Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1?

Transcripción

1 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? Esta actividad está patrocinada por una beca educativa independiente de Novo Nordisk.

2 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? Esta actividad formativa va dirigida a una audiencia internacional de profesionales sanitarios de fuera de los EE. UU., concretamente médicos de atención primaria y otros profesionales sanitarios involucrados en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La finalidad de esta actividad consiste en repasar cuestiones clínicas y prácticas que conlleva el uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) en el tratamiento de la hiperglucemia de los pacientes con DM2 en el ámbito de la atención primaria. Tras completar esta actividad, los participantes serán capaces de: 1. Analizar las características fisiológicas básicas y el modo de acción de los tratamientos con incretinas 2. Valorar los datos clínicos y las características de los agonistas del receptor del GLP-1 que existen actualmente para tratar la hiperglucemia en pacientes con DM2 3. Evaluar cuestiones de viabilidad y tolerabilidad que conllevan los agonistas del receptor del GLP-1 y cómo abordarlas en la práctica clínica Información del editor y declaración de conflictos de interés Anne M. Sendaydiego, PharmD Directora científica, WebMD Global, LLC Declaración: Anne M. Sendaydiego, PharmD, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante. Información del redactor y declaración de conflictos de interés Stephen G. Taylor, PhD Redactor médico, WebMD Global, LLC Declaración: Stephen G. Taylor, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Posee acciones, opciones de compra de acciones u obligaciones de: GlaxoSmithKline Experto: Dr. Baptist Gallwitz, Profesor de Medicina Interna; Subdirector del Departamento Médico IV, Hospital Universitario de Tubinga, Tubinga (Alemania) Declaración: El Dr. Baptist Gallwitz ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol- Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd; Menarini Group; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Recibió becas para la investigación clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk Pg.2

3 El Dr. Gallwitz no pretende comentar usos fuera de indicación de fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. Y El Dr. Gallwitz no pretende comentar fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos en investigación no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. Experto: Dr. Luc Martínez, Profesor asociado de Medicina de familia, Universidad Pierre y Marie Curie; Vicepresidente de la Sociedad Francesa de Medicina General, París, Francia Declaración: El Dr. Luc Martínez ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Trabajó como asesor o consultor para: Amgen Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; GlaxoSmithKline; Ipsen; Eli Lilly and Company; Mayoly Spindler; Novo Nordisk; Pfizer Inc; SERVIER El Dr. Martínez no pretende comentar usos fuera de indicación de fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. Y El Dr. Martínez no pretende comentar fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos en investigación no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. Experto: Dr. Richard Pratley, Cátedra Dr. Samuel E. Crockett de Investigación de la Diabetes; Director del Centro de Diabetes del Hospital de Florida; Investigador sénior, Instituto de Investigación Traslacional del Metabolismo y la Diabetes; Profesor adjunto, Instituto de Investigación Médica Sanford/Burnham, Orlando, Florida (EE. UU.) Declaración: El Dr. Richard Pratley ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Trabajó como asesor o consultor para: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eisai Co., Ltd; Gilead Sciences, Inc.; GlaxoSmithKline; ICON Clinical Research Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Lexicon Pharmaceuticals, Inc.; Ligand Pharmaceuticals Incorporated; Eli Lilly and Company; MannKind Corporation; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Ono Pharmaceutical Co., Ltd.; Profil Institute; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Recibió becas para la investigación clínica de: Gilead Sciences, Inc.; GlaxoSmithKline; Eli Lilly and Company; MannKind Corporation; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. El Dr. Pratley no pretende comentar usos fuera de indicación de fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos aprobados por Agencia Europea de Medicamentos. Y El Dr. Pratley no pretende comentar fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos en investigación no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. Pg.3

