MODELOS MATEMÁTICOS PARA LA DIABETES

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1 FACULTAD DE CIENCIAS MODELOS MATEMÁTICOS PARA LA DIABETES (Mahemaical models for diabees) Trabajo de fin de Grado para acceder al GRADO EN MATEMÁTICAS Auor: Iván Alonso Cisneros Direcor: Luis Albero Fernández Fernández Marzo-214

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3 Índice general 1. Resumen Absrac Inroducción Moivación El sisema de glucosa-insulina en la sangre Diabees Fisiopaología Clasificación de la diabees Problemas con el Traamieno Tes y pruebas Modelos maemáicos en diabeología Inroducción Modelo de Ackerman Modelo Mínimo de Bergman Análisis maemáico del sisema mínimo Exisencia y unicidad de solución Propiedades de las soluciones del modelo mínimo Una variane: modelo V Experimenos compuacionales Implemenación del Modelo de Ackerman Implemenación del Modelo Mínimo Implemenación del Modelo V Resolución original Conclusiones Comparaiva de la esrucura de los modelos Venajas, limiaciones y modificaciones

4 4 1. Resumen La diabees es una enfermedad grave y muy exendida en odo el mundo hoy en día. Muchos invesigadores esán rabajando en méodos para su diagnósico y raamieno. Una herramiena uilizada para ello son los modelos maemáicos que describen la cinéica en sangre de las concenraciones de glucosa e insulina. Exisen en la lieraura especializada muchos inenos para consruir modelos saisfacorios para ese sisema glucosa-insulina. En el presene rabajo se esudian algunos sisemas de ecuaciones diferenciales ordinarias que sirven para modelizar los procesos fisiológicos que ocurren durane la meabolización de la glucosa en el cuerpo humano. Nos cenraremos en el rabajo de dos invesigadores principalmene: Ackerman, por ser su equipo pionero en modelizar ese proceso biológico, y porque además su modelo sigue mosrando unos resulados basane acepables en la prácica y Bergman, cuyo rabajo de invesigación dio lugar a una gran variedad de modelos, enre los cuales se encuenra el modelo mínimo, el más uilizado acualmene en ese campo. En ambos casos, esudiaremos eóricamene las principales propiedades de sus soluciones, así como su ajuse a unos daos reales mediane mínimos cuadrados no lineales. Palabras clave: Modelización maemáica, diabees, ecuaciones diferenciales ordinarias. 2. Absrac Diabees is a major worldwide disease nowadays. Many researchers are working o find mehods for is diagnosis and reamen. A common ool is he use of mahemaical models for he sudy of he glucose and insulin kineics in blood concenraion. In he specialized lieraure, here exis many aemps o describe he glucose-insulin model saisfacorily. In his work we sudy sysems of ordinary differenial equaions used o describe he physiological processes ha occur during he glucose meabolism in he human body. We will mainly focus on he work of wo researchers: Ackerman, because his eam was pioneer on modeling his biological process, sill showing quie accepable resuls in pracice and Bergman, whose research led o a variey of models, including he minimal model, he mos widely used in his field. In boh cases, we will presen a heoreical analysis of he main properies of he soluions, as well as heir fiing o real daa by nonlinear leas squares. Key words: Mahemaical modelling, diabees, ordinary differenial equaions. 3. Inroducción 3.1. Moivación La diabees es una enfermedad preocupane y grave a nivel mundial, mucho más difícil de prevenir y raar que oras muchas paologías Según daos de la OMS, es una de las 1 principales

5 5 causas de muere en el mundo. Si aendemos al número de personas que padecen algún ipo de esa enfermedad los resulados son alarmanes. En 211 se llevó a cabo uno de los mayores análisis sobre la incidencia de la diabees hasa la fecha. Las cifras que se obuvieron fueron an grandes que se puede perder la perspeciva, pero si decimos que, aproximadamene hay anas personas afecadas por diabees como la suma de los habianes que ienen Esados Unidos y España, nos podemos hacer una mejor idea de ese número: 347 millones de personas. Ese esudio muesra que ese rasorno se ha duplicado en las úlimas res décadas, conviriéndose así la en una de las paologías más frecuenes en el mundo. Ese aumeno es consecuencia en gran pare al aumeno de la obesidad sobre odo en países desarrollados debido al auge de la comida rápida y demás alimenos poco saludables. Ya que ése es un gran problema para la sociedad, un gran número de invesigadores raan de enconrar méodos para el diagnósico y raamieno de la enfermedad. Uno de los enfoques es el diseño de un modelo maemáico que describa el sisema de glucosa-insulina. La diabees consise básicamene en un mal funcionamieno en dicho sisema. Esos modelos maemáicos se pueden uilizar ano para diagnosicar, como para crear simuladores que sirvan para probar diferenes ipos de raamieno El sisema de glucosa-insulina en la sangre El sisema glucosa-insulina es un ejemplo de un sisema fisiológico cerrado. Una persona sana, iene normalmene una concenración de glucosa en sangre de aproximadamene 7-11 mg/dl. El sisema de glucosa-insulina nos ayuda a manener ese esado de equilibrio. En la figura 1 se muesra una simple descripción del sisema. La mayoría del iempo una persona sana esá en el área verde, maneniendo una concenración normal de glucosa en la sangre. Figura 1: Sisema glucosa-insulina en sangre [1]

