico de irritantes específicos (alergenos) o inespecíficos (irritación mecánica, presión, químicos, limpieza frecuente de la piel) sobre la piel. Ésta reacciona, a su vez, con un infiltrado inflamatorio de linfocitos y otras células mononucleares y posiblemente también con un crecimiento acelerado (proliferación). Para analizar la efectividad de la terapia KUVA hemos examinado, a modo de ejemplo, la efectividad del tratamiento en el eczema palmoplantar. Por tanto, la invención se basa en el objetivo de preparar un medicamento para el tratamiento de la psoriasis que supere los inconvenientes de las preparaciones actuales. El medicamento debe ser especialmente adecuado para el tratamiento fototerapéutico de la psoriasis. En particular, el medicamento debe tener una presentación aceptable para los pacientes y debe provocar la remisión de los síntomas en un lapso de tiempo adecuado. Además, el medicamento debe ser seguro, de fácil aplicación, así como con pocos efectos secundarios. Debe también ser adecuado para terapias a largo plazo y debe poder ser usado de forma satisfactoria en pacientes jóvenes. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que la khellina furano-cromo y sus derivados, que pueden formar monoaductos, especialmente en la formulación de una preparación adecuada para la aplicación sobre la piel, pueden ser usados de forma tópica en el tratamiento fotoquimioterapéutico de la psoriasis sin que aparecieran efectos secundarios dañinos. La invención trata, por lo tanto, del uso de khellina en la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico con irradiación UVA de la psoriasis, sus subtipos y formas especiales, incluyendo la psoriasis palmoplantar, así como para el tratamiento de eczemas, con una dosis de aplicación de 0,1-1% en peso hasta una dilución de -0 ng/mg de tejido. Además trata del uso de khellina para preparar una preparación de khellina para la aplicación sobre la piel que se puede extender o aplicar por fricción, que contenga khellina, así como una base dermatológicamente tolerable junto con aditivos y coadyuvantes, para la terapia fotoquímica de la psoriasis, sus subtipos y formas especiales, incluyendo la psoriasis palmoplantar, así como para la terapia fotoquímica de eczemas con una dosis de aplicación de 0,1-1% en peso hasta una dilución de -0 ng/mg de tejido. El 4,9-dimetoxi-7-metil-H-furo(3,2-g)(1)benzopiran--ona, o khellina, es un furano-cromo que desde hace más de 00 ha sido empleado para fines terapéuticos. La sustancia es extraída del fruto de la biznaga cuyos arbustos (Ammi visagna) son nativos del área mediterránea. A finales de los años, la khellina fue empleada de forma oral como vasodilatador y fue recetada durante muchos años como medicamento hipotensor y como vasodilatador en el asma bronquial. Al hacerlo, no hubo secuelas a largo plazo. A diferencia del 8-metoxipsoraleno, un fotosensibilizador muy difundido, que se usa en la fotoquimioterapia PUVA, la khellina tiene sólo poca capacidad para crear diaductos. En la Dermatología se emplean comprimidos de khellina para la fotoquimioterapia PUVA-khellina oral del vitiligo (hipopigmentación de la piel) (Dermatologica, 16, 136-1, 1982). Además, seguimientos de casos más recientes, demuestran que la khellina puede ser empleada con moderado éxito en una crema base en combinación con posterior 2

3 irradiación UVA en la alopecia areata y el vitiligo. Con estas indicaciones, los resultados podrían ser comparables a los del tratamiento PUVA oral. No hay datos de una comparación más exacta Adicionalmente, pudo demostrarse que en la administración oral de 0 mg de khellina y una posterior exposición solar de pacientes con psoriasis en placa, el 80% respondía a la terapia y de 6 de 8 pacientes no manifestaban síntomas durante tres años (Dermatologica, 167, 9-1, 1983). Sin embargo, hasta ahora no se ha empleado la khellina en el tratamiento tópico de la psoriasis. En una fotoquimioterapia, que se realiza con ayuda de exposición solar, es muy difícil separar el efecto de la terapia con sol del de una terapia fotoquímica, ya que los rayos solares contienen grandes cantidades de rayos UVA, que por sí mismos, podría llevar a la curación de una psoriasis. La experiencia con la terapia convencional de la psoriasis con 8-MOP y posterior uso de rayos UVA ha sugerido que es necesaria una irritación fototóxica o