4 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? Apartado 1: Las células β pancreáticas y el GLP-1: los fundamentos mecanicistas del control glucémico La función del GLP-1 en el mantenimiento del control glucémico en personas sanas En las personas sanas, los niveles de glucosa se mantienen dentro de un intervalo estrecho (la glucosa en plasma en ayunas [GPA] por encima de 3,0 mmol/l [54 mg/dl] y la glucosa posprandial por debajo de 9,0 mmol/l [162 mg/dl]) gracias a la acción de la insulina, el glucagón y las catecolaminas. [1,2] La insulina inhibe la liberación de glucosa del hígado y los riñones; el glucagón estimula la liberación de glucosa del hígado; y las catecolaminas afectan directamente a la liberación de glucosa de los riñones, pero también inhiben la secreción de insulina y aumentan la secreción de glucagón. [1] Después de una comida, aproximadamente el 60% de la insulina segregada tiene su origen en el efecto de las incretinas, que aumentan la secreción de insulina como respuesta a la glucosa oral más que como respuesta a la glucosa intravenosa. Las 2 incretinas más estudiadas son el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP). [3] El GLP-1 se sintetiza y se segrega en las células L enteroendocrinas, mientras que el GIP proviene de las células K del tubo digestivo. Inducen la liberación de insulina de forma dependiente de la glucosa (es decir, estimulan la secreción de insulina solamente durante la hiperglucemia). [4-6] El GLP-1 y el GIP tienen efectos opuestos sobre la secreción de glucagón. Ambos tienen efecto solamente en presencia de glucosa, pero el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón mientras que el GIP estimula la secreción de glucagón de las células α pancreáticas. [3] La secreción basal del GLP-1 aumenta rápidamente tras una comida. La glucosa constituye un estimulante de especial eficacia en la secreción del GLP-1, aún más que la fructosa y los carbohidratos complejos. [7,8] La liberación del GLP-1 guarda relación con la velocidad de vaciado gástrico y la aparición de los nutrientes en la luz intestinal. El hecho de que los niveles de glucosa en sangre sean elevados no supone un estímulo importante para la secreción de incretinas. [8] El GLP-1 es importante en la regulación de la homeostasis normal de la glucosa. Tanto la estimulación de la insulina como la inhibición de la secreción de glucagón contribuyen casi a partes iguales al efecto de reducción de la glucosa del GLP-1. [3,8] Tanto el GLP-1 como el GIP se descomponen rápidamente por la acción de la enzima proteasa serina dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4), que se encuentra en numerosos lugares del organismo pero que está presente en concentraciones especialmente elevadas en el endotelio vascular. No obstante, el GLP-1 conserva su actividad insulinotrópica en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y también reduce la concentración de glucagón. En contraposición a esto, la actividad insulinotrópica del GIP disminuye, pero su capacidad de estimular la secreción de glucagón de las células α pancreáticas se conserva. [3,9] Por este motivo, el desarrollo de los tratamientos con incretinas en pacientes con DM2 se ha centrado en el GLP-1 en vez de en el GIP. Qué función tiene el GLP-1 en las células β y en los islotes pancreáticos? El GLP-1 actúa de forma dependiente de la glucosa sobre el receptor del GLP-1 transmembrana 7 acoplado a proteína G que se encuentra en las células β pancreáticas, y aumenta la concentración intracelular de adenosín monofosfato (AMP) cíclico (Figura 1). [2,6,8,10,11] Inicialmente, la secreción de insulina aumenta en las células β pancreáticas por efecto de la entrada en ellas de glucosa por medio del transportador de glucosa tipo 2 (GLUT-2) pasivo. [10] Se produce la glucólisis y aumentan los niveles de trifosfato de adenosina (ATP). El ATP cierra los canales de potasio (K + ) sensibles al ATP; se despolariza la membrana de las células β; entra el calcio; y se produce la secreción de insulina. [10] La estimulación inicial de secreción de insulina, inducida por la glucosa (cuando la concentración de glucosa supera un umbral necesario para la entrada de glucosa en las células β y para la generación de suficiente ATP para cerrar los canales de K + dependientes de ATP), explica la dependencia de la glucosa de la actividad del GLP-1. [2] Cuando descienden los niveles de glucosa, el GLP-1 no tiene ningún efecto. Pg.4