6 6 Si la persona ingiere un apore de glucosa adicional, por ejemplo en forma de alimenos, el sisema de glucosa-insulina se verá afecado y el sujeo se rasladará a la zona roja del diagrama, con una concenración de glucosa en sangre superior a la normal. Cuando eso ocurre se envía una señal al páncreas, donde las células β del mismo reaccionan segregando la hormona insulina. El efeco de esa hormona aumena el consumo de glucosa por pare de las células, el hígado, ec. volviendo el sisema al esado de equilibrio (zona verde). De igual forma, si la concenración de glucosa en sangre es inferior al nivel normal, el sujeo esará en la zona azul del diagrama. Eso puede darse como respuesa al ejercicio, o algún ipo de acividad que exija un apore considerable de energía para el organismo, dando lugar a un aumeno en la uilización de glucosa. Cuando el organismo posee una baja concenración de glucosa en sangre, se envían señales al páncreas igualmene. Las células α del páncreas reaccionan liberando la hormona glucagón la cual provoca que las células del hígado liberen glucosa al orrene sanguíneo hasa que el sisema vuelva al esado de equilibrio. Eso es obviamene una descripción muy simple de unos sisemas más complicados. Pero es de esa manera simplisa de explicar el meabolismo, la que se preende a la hora de presenar un modelo maemáico Diabees La Diabees mellius (DM) es un conjuno de rasornos endocrino-meabólicos que afeca a la función de diferenes órganos, ejidos y sisemas del cuerpo, odo ello debido a la aleración en el proceso mediane el cual se dispone del alimeno como fuene energéica para el organismo (meabolismo). La causan diferenes rasornos, siendo el principal de ellos la baja o nula producción de la hormona insulina, así como su uso inadecuado por pare del cuerpo. En la DM el páncreas no produce o produce muy poca insulina, o las células del cuerpo no responden normalmene a la insulina que se produce. Eso evia o dificula la enrada de glucosa en la célula, aumenando su nivel en la sangre, hiperglucemia. La diabees no es una enfermedad simple, dura oda la vida y presena disinos ipos de sínomas así como raamienos. Los principales sínomas de la enfermedad son: un aumeno de los niveles de glucosa en sangre y en la orina, así como aumeno anormal de la necesidad de comer, de beber, micción frecuene, pérdida de peso sin razón aparene, ec. Con el iempo, el exceso de glucosa en la sangre puede causar problemas serios; puede provocar complicaciones microvasculares y cardiovasculares que incremenan susancialmene los daños en oros órganos (riñones, ojos, corazón, nervios periféricos). Reduce la calidad de vida de las personas e incremena la moralidad asociada con la enfermedad. La diabees ambién puede causar enfermedades cardíacas graves, derrames cerebrales, la necesidad de ampuar un miembro y puede llevar al coma y la muere.

7 Fisiopaología La glucosa desempeña un papel imporane en el meabolismo, ya que es una fuene de energía para odos los órganos y ejidos. En cada individuo hay una concenración glucósica ópima en la sangre, y una desviación excesiva de dicho valor ópimo lleva a condiciones paológicas severas y, poencialmene, incluso a la muere. El organismo recibe apores de glucosa a ravés de los alimenos, durane el proceso de digesión ésa es absorbida para que de esa forma circule por la sangre y se disribuya por odo el cuerpo. Por úlimo, de la sangre la glucosa se dirige al inerior de las células para que pueda ser meabolizada, ransformándose así en energía úil para el organismo. Los niveles de glucosa en la sangre ienden a consiuir un sisema auorregulado, aunque ambién influyen en ese úlimo proceso de meabolización gran variedad de hormonas y oros meabolios. Como es sabido, la hormona principal en ese ipo de paologías es la insulina. Hemos creído conveniene dedicarle un aparado específico, si bien no muy exenso, se preende inroducir al menos los disinos ipos de esa hormona, y explicar el raamieno que ésa implica. Insulina Hormona anabólica por excelencia. Secreada por las células β de los Isloes de Langerhans del páncreas endocrino, inerviene en el aprovechamieno meabólico de los nurienes, sobre odo en el anabolismo de los glúcidos. La presencia de glucosa en nuesro cuerpo esimula direcamene las células β del páncreas para que ése produzca insulina. La insulina ayuda a que los ejidos reciban glucosa fijándola en las membranas celulares impermeables y permiiendo así que la glucosa pase a ravés de la membrana hacia el cenro de la célula, lugar donde se llevará a cabo la glucólisis. En resumen, sin la insulina necesaria el cuerpo no puede proveerse de la energía requerida. La insulina que se uiliza acualmene se fabrica con écnicas de ingeniería genéica y iene la misma esrucura química que la insulina humana. Exisen varios ipos de insulina, dependiendo del iempo que ardan en surir efeco : de acción ulrarrápida, rápida, inermedia y lena o prolongada. Añadimos en ese aparado, que cuando se hable de canidades de insulina, aparecerá un érmino en las unidades en las que se medirán esas, como es UI, que significa simplemene, unidades de insulina Clasificación de la diabees La OMS (Organización Mundial de la Salud) reconoce res ipos de diabees, cada uno con diferenes causas y disina incidencia: 1. Diabees ipo 1.

8 8 2. Diabees ipo Diabees gesacional. Diabees mellius ipo 1 (DM-1) La diabees mellius ipo 1 o ambién conocida como diabees juvenil o insulino dependiene, es una enfermedad auoinmune y meabólica caracerizada por una desrucción seleciva de las células bea del páncreas causando que ése no produzca insulina. Todo eso da lugar a un exceso de glucosa permanene en la sangre. Es un ipo de diabees caracerizada por manifesarse en época emprana de la vida, generalmene anes de los 3 años. Sólo 1 de cada 2 personas diabéicas iene diabees ipo 1. Obviamene, la deficiencia absolua de insulina, hace que la adminisración de insulina en esos pacienes sea esencial. La persona que sufre de diabees ipo 1, depende de conseguir la insulina de manera exerna a raves de una inyección, porque el organismo por si solo no secrea nada de insulina. De lo conrario esa persona morirá, ya que el cuerpo no puede resisir un nivel permanene de glucosa an alo. Los sínomas de la diabees ipo 1 son: faiga y aumeno del apeio, aumeno de la sed, micción frecuenemene, náuseas y vómios, pérdida de peso esponáneamene, presencia de llagas que ardan en sanar, piel seca y picazón, visa borrosa, ec. Hoy en día se raa ese ipo de diabees mediane la inyección de la insulina en el cuerpo, a ravés del ejercicio y una diea saludable. Diabees mellius ipo 2 (DM-2) Diabees mellius ipo 2, conocida ambién como diabees no-insulino dependiene o diabees de adulo (es más común en personas mayores de 4 años aunque cada vez es más frecuene que aparezca en sujeos más jóvenes), es el ipo más común de diabees. Se caraceriza porque en ese ipo de diabees el cuerpo sí produce insulina, pero o bien no se produce suficiene, o no puede aprovechar la que produce (resisencia a la insulina) y la glucosa no esá bien disribuida en el organismo, eso quiere decir que los recepores de insulina que se encargan de faciliar la enrada de la glucosa a la propia célula esán dañados. Los alos niveles de glucosa en la sangre son debidos a una resisencia celular a las acciones de la insulina, combinada con una deficiene secreción de insulina por el páncreas. Así, a las personas que sufren de DM-2 se les considera resisenes a la insulina. La diferencia con la DM-1 es que ésa se caraceriza por una desrucción auoinmune de las células secreoras de insulina obligando a los pacienes a depender de la adminisración exógena para su supervivencia, aunque es ciero que ambién cerca del 3 % de los pacienes con diabees ipo 2 se ven beneficiados con la erapia de insulina para conrolar el nivel de glucosa en sangre. Es más, con el iempo el número de células β empieza a disminuir, por lo que los diabéicos ipo