un tratamiento cercano al umbral fototóxico para tratar la psoriasis con un alto grado de éxito mediante fotoquimioterapia (PUPA). Esto no es así para el tratamiento del vitiligo. Como en el tratamiento descrito del vitiligo con khellina y posterior uso de rayos UVA no hay evidencias de reacciones clínicas fototóxicas, hasta ahora parecía improbable, que una terapia tópica con khellina y posterior irradiación con UVA pudiera estar indicada para el tratamiento de la psoriasis. Sorprendentemente se pudo demostrar que una psoriasis, incluyendo la psoriasis palmoplantar así como el eczema, pueden ser tratados exitosamente con khellina. La condición es que la khellina o sus derivados que generen monoaductos, sean aplicados en una base de aplicación externa sobre la piel, que absorba sustancias hidrófobas/ lipófilas e irradiar a continuación la piel con UVA o UVA1. En combinación con una posterior irradiación UVA o UVA1, esta preparación es adecuada preferiblemente para el uso tópico en el tratamiento fototerapéutico de la psoriasis. La preparación fue bien tolerada y con el uso, a continuación, de una fototerapia, no generaba reacciones locales y sistémicas. La preparación de khellina, conforme a la invención, demuestra, con el uso de una fototerapia (fotoquimioterapia), una buena efectividad en las diferentes formas de psoriasis, la psoriasis palmoplantar y el eczema de manos y pies. Posee un excelente efecto antiinflamatorio local y conduce a una rápida recuperación de las manifestaciones dérmicas de la psoriasis. La remisión fue confirmada histológicamente. La ventaja de la khellina es que, según descubrimientos previos, no hay aparición de reacciones fototóxicas y que sólo posee un pequeño potencial fotomutagénico, sobre todo en comparación con el 8-MOP. Una de las razones para el potencial fotomutagénico tan bajo, sólo puede ser la poca capacidad de la khellina de formar diaductos, que son relacionados con las propiedades cancerígenas de los fotosensibilizadores. De esta manera, no se observó una mutagenicidad significativa en algas verdes y sólo una fotomutagenicidad muy baja en bacterias. Los experimentos con animales dieron como resultado que una fototerapia UVA con khellina poseía un riesgo carcinogénico mucho más bajo que la fotoquimioterapia convencional con 8-MOP. Además, con la terapia khellina-uva no se producían los conocidos efectos secundarios sistémicos anteriormente mencionados de la fototerapia oral con 8-MOP (no se observaron náuseas), es logísticamente más sencillo y requiere menos tiempo que la alternativa conocida hasta ahora, la terapia PUVA-baños. La preparación de khellina conforme a la invención contiene khellina y una base dermatológicamente tolerable. Ésta puede ser en forma de ungüento, crema, gel, loción, pulverizador, aditivo para baño o pasta. Si se presenta como crema, entonces la cantidad de khellina y de sus derivados es de 0,1-1% en peso, preferiblemente % en peso. Según el psoraleno, la concentración puede ser diluida hasta -0 ng/mg de tejido. La base de la fórmula puede ser un excipiente ambifílico basado en crema o ungüento común, por ejemplo, una base de hidrocarburo como vaselina, triglicéridos, ceras o un polialquilsiloxano. Ejemplos para una base de hidrocarburo son la vaselina natural o artificial, base plástica y parafina viscosa o líquida. Ejemplos para una base de triglicéridos son aceites triglicéridos naturales o sintéticos como el aceite de oliva, cacahuete y ricino o aceites neutros. Preferiblemente, la preparación debe contener una fase acuosa que se encuentra en la forma de una crema, un gel, una loción, un pulverizador, un aditivo para baño o una pasta. Puede ser una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Las bases de absorción agua/ aceite comprenden, por ejemplo, alcoholes grasos como alcohol cetílico, alcohol esteárico, lanolina o alcohol de lanolina. Tales preparaciones contienen además tensioactivos, bases, emulgentes, sustancias colorantes, aromáticas y conservantes comunes en la dermatología, así como coadyuvantes de formulación dependientes del preparado magistral. También es posible un microencapsulamiento del principio activo, por ejemplo, con liposomas, nanopartes, nanosomas, etc. Las bases en gel más típicas son, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, carboximetil, propilenglicol, etanol al 96%. Adicionalmente esta composición, conforme a la invención, también puede contener aditivos para el cuidado de la piel como por ejemplo, aceites vegetales (aceite de almendra, de yoyoba, de germen de trigo, de germen de maíz, aceite de cacahuete, etc.), cera de abeja, manteca de karité, manteca de shea, alantoína, esterina de soja, aceites etéricos ricos en camazuleno, urea, extractos de plantas medicinales como extracto fluido de hamamelis, extracto de 3