5 Figura 1. Acción de las incretinas sobre las células β pancreáticas. Las incretinas necesitan de la generación de ATP dependiente de glucosa. El GLP-1 y el GIP aumentan la liberación de insulina solamente cuando hay hiperglucemia. ADP = difosfato de adenosina; AMP = monofosfato de adenosina; ATP = trifosfato de adenosina; G = receptor acoplado a proteína G; GIP = polipéptido inhibidor gástrico; GLP-1 = péptido similar al glucagón tipo 1; GLUT-2 = transportador de glucosa tipo 2. Adaptado de Meier, JJ, et al. [11] El aumento inducido por el GLP-1 de los niveles de AMP cíclicos también tiene otras consecuencias: la repolarización se inhibe, lo cual potencia la despolarización dependiente de la glucosa. La transcripción génica y la síntesis de la insulina se incrementan, lo que sustituye la insulina liberada de las células β pancreáticas. [10] Las subunidades de los canales de K + dependientes de ATP y GLUT-2 también se incrementan, lo que aumenta la sensibilidad de las células β a la glucosa. Además, el GLP-1 disminuye las concentraciones de glucagón de forma dependiente de la glucosa. Esto probablemente sea un efecto indirecto, mediado por la insulina, el zinc o el ácido γ-aminobutírico (GABA) que liberan las células β o por la somatostatina que liberan las células δ próximas. [8] Por último, los canales de K + dependientes de ATP también están regulados mediante la subunidad de los receptores de sulfonilurea. [10] Mientras que las subunidades de glucosa y GLP-1 cierran los canales de K + dependientes de ATP, la subunidad de sulfonilurea abre el canal de K +. [10] La unión de la sulfonilurea evita los cambios morfológicos en la subunidad de sulfonilurea, y así los canales de K + se cierran, independientemente de la concentración de glucosa. [2] El cierre de los canales de K + dependientes de ATP da lugar a una despolarización de la membrana de las células β y provoca la apertura de los canales de calcio que actúan en función del voltaje. La entrada de calcio y el aumento del calcio intracelular inducen la exocitosis de gránulos con insulina y la secreción de insulina. [10] Por tanto, la probabilidad de una hipoglucemia es significativamente mayor con las sulfonilureas que con los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR GLP-1). Esto también significa que las sulfonilureas anulan la dependencia de la glucosa del GLP-1. [2] Pg.5

6 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? La DM2 altera la secreción posprandial de GLP-1? Las personas con DM2 presentan un efecto menor de las incretinas: contribuye en menos del 20% a la respuesta de la insulina posprandial. Por el contrario, el efecto de las incretinas contribuye en aproximadamente el 60% de la respuesta de la insulina posprandial en personas sin DM2. [11,12] Existe la hipótesis de que la secreción insuficiente de incretinas es uno de los mecanismos que explican el descenso en la respuesta de las incretinas en pacientes con DM2. [11] No obstante, en un metaanálisis de 22 ensayos clínicos en los que se ha investigado la secreción de GLP-1 en pacientes con DM2 y con controles sin DM2, se observó que la secreción de GLP-1 posprandial era similar entre un grupo y otro. [12] Por tanto, un mecanismo más significativo para explicar la respuesta menor de las incretinas en pacientes con DM2 parece ser un deterioro del efecto del GLP-1, que acompaña a las demás anomalías metabólicas que se observan en pacientes con DM2. Hay indicios de que la hiperglucemia puede dar lugar a una disminución de los receptores de GLP-1 en las células β. [12] No obstante, el descenso en la secreción de insulina se puede compensar con la elevación de las concentraciones en plasma de GLP-1 hasta unos niveles superiores. La eficacia de los inhibidores de DPP-4 en el tratamiento de los pacientes con DM2 también apoya la idea de que un cambio en la secreción de GLP-1 en la DM2 no es clínicamente relevante. Los inhibidores de DPP-4 evitan que se descompongan las incretinas y aumentan la concentración de GLP-1. Tienen una eficacia moderada en la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Si los niveles de GLP-1 descendieran de forma pronunciada, esto quedaría mitigado con la eficacia de los inhibidores de DPP-4. [8] Desempeña el GLP-1 alguna función en el mantenimiento de la masa de las células β? La masa de las células β viene determinada por el grado de diferenciación (neogénesis), proliferación, aumento de tamaño de las células β existentes y la apoptosis (muerte de las células β). La determinación de la masa de las células β en humanos es difícil, ya que no existen métodos directos disponibles para analizar la proliferación, la diferenciación y la apoptosis. [10] La DM2 es una afección progresiva, y los pacientes tienen una masa de células β funcionales menor, probablemente por la hiperglucemia, que causa glucotoxicidad y muerte celular. [10] En estudios con animales se ha descrito actividad tanto de proliferación como antiapoptótica del GLP-1, que ha dado lugar a un aumento de la masa de las células β. [3,13] No obstante, los estudios se han realizado, por lo general, en roedores jóvenes. En animales mayores no había indicios de neogénesis de células β en el páncreas adulto. [14] Se tiene constancia de que las células β humanas son menos sensibles que las células β de los roedores en lo que respecta tanto a la proliferación como a la replicación. [13] La apoptosis se produce a una velocidad lenta, y para determinar los efectos antiapoptóticos de los islotes pancreáticos aislados se induce la apoptosis por varios medios (p. ej., citocinas, niveles elevados de glucosa o ácidos grasos libres). [10] Se han publicado datos que indican que los AR GLP-1 protegen los islotes, tanto en roedores como en humanos, en condiciones experimentales. [10] No obstante, los estudios clínicos en los que se ha evaluado si los AR GLP-1 preservan el funcionamiento de las células β no han arrojado resultados convincentes. [3] El tratamiento a largo plazo con AR GLP-1 ofrece un control glucémico constante en un porcentaje de pacientes, pero la disminución progresiva del funcionamiento de las células β se mantiene. Esto probablemente se deba al hecho de que, en la mayoría de los pacientes con DM2, la glucotoxicidad es un estado constante que hace que disminuyan de forma continua las células β. [15] Qué vínculo existe entre la acción del GLP-1 sobre la secreción de insulina y los niveles de glucosa? La dependencia de la glucosa del GLP-1 se ha puesto de manifiesto en estudios con animales tanto in vitro como in vivo. [2] No obstante, ha sido el desarrollo de análogos estables del GLP-1 lo que ha brindado los datos más convincentes de la dependencia de la glucosa de la acción del GLP-1. La exenatida fue el primer AR GLP-1 en llegar al mercado. La mayor parte del trabajo sobre la secreción de insulina y la dependencia de la glucosa se hizo con exenatida en voluntarios sanos. [2] Los sujetos sanos a los que se les administró exenatida, con una abrazadera, o clamp, con una concentración de glucosa de aproximadamente 5 mmol/l, segregaron una cantidad significativamente mayor de insulina (aproximadamente entre 3 y 4 veces mayor) que los sujetos de los grupos de control con placebo. La reducción de la abrazadera de glucosa a una concentración de aproximadamente 4 mmol/l hizo que disminuyeran los niveles de insulina en voluntarios con exenatida hasta los niveles observados en quienes recibieron placebo, lo cual confirma la dependencia de la glucosa de los AR GLP-1. [2] Tras unos 10 años de uso clínico de los AR GLP-1, se han observado índices bajos de hipoglucemia, comparables con los índices observados en pacientes tratados solamente con metformina. [2,16] Pg.6