9 9 2 acaban por precisar de un raamieno con inyecciones de insulina al igual que un diabéico ipo 1. Los diabéicos ipo 2 ienen prácicamene los mismos sínomas que los afecados por la DM-1. Esas descripciones de los ipos de diabees son simples, pero en realidad es complicado describir ese ipo de diabees en un modelo como se verá en el capíulo de simulación. Diabees mellius gesacional Forma de diabees mellius inducida por el embarazo y que aparece durane el periodo de gesación. Se presena muy pocas veces después del paro. Exisen además oros ipos de diabees mellius menores (< 6 % de odos los casos diagnosicados) Problemas con el Traamieno Hoy en día, el raamieno para los pacienes insulino-dependienes se lleva a cabo a ravés del ejercicio, con una diea sana y lo más imporane, mediane un apore exerno de insulina que se inyeca en sangre. Esas inyecciones se realizan con diferenes disposiivos, jeringas, bombas, ec. Uno de los problemas, es que odos los disposiivos ienen que ser conrolados por el paciene, eso hace que las inyecciones no siempre se omen cuando realmene se necesia, así como problemas en la canidad de insulina a inyecar. Una solución perfeca para el problema sería la creación de un ipo de raamieno, donde el paciene no uviera que pensar en que padece diabees. Eso podría ser una bomba de acción auorregulada, algo como un páncreas arificial Tes y pruebas Como se ha dicho, la diabees y oras enfermedades causadas por el mal funcionamieno en el sisema de glucosa-insulina, hacen que muchos invesigadores esén desarrollando coninuamene modelos maemáicos para describir ese sisema dinámico. Esos modelos maemáicos se basan en y son a su vez uilizados para inerprear las pruebas de diagnósico y raamieno. Los modelos y las pruebas pueden ayudar a mejorar la siuación de muchas personas que padecen esa enfermedad. A coninuación se inroducen los principales es uilizados en la acualidad. El OGTT Una de las pruebas que se uilizan es el es (o prueba) de olerancia oral a la glucosa (OGTT). Es una prueba médica cuyo objeivo es diagnosicar o excluir la diabees y cuadros meabólicos relacionados, como la resisencia a la insulina. En esa prueba el sujeo debe llevar en ayuno durane un período de 8-1 horas, después de lo cual se realizan las mediciones de las concenraciones iniciales de glucosa e insulina en sangre. A coninuación, el sujeo ingiere una solución

10 1 de glucosa de forma oral. Tomándose después de eso nuevas mediciones durane un período de res horas. La canidad de glucosa en el líquido es de unos 75 g. El IVGTT Ora prueba es la prueba inravenosa de olerancia a la glucosa (IVGTT). Se uiliza para evaluar la función de los isloes de Langerhans en el organismo. No iene mayor valor de diagnósico que la prueba de olerancia oral a la glucosa, sin embargo es un méodo menos invasivo que el reso de pruebas de ese ipo, siendo muy uilizado en la invesigación. Juno con un modelo maemáico, ese ensayo se puede uilizar para esimar la sensibilidad a la insulina, S I, eficacia de la glucosa, S G, y los parámeros de respuesa o sensibilidad del páncreas φ 1 y φ 2 en el sujeo. Uno de los modelos maemáicos uilizado para inerprear el IVGTT es el modelo mínimo de Bergman que se inroducirá más adelane, donde ambién se obendrá información acerca de los parámeros y la forma en que se calculan. El IVGTT comienza con una inyección de un bolo de glucosa por vía inravenosa, que coniene,3 g de glucosa por kg. de peso corporal. A coninuación se oman muesras de sangre frecuenemene durane un periodo de 3 horas. Se analizan esas muesras de sangre y se miden los niveles de glucosa e insulina. 4. Modelos maemáicos en diabeología 4.1. Inroducción Exise abundane lieraura sobre modelos maemáicos uilizados en diabeología. Durane las úlimas décadas, un gran número de invesigadores y cieníficos ha desarrollado una gran variedad de modelos maemáicos, méodos esadísicos y algorimos informáicos, con el fin de comprender los diferenes aspecos de la diabees, incluyendo la dinámica de la glucosa y de la insulina, la gesión y prevención de complicaciones, el coso general y la relación coso-efecividad de las esraegias, y la epidemiología de la diabees en general. Regularmene se publican varias revisiones en esos modelos. En su mayoría, esas revisiones se cenraron en aspecos específicos de la diabees, como la dinámica de la glucosa-insulina, algorimos informáicos, sensores y conrol, los aspecos maemáicos y sofware, el cose ec. Con el creciene énfasis en rasornos de la sensibilidad de los ejidos a la insulina en diversas condiciones paológicas como la diabees, la obesidad, y enfermedades cardiovasculares, la cuanificación de la sensibilidad a la insulina a parir de una prueba mediane un procedimieno relaivamene no invasivo ha adquirido mayor imporancia en la invesigación fisiológica. De los dos procedimienos experimenales acualmene en uso para la esimación de la sensibilidad a la insulina en un sujeo, el IVGTT es el que iene un mayor aracivo. El modelo fisiológico que se ha uilizado principalmene en la inerpreación del IVGTT, desde su publicación a principios de los años ochena, es generalmene conocido como el Modelo

11 11 Mínimo: se describe más adelane en las ecuaciones (12)-(14). El modelo, como se propuso originalmene por los auores, preende ser considerado como un sisema compueso de dos pares separadas. La primera pare, uilizando las ecuaciones (12) y (13) para describir la evolución en el iempo de la concenración plasmáica de glucosa; para esa primera pare, la concenración de insulina en plasma es considerada como una función conocida. La segunda pare consa de la ecuación (14), y describe la concenración de insulina en el plasma en función del iempo, represenando la dinámica de la liberación de insulina pancreáica en respuesa al esímulo de un apore de glucosa; para esa segunda pare, la concenración de glucosa en plasma se considera, análogamene como una función conocida. Los propios auores proponen, indicándolo específicamene, que el ajuse de los parámeros del modelo iene que ser llevado a cabo en dos pasos: primero, uilizando la concenración de insulina regisrada como enrada de daos, con el fin de obener los parámeros de las dos primeras ecuaciones y, a su vez, uilizar las mediciones de la concenración de glucosa como daos de enrada para obener los parámeros de la ercera ecuación. Sin embargo, el sisema de glucosa-insulina es un sisema fisiológico dinámico inegrado y desde el puno de visa maemáico debemos describirlo como un conjuno; esa descripción unificada favorece ambién un proceso de ajuse de parámeros mediane un único paso Modelo de Ackerman Aunque exise una gran variedad de modelos, el auénico comienzo con la modelización de los procesos fisiológicos que ienen lugar en el cuerpo durane la meabolización de la glucosa se debe a Ackerman y su equipo, los cuales en la década de 196 inrodujeron un modelo pionero en la modelización de ese proceso. Se raa de un modelo lineal (ya que parece la forma más sencilla y simple de modelizarlo) que surgió como méodo para la deección de la diabees. Ciamos ambién a Bolie, pueso que propuso un modelo igual al de Ackerman en el año Desarrollo del modelo Se raa de un modelo que se basa en la prueba OGTT. Los daos monioreados en dicha prueba serán los que se uilicen en el modelo. Dichas mediciones sirven para el diagnósico de la enfermedad. Una seria dificulad que planea ese méodo de diagnosis es la fala de crierios universalmene acepados para la inerpreación de los resulados de la prueba de olerancia a la glucosa. Como se señaló aneriormene, el sisema regulador de glucosa en el cuerpo es muy complejo. Sin embargo, la idea principal es desarrollar un modelo simple con pocos parámeros que puedan ajusar los daos generados por el OGTT. A mediados de la década de 196, los docores Rosevear, Molnar, Ackerman y Gaewood, (ver