4 flor de camelia, flor de melisa, flor de caléndula, vitaminas dermatológicamente compatibles o derivado de vitaminas como colecalciferol, dexpantenol, palmitato de retinol o tocoferoles concentrados de albúmina dermatológicamente compatibles como, por ejemplo, concentrado de suero de leche agria. 1 Además la composición, conforme a la invención, puede contener otros principios activos como vitamina A, vitamina D, vitamina E o sus derivados, antralina o corticoesteroide. La preparación de khellina, conforme a la invención, está indicada para el uso en el tratamiento fototerapéutico/fotoquimioterapéutico de todas las formas de psoriasis, especialmente del tipo crónico moderado a severo incluyendo la psoriasis palmoplantar, así como el eczema de pies y manos. El tratamiento es de fácil realización. Se debe observar una pigmentación normal. Sin embargo, no hubo aparición de reacciones fototóxicas o hiperpigmentación inusual de la piel. En la exposición solar accidental o con aplicación errónea, no se observaron quemaduras. La cantidad de khellina que se ha de aplicar depende del estado del paciente, la gravedad de la enfermedad, el tiempo de tratamiento, etc. y es determinada por el médico. Usualmente la dosis es de 1- J/cm 2, el tratamiento se realiza aproximadamente 4 veces por semana. En promedio, se requieren de - sesiones. La invención se explica más detalladamente por medio de los siguientes ejemplos. 2 Descripción del tratamiento Las placas de psoriasis son tratadas con la preparación de khellina, la preparación de khellina hace efecto una hora. A continuación, se expone a irradiación UV. Al principio, se usan dosis bajas, que durante el curso del tratamiento son progresivamente aumentadas. La terapia se realiza inicialmente 4- veces por semana, al remitir las lesiones se recomienda una fase de mantenimiento de 1 vez por semana para otros 3-4 tratamientos. Ejemplo Formulación de una crema de khellina Se prepara una crema de khellina (0g), que contiene los siguientes componentes: Khellina,0 Crema base hasta 0,0 0 g de la crema base contienen, monoestearato de glicerina 4,0, alcohol cetílico 6,0, triglicéridos de cadena media 7,, vaselina blanca 2,, monoestearato de polioxietilenglicol 7,0, propilenglicol,0 y agua. Los anteriores componentes fueron mezclados y formulados de manera usual como crema. Ejemplo 2 Cambios microscópicos bajo la fotoquimioterapia con khellina-uva Seis pacientes (3 mujeres, 3 hombres; edad media años, años) padecían desde hace años de psoriasis. El examen histológico evidenciaba un engrosamiento de la epidermis con prolongación de las papilas dérmicas y micorabscesos de Munro. En el corion se identificaron varios linfocitos proinflamatorios y granulocitos neutrófilos que confirmaban el diagnóstico de una psoriasis. Se realizó un tratamiento con la crema, conforme a la invención, en combinación con irradiación UVA. En promedio los pacientes recibían 23,2 tratamientos. Después del tratamiento con la terapia khellina-uva conforme a la invención, se evidenciaba una normalización considerable de toda la estructura de la epidermis en todos los pacientes, con remisión de los linfocitos proinflamatorios. Estos éxitos de la terapia son comparables con los resultados que se pueden obtener con la terapia PUVA con 8-MOP convencional. Ejemplo 3 Comparación de la terapia khellina-uva tópica con fototerapias y fotoquimioterapias sólidamente implantadas por medio del reconocido índice de severidad y área de la psoriasis (ISAP) clínicamente evaluable Se analizó la efectividad de la fototerapia junto con la aplicación de la crema khellina, conforme a la invención, en comparación con las fototerapias PUVA-baños y UVB de banda estrecha (311 nm), dos procedimientos efectivos y reconocidos para la psoriasis. En formas especialmente severas de psoriasis, se llevó a cabo la fototerapia UVB de banda estrecha (311 nm) en combinación con una terapia tópica como antralina. Este tipo de combinación de terapia necesita, por lo general, un tratamiento hospitalario ya que el tratamiento con antralina no se puede realizar en casa. La terapia PUVA-baños se basa en el principio de la fotosensibilización a través de 8-MOP con irradiación UVA 4