7 Restablecimiento de la secreción de insulina y del control glucémico mediante el uso de AR GLP-1 El GLP-1 endógeno tiene una semivida breve. Se han desarrollado varios tratamientos farmacológicos, incluidos los AR GLP-1 y los inhibidores de DPP-4, para potenciar sus efectos. [17] Ahora hay disponibles en el mercado varios AR GLP-1. No obstante, se han acumulado más datos clínicos sobre la exenatida y la liraglutida. [18,19] La exenatida se administra 2 veces al día y la liraglutida 1 vez al día. Con ambas se obtiene un buen control glucémico en pacientes con DM2, ya que aumentan la secreción de insulina y reducen la secreción de glucagón, con lo que se producen unas concentraciones de glucosa en ayunas notablemente inferiores. A diferencia de lo que ocurre con el GLP-1 segregado de forma endógena, los AR GLP-1 presentan un beneficio añadido sobre la glucosa posprandial, al retardar el vaciado gástrico, con lo cual la llegada de la glucosa al torrente sanguíneo se demora. [18] Es más, como el grado de estimulación farmacológica de los receptores de GLP-1 que consiguen los AR GLP-1 es mayor, el apetito disminuye (es decir, la saciedad aumenta). Tanto el retardo en el vaciado gástrico como la disminución del apetito tienen efectos beneficiosos complementarios en los pacientes con DM2. El ayuno y el control glucémico posprandial son viables, y los pacientes pierden peso, lo que tiene un gran valor en una población de pacientes que por lo general presenta sobrepeso. [18-21] Otro beneficio añadido de los AR GLP-1 es su capacidad de inducir la secreción de insulina y conseguir el control glucémico en pacientes que ya no responden a las sulfonilureas. [10] Es más, los receptores del GLP-1 se encuentran en órganos extrapancreáticos, incluidos el sistema cardiovascular, el sistema gastrointestinal y el sistema nervioso central. [22] En distintos estudios preclínicos y clínicos a corto plazo con los AR GLP-1 se han observado efectos cardioprotectores en modelos isquémicos, reducciones del peso corporal, y efectos neuroprotectores en modelos de enfermedades neurológicas degenerativas para enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, y en complicaciones neurovasculares como los ictus. [22] Podemos ralentizar la pérdida de células β con los AR GLP-1? Se piensa que la naturaleza progresiva de la DM2 se debe a la ineficacia continuada de las células β pancreáticas, principalmente por los efectos tóxicos de la glucosa en el páncreas, que dan lugar a la muerte de las células β. [15] En una persona sin DM2, las células β solamente segregan insulina cuando es necesario. No obstante, las sulfonilureas inducen continuamente la entrada de calcio en las células β pancreáticas, lo que causa una segregación de insulina de forma inadecuada (incidencia mayor de hipoglucemia) y contribuye a que el funcionamiento de las células β se deteriore a mayor velocidad. [2,10] Por el contrario, los AR GLP-1 solamente funcionan cuando los niveles de glucosa están por encima del umbral, y por ello las células β no reciben estimulación continua. Además, los AR GLP-1 pueden inducir la secreción de insulina a lo largo de un periodo mayor que las sulfonilureas. [23,24] Es más, los AR GLP-1 inducen la reposición de los depósitos de insulina y aumentan la sensibilidad de las células β. [10,25] Por tanto, la pérdida de actividad de las células β es menor con los AR GLP-1 que con las sulfonilureas. Es previsible que la capacidad de los AR GLP-1 de incrementar la síntesis de insulina dé lugar a una pérdida funcional menor que con otros medicamentos, exceptuando la insulina, que no requiere el funcionamiento de las células β. Resumen y conclusiones El GLP-1 es una incretina que se libera tras una ingesta alimenticia, que aumenta la secreción de insulina y reduce la liberación de glucagón. El GLP-1 solamente ejerce sus efectos en el páncreas cuando los niveles de glucosa están por encima del umbral. El GLP-1 endógeno tiene una semivida breve. Se han desarrollado AR GLP-1 administrados por vía exógena para resolver este problema. Los AR GLP-1 aportan el beneficio añadido de estimular los receptores del GLP-1 a los que no afecta el GLP-1 liberado de forma endógena. En concreto, los AR GLP-1 retardan el vaciado gástrico, con lo que ejercen su efecto en los niveles de glucosa posprandial, así como también en los niveles de glucosa en ayunas por sus efectos sobre la insulina y el glucagón. Además, afectan a la saciedad, con lo que los pacientes con DM2 comen menos y pierden peso. Pg.7