12 12 [6]) elaboraron un crierio basane fiable para la inerpreación de los resulados del OGTT. Su descubrimieno surgió de un modelo muy sencillo que desarrollaron para el sisema regulador de la glucosa en sangre. El objeivo de Ackerman y su equipo era consruir un modelo que describiera con precisión el sisema regulador de la glucosa en la sangre durane una prueba de olerancia a la glucosa, y en el cual mediane un número reducido de parámeros se obuviera la información para disinguir enre individuos sanos, casos leves de diabees o propensos a padecer la enfermedad. Su modelo es muy simple y requiere únicamene de un número limiado de muesras de sangre durane el OGTT. Se crea un sisema de ecuaciones diferenciales donde la aención se cenra en dos concenraciones sanguíneas, la de glucosa (G()) e insulina (I()), aunque ésa úlima puede ser pensada como el complejo de hormonas en el cuerpo que ienen efeco sobre la regulación de los niveles de glucosa en sangre. Hormonas que hacen disminuir esa concenración se consideran hormonas que incremenan I(), mienras que las que inensifican la concenración de glucosa, como el corisol, se consideran hormonas que hacen disminuir I(). El modelo básico se describe con las siguienes ecuaciones: dg d () = F 1(G(), I()) (1) di d () = F 2(G(), I()). (2) La dependencia de F 1 y F 2 respeco a G e I significa que los cambios en G y en I esán deerminados por los valores ano de G como de I en el insane. Supóngase que al llegar el paciene en ayunas al hospial, G e I han alcanzado sus valores basales G b e I b. Eso implica que F 1 (G b, I b ) = y que F 2 (G b, I b ) =. Ahora obsérvese que, mediane un desarrollo de Taylor en el puno (G b, I b ) de F 1 y F 2 : F 1 (G(), I()) = F 1 (G b, I b ) + F 1 G (G b, I b )(G() G b ) + F 1 I (G b, I b )(I() I b ) + ɛ 1 F 2 (G(), I()) = F 2 (G b, I b ) + F 2 G (G b, I b )(G() G b ) + F 2 I (G b, I b )(I() I b ) + ɛ 2 donde ɛ 1 y ɛ 2 son muy pequeñas comparadas con (G() G b ) y con (I() I b ). Suponiendo que G y I no difieren mucho de G b y I b, y por lo ano, omiiendo los érminos ɛ 1 y ɛ 2, se obiene dg d () = F 1 G (G b, I b )(G() G b ) + F 1 I (G b, I b )(I() I b ) (3) di d () = F 2 G (G b, I b )(G() G b ) + F 2 I (G b, I b )(I() I b ). (4) Para el siguiene paso en nuesro análisis, examinamos las derivadas parciales de las funciones

13 13 F 1 y F 2. A priori no es claro cómo deerminar los números: F 1 G (G b, I b ), F 1 I (G b, I b ), F 2 G (G b, I b ) y F 2 I (G b, I b ). Sin embargo, es posible deerminar sus signos mediane nuesro conocimieno de la fisiología de la glucosa y la insulina. Por lo ano, aendiendo al significado biológico de los mismos: Un aumeno de la glucosa en la sangre por encima de su nivel basal, esimula la capación de glucosa por los ejidos y almacenamieno de los excesos de ésa en forma de glucógeno en el hígado. Luego en ese caso dg/d es negaivo, pueso que la concenración de glucosa se encuenra por encima del nivel basal. Como consecuencia F 1 G (G b, I b ) = p 1 debe ser negaivo. De igual forma, un aumeno en la concenración de insulina facilia la capación de glucosa por los ejidos y el hígado, con lo que claramene se observa que F 1 I (G b, I b ) = p 2 es ambién negaiva, ya que si I() > I b, hará que los niveles de glucosa en la sangre iendan a disminuir, lo que facilia la asimilación de la misma por pare de los ejidos e incremena la asa con la que la glucosa se conviere en glucógeno. Sin embargo, un aumeno en la sangre de la concenración de glucosa da como resulado la liberación de insulina y demás hormonas reguladoras, mienras que los aumenos en la concenración de ésas dan como único resulado el aumeno del meabolismo para la eliminación de esa concenración hormonal elevada. Esos hechos fisiológicos implican que el valor F 2 G (G b, I b ) = p 4 sea posiivo, ya que si G() > G b el organismo conduce a las glándulas endocrinas a secrear aquellas hormonas que ienden a incremenar I(). Por úlimo, F 2 I (G b, I b ) = p 3 debe ser negaiva, ya que la concenración de hormonas en la sangre decrece mediane el meabolismo hormonal. Así pues, las ecuaciones (3) y (4) pueden escribirse como: dg d () = p 1(G() G b ) p 2 (I() I b ) (5) di d () = p 4(G() G b ) p 3 (I() I b ). (6) donde p i >, i = 1,..,4 son consanes. La ecuación caracerísica del sisema es: λ 2 + (p 1 + p 3 )λ + p 1 p 3 + p 2 p 4 =. Como los coeficienes del polinomio ienen odos el mismo signo, por la definición de esabilidad de un polinomio caracerísico, sabemos que las raíces son complejas con pare real negaiva o reales negaivas. Ambas siuaciones conducen a un equilibrio esable como se espera de ese sisema de auorregulación: es decir, sabemos que las soluciones verifican que G() G b e I() I b cuando, sin necesidad de obenerlas explíciamene. Sin embargo, dado que durane la prueba OGTT se mide únicamene la concenración de glucosa en sangre, parece lógico obener la expresión de G(), eliminando la variable I(). Eso es