5 a continuación. La fototerapia UVB de banda estrecha (311 nm) usa una longitud de onda de 311 nm en la porción UVB, ya que ésta, según comparaciones de estudios, era superior a un tratamiento de UVB de banda ancha. Como comparación, se representan las puntuaciones del índice de severidad y área de la psoriasis (ISAP). Este es un parámetro de evolución que documenta clínicamente la evolución del grado de severidad de la psoriasis y la efectividad de la terapia Se representa una comparación de la terapia de crema KUVA, pacientes (n=32) con PUVA-baños (n=) y fototerapia con UVB de banda estrecha (311nm) (n=144) solo o en combinación con terapias externas. Partiendo de una puntuación ISAP de 22,9 al inicio de la terapia con crema KUVA, se evidenció después de una semana (14,9), 3 semanas (7,3), 4 semanas (6,9) y semanas (4,7) una evolución clara, rápida y sostenida del estado clínico. En comparación con ésta, la terapia PUVA-baños (4,9) y la terapia UVA (3,0) con o sin terapia externa de 311nm, muestran un éxito similar después de semanas de tratamiento. Se debe anotar que en el grupo de crema KUVA, el grado de severidad de la psoriasis era mayor al inicio de la terapia (puntuación ISAP medio 22,9) que en el grupo de tratamiento con UVB de banda estrecha (311nm) (puntuación media ISAP 18,4). En resumen, la terapia con crema KUVA resulta ser un tipo de tratamiento de la psoriasis por lo menos igual de rápido y eficiente como los tipos de tratamiento establecidos. Ejemplo Comparación de la fotoquimioterapia en la psoriasis palmoplantar Se examinó la efectividad de la fototerapia junto con el uso de la crema khellina conforme a la invención, en comparación con la fototerapia PUVA-baños en la psoriasis de pies y manos, incluyendo las formas pustulosas. Se demostró que los pacientes con la terapia con crema de khellina conforme a la invención respondían en promedio más rápido y requerían de un menor número de terapias. La dosis acumulada de UVA era, en promedio, más alta con la fototerapia con crema de khellina conforme a la invención, condicionado por la posibilidad de un aumento más rápido a raíz de la ausencia de reacciones fototóxicas en la terapia. La proporción de remisiones completas, es decir una curación completa, era similar en ambos procedimientos. 6

6 1 Ejemplo 2 Comparación de la fotoquimioterapia en eczemas Se examinó la efectividad de la fototerapia aplicando crema de khellina conforme a la invención en comparación con la fototerapia PUVA-baños en el eczema crónico, en este caso, de pies y manos. Se demostró que los pacientes tratados con la fototerapia y crema khellina conforme a la invención, necesitaban menos terapias en promedio. La dosis acumulada de UVA era en promedio más alta en la fototerapia con crema khellina conforme a la invención, condicionada por el acelerado aumento a raíz de ausencia de reacciones fototóxicas en la terapia. La proporción de remisiones completas, es decir la curación completa, eran similares en ambos procedimientos

7 REIVINDICACIONES 1 1. Uso de khellina para preparar una preparación de khellina adecuada para la aplicación sobre la piel que se puede extender o aplicar por fricción, que contiene khellina, así como una base dermatológicamente tolerable junto con coadyuvantes y aditivos dependientes del preparado magistral, como fotoquimioterapia de la psoriasis, sus subtipos y formas especiales, incluyendo la psoriasis palmoplantar, así como fotoquimioterapia en eczemas, con una dosis de aplicación de 0,1-1% en peso hasta una dilución de -0 ng/mg de tejido. 2. Uso de khellina para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico con irradiación UVA de la psoriasis, sus subtipos y formas especiales, incluyendo la psoriasis palmoplantar, así como para el tratamiento de eczemas, con una dosis de aplicación de 0,1-1% en peso hasta una dilución de -0 ng/mg de tejido. 3. Uso según la reivindicación 2, en forma de una crema, un ungüento, un gel, una loción, un pulverizador, un aditivo para baño o una pasta NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 7