14 14 relaivamene sencillo, si consideramos la ecuaciones (5) y (6). Derivando la primera: G () = p 1 G () p 2 I (). Desarrollando y uilizando (6) para eliminar la variable I(), se obiene: G () + (p 1 + p 3 )G () + (p 2 p 4 + p 3 p 1 )(G() G b ) = (7) Por ejemplo, si (p 1 p 3 ) 2 < 4p 2 p 4, la solución general viene dada por: G() = G b + e α (c 1 cos(ω) + c 2 sin(ω)) donde Si omamos ahora: α = p 1 + p 3 2 y ω = 1 2 4(p1 p 3 + p 2 p 4 ) (p 1 + p 3 ) 2. c 1 = A cos(ωδ) y c 2 = A sin(ωδ), obenemos que la expresión para el nivel de glucosa en sangre es: G() = G b + Ae α cos(ω( δ)) (8) Comprobamos ahora la esabilidad de las soluciones, ya que como α >, si endremos que G() G b. Esa solución iene cinco parámeros desconocidos a ajusar con los daos. G b represena el nivel de equilibrio de azúcar en sangre, ω da una respuesa de frecuencia a las perurbaciones y α mide la capacidad del sisema para volver al esado de equilibrio después de haber sido perurbado, con lo que se podría esperar que la medición de α fuese la principal medida para deerminar si alguien padece diabees, ya que las personas con diabees no deberían ser capaces de volver rápidamene a niveles de equilibrio normales. Sin embargo, se observó que la medida del parámero α enía grandes errores en los muchos sujeos examinados por Ackerman. Una medida más fiable era ω, dado por: ω 2 = ω2 + α 2 y T = 2π ω donde T es el período naural del sisema. El periodo naural resula ser un buen predicor de diabees a parir de los experimenos de Ackerman. En paricular, enconraron que si: T < 4 T > 4 Normal Propensa a padecer diabees Fisiológicamene, podríamos relacionar eso con la idea de que normalmene enemos hambre cada 3-4 horas. Un grave inconveniene que iene el modelo simplificado es que en ocasiones no se ajusa bien a los valores obenidos en el periodo de res a cinco horas después de la ingesión de la dosis de glucosa. Eso indica, por supueso, que algunas variables como la epinefrina, la cual es pare

15 15 de los mecanismos de emergencia para incremenar rápidamene la concenración de glucosa en sangre en momenos de hipoglucemia exrema, y el glucagón desempeñan un papel imporane en ese iempo, de modo que dichas variables deberían ser incluidas por separado en el modelo, y no globalizadas juno con la insulina. De hecho, la evidencia indica que los niveles de epinefrina pueden aumenar fueremene durane la fase de recuperación de la respuesa al OGTT, una vez que los niveles de glucosa disminuyen más allá de los niveles en el periodo de ayuno Modelo Mínimo de Bergman Se pueden diseñar modelos muy complicados para describir el meabolismo de la glucosa e insulina, ya sea porque poseen muchos parámeros, por el uso de ecuaciones inegrales en vez de diferenciales... Pero en muchos casos un modelo simple es suficiene para hacer un buen análisis. Un méodo sencillo con pocos parámeros, fue desarrollado en los años ochena por Richard N. Bergman y su equipo, y se conoce como modelo mínimo. El modelo mínimo de Bergman es un modelo unicomparimenal, lo que significa que el cuerpo es descrio como un solo comparimeno/anque con una concenración basal de glucosa y de insulina. El modelo mínimo consa de dos pares. Por una pare enemos una descripción de la cinéica de la glucosa (cómo la concenración de glucosa en sangre reacciona a la acción de la concenración de insulina) y por ora una descripción de la cinéica de la insulina (cómo reacciona la insulina a la concenración de glucosa en la sangre). Ese modelo se ha uilizado principalmene para inerprear la prueba IVGTT, y en su forma original no se puede uilizar para mucho más, pero con pequeñas adiciones o modificaciones, se consigue que ambién se pueda uilizar para describir el efeco de las comidas, así como los apores de insulina exógena. Maemáicamene es un modelo compueso por un sisema de res ecuaciones diferenciales ordinarias no lineales. Modelo mínimo de la glucosa Es un modelo unicomparimenal dividido en dos pares. La primera describe la absorción y eliminación de la glucosa. La segunda pare se refiere a una variable arificial llamada efeco de la insulina aciva X() que esá relacionada con la concenración de insulina en sangre, pero no coincide exacamene con ella, sino que es un ineracor, cuyo nivel afeca a la capación de glucosa por pare de los ejidos, y la absorción y producción por pare del hígado. Se supone que esá localizada en una piscina remoa, eniendo en cuena de esa forma el reraso exisene durane el ranspore por los capilares. Esas dos pares se describen maemáicamene por dos ecuaciones diferenciales: dg d () = p 1(G() G b ) X()G() G() = G (9) dx d () = p 2X() + p 3 (I() I b ) X() =, (1)

16 16 donde p i para odo i. La mejor manera de describir el significado de esas ecuaciones es mosrar cómo se obienen. El desarrollo se basa en la regla del balance de masas: acumulado = lo que enra lo que sale + generado consumido Ese desarrollo se hará en la siguiene subsección. Se uilizarán los siguienes parámeros [1]. Parámeros Unidad Descripción [min] Tiempo G() [mg/dl] Concenración de glucosa en sangre G b [mg/dl] Concenración basal de glucosa en sangre I 2 () [µui/l] Concenración de insulina aciva X() [1/min] Efeco de la insulina aciva I() [µu I/l] Concenración de insulina en sangre I b [µui/l] Concenración basal de insulina en sangre V G [dl] Volumen del comparimeno de glucosa V I2 [l] Volumen de la piscina/comparimeno remoo F 1, F 2 [dl/min] Flujos F I1, F I2 [l/min] Flujos w 1, w 2 [dl 2 /(min µui)] Facores de efeco Obeniendo el Modelo El modelo se represena como un comparimeno con un volumen V G (ver figura 2). La glucosa fluye denro y fuera de ese comparimeno a un rimo consane, dando lugar a una concenración basal G b. Sin embargo, ese esado de equilibrio puede verse alerado cuando, por ejemplo, se inroduce un apore de glucosa al sisema. Mediane el uso de la regla del balance de masas es posible describir maemáicamene lo que sucede en ese comparimeno en un inervalo de iempo [, + ]. Por un lado, es claro que la pare acumulada de la glucosa es la diferencia enre la masa inicial y final: acumulado = V G G( + ) V G G(). Por oro lado, como puede verse en la figura 2, hay dos ipos de masa saliene: la capación por el hígado y la absorción periférica. Hay un ipo de apore de glucosa producida por el hígado. Eso da como resulado un equilibrio denro-fuera deerminado por la concenración de glucosa basal G b. Ésa viene dada por la diferencia enre la producción y absorción independiene de glucosa e insulina; prod ind y abs ind. El equilibrio enre la producción y la absorción por el hígado se debe ener en cuena en la regla del balance de masas: lo llamaremos BHG (balance hepáico de glucosa). Tano la producción del hígado, como la capación por los ejidos periféricos se pueden mejorar con los efecos de la insulina. El BHG y la absorción por la periferia esán dados por:

17 17 BHG = prod ind (F 2 + w 2 I 2 ()) G(), abs p = (F 1 + w 1 I 2 ()) G() + abs ind, donde I 2 represena el nivel de insulina aciva disponible en la piscina remoa. Todo eso se puede inserar en la regla del balance de masa: acumulado = BHG abs p, donde prod ind abs ind = (F 1 + F 2 ) G b. Eso es lo que da el umbral G b. Mediane la inserción de ese érmino en la regla del balance de masas, se obiene lo siguiene. acumulado = BHG abs p V G G( + ) V G G() = [ (F 1 + F 2 )(G() G b ) (w 1 + w 2 )I 2 () G()], dividiendo por y V G, y esableciendo k 1 = F 1 V G, k 4 = w 1 V G, k 5 = F 2 V G, k 6 = w 2 V G siguiene érmino: se obiene el G( + ) G() = (k 1 + k 5 )(G() G b ) (k 6 + k 4 )I 2 ()G() y omando se obiene la siguiene ecuación diferencial: dg d () = (k 1 + k 5 )(G() G b ) (k 6 + k 4 )I 2 ()G(). Así obenemos una ecuación diferencial, pero la insulina aciva I 2, como hemos dicho, se rerasa durane el ranspore a ravés de los capilares, y la ecuación diferencial anerior no iene eso en cuena. Veamos cómo incluirlo. Hay una salida y una enrada de insulina aciva en la piscina remoa que puede ser aplicada a la regla de balance de masa. La pare acumulada viene dada por: acumulado = V I2 I 2 ( + ) V I2 I 2 () El flujo denro-fuera debe ser de nuevo considerado en conjuno. Cuando la concenración de insulina en la sangre I() esá por encima de su nivel basal I b, la insulina fluye hacia la piscina remoa, por el conrario, si la concenración de insulina en sangre cae por debajo de su valor basal, la insulina fluye fuera de la ésa, eso se conoce como balance ins. Oro flujo de eliminación a elimin desde la piscina es el que es proporcional al nivel de insulina aciva I 2 (). Cuando el nivel de insulina aciva en la piscina remoa crece, esa asa de eliminación ambién aumena. Todo eso puede ser formulado en la regla de los balances de masa como: Dividiendo por y por V I2 acumulado = balance ins a elimin V I2 I 2 ( + ) V I2 I 2 () = F I1 (I() I b ) F I2 I 2 (). y llamando a k 2 = F I1 V I2 I 2 ( + ) I 2 () y k 3 = F I2 V I2 se obiene: = k 3 I 2 () + k 2 (I() I b )

18 18 omando el límie cuando se obiene la siguiene ecuación diferencial: di 2 () d = k 3 I 2 () + k 2 (I() I b ). Eso describe el reardo en el proceso relacionado con I 2 (), pero en lugar de uilizar esa función se inroduce X(), que describe el efeco de I 2 (). Para ese fin se define X() = (k 4 + k 6 )I 2 (). Inserándolo en las dos ecuaciones diferenciales se obiene: dg d () = (k 1 + k 5 )(G() G b ) X()G() dx d () = k 3X() + k 2 (k 4 + k 6 )(I() I b ) Ese modelo se describe gráficamene en la figura 2, y los parámeros en la abla siguiene: Figura 2: Represenación gráfica del modelo mínimo para la glucosa [1] Parámeros Unidad Descripción k 1 [1/min] Capacidad de la glucosa para incremenar la absorción periférica k 2 [1/min] Tasa de ranspore de la insulina al comparimeno remoo k 3 [1/min] Tasa de eliminación de la insulina aciva k 4 [l/(min µui)] Efeco de la insulina aciva sobre la absorción periférica k 5 [1/min] Habilidad de la glucosa para alerar el BHG k 6 [l/(min µui)] Efeco de la insulina aciva para en el BHG Sin embargo, el modelo odavía no se ve como las ecuaciones (9) y (1) inroducidas al principio de esa sección. Pero omando p = G, p 1 = k 1 + k 5, p 2 = k 3 y p 3 = k 2 (k 4 + k 6 ), se consiguen esas dos.

19 19 Índices del modelo mínimo La resisencia a la insulina desempeña un papel fundamenal en la fisiopaología de la diabees ipo 2 y esá esrechamene ligada a la obesidad, el síndrome meabólico y las enfermedades cardiovasculares. La medida de la resisencia a la insulina es de gran imporancia para los esudios epidemiológicos, en la invesigación clínica y básica, y para su uilización en la prácica clínica. En la acualidad se dispone de diversos méodos, de complejidad variable, para ese propósio. El clamp euglucémico hiperinsulinémico (CEH) es el méodo de referencia; sin embargo requiere mucho iempo y un rabajo inensivo, es caro y precisa de personal enrenado para solucionar las dificulades écnicas. Un méodo menos complejo es la uilización de un modelo maemáico que simule y proporcione esos valores. Bergman y su equipo proponen una aproximación para la cuanificación de la sensibilidad de las células β a la glucosa en el organismo, con lo cual se inerprea la compleja respuesa de la insulina plasmáica a la inyección del bolo de glucosa, en érminos del modelo mínimo, que proporciona una medida indireca de la sensibilidad/ resisencia a la insulina sobre la base de los resulados de la glucemia y la insulinemia obenidos a parir de exracciones múliples ras un IVGTT. Se inroducen enonces el índice de sensibilidad a la insulina (S I ) y el índice de meabolización de la glucosa independiene de la insulina (S G ), conocido como eficacia de la glucosa. Índice de meabolización de la glucosa independiene de la insulina (S G ) La eficacia de la glucosa se define en [9], como la asa de absorción independiene de la insulina. Corresponde a la capacidad de la glucosa para incremenar su aclaramieno plasmáico al suprimir la producción hepáica de glucosa y aumenar la capación periférica independiene de la insulina en plasma. En el modelo mínimo la eficacia de la glucosa esá dada por S G = p 1, ya que p 1 es la suma de las dos asas de absorción k 1 y k 5. Los valores normales para ese parámero, cuando se uiliza el modelo mínimo para la glucosa esán aproximadamene en el inervalo [,1,,3] min 1. Índice de sensibilidad a la insulina (S I ) Se define como la capacidad de la insulina para mejorar la eficacia de la glucosa. Para enconrar una expresión para ésa en el modelo mínimo de glucosa se debe manener el efeco de X() en un esado de equilibrio. Eso se raduce en dx d () = p 2X() + p 3 (I() I b ) = X() = p 3 p 2 (I() I b ) e inroduciendo esa expresión en (9) y operando, obenemos: dg d () = p 1(G() G b ) p 3 p 2 (I() I b )G()

20 2 De aquí se deduce que la capacidad de la insulina para mejorar la eficacia de la glucosa viene dada por S I = p 3 p 2. Valores normales para ese parámero se encuenran en el inervalo [4 1 4, ] l minµui. Modelo mínimo para la insulina Ya se iene el modelo que describe la cinéica de glucosa omando la concenración de insulina como daos de enrada. Sin embargo, fala una descripción de la cinéica de la insulina. Bergman presenó el siguiene modelo mínimo para el esudio de la cinéica de la insulina, represenada por la ecuación diferencial: di d () = p 4[G() p 5 ] + p 6 [I() I b ] I() = I (11) donde de igual forma que anes enemos que p i. Al igual que el modelo de la glucosa, ese modelo se usa para inerprear un IVGTT. La represenación gráfica del modelo se puede ver en la figura 3. Al igual que anes, basándonos en la regla del balance de masas se describe el modelo. Los desarrollos se basan en supuesos de Gaeano [9] y Bergman [15][3]. Se inroducen variables y parámeros nuevos: Parámeros Unidad Descripción p 5 [mg/dl] Umbral para la concenración de glucosa en sangre V I [l] Volumen de la piscina/comparimeno de insulina Q I1 [l/min] Flujo Q I2 [ µuidl mgmin ] Flujo La pare acumulada es la diferencia enre la canidad inicial y final de insulina en sangre: acumulado = V I I( + ) V I I() En un sujeo (no diabéico ipo 1), para el cual se puede uilizar ese modelo, el páncreas es la fuene de insulina. En una persona sana una pequeña canidad de insulina siempre se crea y se elimina. Eso ayuda a manener la concenración basal I b. La producción independiene de glucosa y la eliminación de la insulina es proporcional a la concenración de insulina en sangre. Si el nivel de insulina esá por encima de la concenración basal, la eliminación de ésa aumena, y por el conrario si el nivel de insulina esá por debajo de la concenración basal, la producción aumena. Cuando el nivel de glucosa se eleva, el páncreas reacciona mediane la liberación de más insulina a una ciera velocidad. Para explicar eso maemáicamene Bergman uiliza una función P áncreas() = [G() p 5 ] +, en la que [G() p 5 ] + es un érmino que iene el valor de G() p 5 cuando es G() > p 5 y cuando G() p 5. Así p 5 es el límie que indica cuándo el páncreas debe producir más insulina y cuándo debe deenerse.

21 21 El inconveniene de esa función es que esá muy ligado al IVGTT. Como se puede ver en la figura 8 la insulina durane un IVGTT reacciona en dos picos. El primer pico no se describe con la función anerior, pero debería darse como el valor inicial de la concenración de insulina I(). La función del páncreas describe el segundo pico. La muliplicación por la describe Gaeano en [9], expresando como una aproximación inicial la hipóesis de que la asa de secreción pancreáica es proporcional no sólo a la hiperglucemia alcanzada, sino ambién al iempo ranscurrido desde el esímulo de la glucosa hasa el comienzo de esa secreción. Muliplicar por de esa forma inroduce la necesidad de esablecer un origen de iempo, vinculando ese modelo para el procedimieno experimenal IVGTT. Al inserar el érmino basal de producción/eliminación y la función del páncreas en la regla del balance de masas se obiene: acumulado = P áncreas() + (P rod basal Elim basal ) V I I( + ) V I I() = (Q I2 [G() p 5 ] + ) (Q I1 (I() I b ) ) Después, dividiendo enre V I y y omando el límie cuando se obiene la siguiene ecuación diferencial: Figura 3: Represenación gráfica del modelo mínimo para la insulina [1] di d () = Q I 2 V I [G() p 5 ] + Q I 1 V I (I() I b ) Tomando p 4 = Q I 2 V I y p 6 = Q I 1 V I, obenemos la ecuación (11). Eso se describe gráficamene en la figura 3. Respuesa pancreáica La inerpreación que se puede obener mediane el uso de ese modelo mínimo original para la insulina juno con un IVGTT, son los parámeros de respuesa pancreáica φ 1 y φ 2. Ellos describen la sensibilidad del páncreas en el primer pico y en el segundo pico respecivamene, y vienen dadas por:

22 22 φ 1 = Imax I b p 6 (G G b ) φ 2 = p De acuerdo con Bergman y Pacini en [1] los valores normales de ésos obenidos mediane un IVGGT en sujeos sanos obviamene, en el inervalo de [2, 4] mudlmin lmg para φ 1 y [2, 35] mudl mgminl para φ 2. En esudios de Bergman se enconró una expresión para la olerancia a la insulina en el modelo mínimo llamada φ 2 S I, si ésa fuera menor del la persona sería poco olerane a la hormona. También la eficacia de la glucosa fue menor, y pudo ser debido a los problemas con el modelo mínimo de la glucosa descrio aneriormene. 5. Análisis maemáico del sisema mínimo El modelo mínimo obenido aneriormene viene dado por las siguienes ecuaciones diferenciales: dg d () = p 1(G() G b ) X()G() G() = p (12) dx d () = p 2X() + p 3 [I() I b ] X() = (13) di d () = p 4[G() p 5 ] + p 6 [I() I b ] I() = p 7 + I b (14) A coninuación se exponen algunos resulados eóricos a cerca del modelo mínimo Exisencia y unicidad de solución Como parece lógico, anes de inroducir cualquier resulado sobre el sisema de ecuaciones, esudiaremos la exisencia de solución única definida para odo insane. Ese esudio es original y no esá omado de ninguna publicación. Para ello uilizaremos el eorema de Picard- Lindelöf, el cual se enuncia de la siguiene manera: Teorema 1. Teorema de Picard-Lindelöf [14]. Sea f(, x) : Ω R R n R n, donde Ω es abiero, una función coninua y localmene Lipschiz respeco de x. Enonces, dado (, x ) Ω, exise un inervalo cerrado I r = [ r, + r] y una función x() definida en él, con su gráfica conenida en Ω al que x( ) = x, y al que x() es derivable en I r y que x () = f(, x()) en dicho inervalo. Para aplicar dicho eorema, primeramene renombramos por comodidad las variables: y definimos x 1 = G, x 2 = X, x 3 = I, f(, x) = (p 1 (G b x 1 ) x 2 x 1, p 2 x 2 + p 3 [x 3 I b ], p 4 [x 1 p 5 ] + p 6 [x 3 I b ]), que claramene es coninua en el abiero Ω = R 4. Veamos que f es localmene Lipschiziana respeco de x en Ω:

23 23 Parámeros Unidad Descripción [min] El iempo G() [mg/dl] Concenración de glucosa en sangre en el insane I() [µu I/ml] Concenración de insulina en sangre X() [min 1 ] Efeco de la insulina aciva Gb [mg/dl] Glucemia basal del sujeo Ib [µu I/ml] Insulinemia basal del sujeo p [mg/dl] Glucemia eórica en el momeno después del bolo de glucosa p1 [min 1 ] Tasa de eliminación de glucosa independiene de la insulina p2 [min 1 ] Tasa de eliminación de la insulina aciva (disminución de la absorción) p3 [min 2 (µui/ml) 1 ] Incremeno en la capacidad de absorción debido a la insulina p4 [(µui/ml)(mg/dl) 1 min 1 ] Tasa de liberación pancreáica después del bolo. p5 [mg/dl] Glucemia objeivo del páncreas p6 [min 1 ] Tasa de decaimieno para la insulina en el plasma p7 [µu I/ml] Concenración eórica de insulina en el plasma en el iempo

24 24 Es fácil comprobar que odas las derivadas parciales son coninuas en Ω, salvo f 3 x 1, ya que para calcular ésa observamos que en el puno (, p 5,, ) endremos problemas con la pare [x 1 p 5 ] +. Por ello, aplicamos direcamene la definición de Lipschizianidad para f 3 respeco de x 1.Vamos a ver que dado Ĩ compaco, L > al que: f 3 (, x 1, x 2, x 3 ) f 3 (, x 1, x 2, x 3 ) L x 1 x 1 x 1, x 1 [a, b] Ĩ, x 2, x 3 R Eso es lo mismo que: p 4 (x 1 p 5 ) + ( x 1 p 5 ) + L x 1 x 1 Ahora disinguiendo casos: Si x 1, x 1 p 5, es claro que se cumple la desigualdad anerior. Si p 5 < x 1 < x 1 enemos que: x 1 p 5 x 1 + p 5 = x 1 x 1 Si x 1 < p 5 < x 1 : x 1 p 5 = x 1 p 5 x 1 x 1 = x 1 x 1 Aplicando ahora el eorema de Picard-Lindelöf, con = y x = (p,, p 7 + I b ) podemos concluir que exise una única solución del sisema mínimo definida al menos en un inervalo de la forma [, r], para algún r >. Una vez que hemos probado la exisencia y unicidad de solución local, veamos que se puede prolongar a odo el inervalo [, ). Para ello es necesario aplicar el mismo razonamieno anerior recursivamene. Para que eso sea posible necesiamos que la solución no se vaya a + o en ningún insane finio. Es decir, vamos a comprobar que la solución del sisema no puede exploar en iempo finio. A coninuación incluimos un resulado bien conocido para la resolución de ecuaciones diferenciales lineales (ver [14]). Lema 1. Dado el siguiene problema de Cauchy, con a y h funciones coninuas en (α, β): { y () = a()y() + h() Su única solución viene dada por: ( y() = e a(s)ds y + y() = y. h(s)e ) s a(u)du ds, (α, β)

25 25 Aplicando esa expresión a las ecuaciones del modelo mínimo, obenemos que para [, r] las soluciones del sisema se pueden expresar como: I() = p 7 e p 6 + I b + e p 6 X() = e p 2 G() = (p G b )e p 1 + G b + e p 1 e p 6u h I (u)du con h I (u) = p 4 [G(u) p 5 ] + u, (15) e p 2u h X (u)du con h X (u) = p 3 [I(u) I b ], (16) y reescribiendo la ecuación (12) en la forma: ambién enemos e p 1u h G (u)du con h G (u) = X(u)G(u), (17) G () = G()[ p 1 X()] + p 1 G b, G() = e ( (p 1+X(s))ds p + ) s p 1 G b e (p1+x(u))du ds. (18) A parir de esas expresiones, podemos acoar las soluciones de la siguiene manera: I b + p 7 I() e p 6 X() G() La acoación para I() es clara, ya que el inegrando es posiivo. Uilizando esa acoación, obenemos la coa para X() fácilmene. Por oro lado, se obiene que G(), uilizando la expresión (18). Uilizando ahora que X(), obenemos una coa superior para G() a parir de la ecuación (17), ya que el inegrando es negaivo: Ahora inroduciendo esa acoación en (15): enonces G() (p G b )e p 1 + G b p. h I () = p 4 [G() p 5 ] + p 4 [p p 5 ] + p p 4, I() p 7 e p6 + I b + e p6 p p 4 e p6u udu. Inegrando por pares y desarrollando obenemos: I() p 7 + I b + p 4p p 6. Ahora, inroduciendo la coa superior para I() en (16): X() e p 2 e p2u p 3 [p 7 + p [ 4p p3 p 7 u]du = (e p2 1) + p 3p 4 p p 6 p 2 p 6 ] e p2u udu e p2,

26 26 Inegrando por pares y desarrollando: X() p 3p 4 p p 6 p 2 + p 3p 7 p 2 def = C + D. En resumen, las soluciones del sisema mínimo verifican las siguienes acoaciones: I b + p 7 e p 6 I() p 7 + I b + p p 4 p 6, (19) X() C + D, (2) G() (p G b )e p 1 + G b p. (21) En principio, son válidas para [, r], pero gracias a ellas podemos aplicar el proceso de prolongación y asegurar que las soluciones del sisema esán definidas en odo el inervalo [, + ) y además, las acoaciones se manienen válidas para odo [, + ) Propiedades de las soluciones del modelo mínimo Vamos a esudiar los diferenes comporamienos del sisema, en función de la relación enre G b y p 5. Para ello seguiremos básicamene la referencia [9], compleando algunos pasos de las demosraciones con argumenos propios. Anes de comenzar, veamos unas gráficas de las soluciones del sisema mínimo, obenidas numéricamene en un inervalo de iempo muy amplio. Figura 4: Ampliación del iempo Como se observa, las soluciones del sisema oscilan de manera evidene, y por lo ano no va a ener senido a priori hablar de límies cuando sino de los límies inferior y superior. Ese