8 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? Apartado 2: Experiencia clínica con agonistas del receptor de GLP-1: puesta al día en cuanto a eficacia y seguridad Introducción Los AR GLP-1 se han podido utilizar para tratar la DM2 durante casi 10 años, y existe amplia experiencia clínica al respecto. Se han comercializado varios medicamentos, entre ellos la exenatida, la exenatida de liberación prolongada (LAR), la liraglutida, la lixisenatida, la albiglutida y la dulaglutida, mientras que hay otros en desarrollo. [16,26] La exenatida, la exenatida LAR y la lixisenatida son péptidos sintéticos basados en la exendina-4, que se encuentra en la saliva del lagarto denominado monstruo de Gila. La exendina-4 presenta una homología del 53% con el GLP-1 humano, con la misma potencia en el receptor de GLP-1 y es resistente a la degradación de la enzima proteasa serina DPP-4. [27] Los otros AR GLP-1 son péptidos sintéticos modificados del GLP-1 natural, en los cuales la sustitución de aminoácidos se ha utilizado para proteger la molécula del GLP-1 de su descomposición por parte del DPP-4. [26] Eficacia glucémica de los AR GLP-1 Todos los AR GLP-1 se administran por vía subcutánea y son eficaces en la mejora del control glucémico (que se mide mediante el nivel de HbA1c). [26,28,29] El control glucémico con los AR GLP-1 se obtiene gracias a su capacidad de estimular la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón (ambos de forma dependiente de la glucosa), reducir el vaciado gástrico y aumentar la saciedad para que las personas coman menos. Lo ideal es que el tratamiento de la DM2 reduzca los niveles de HbA1c a los de una persona sin diabetes, pero esto se tiene que equilibrar con el riesgo de inducir efectos secundarios, en especial la hipoglucemia. [28,29] Por su acción dependiente de la glucosa, los AR GLP-1 tienen un riesgo inherente bajo de hipoglucemia. En la mayor parte de las personas con DM2, los objetivos glucémicos que establecen por un lado la Asociación Americana de la Diabetes/la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (AHA/EASD) y, por otro, la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) son inferiores a 53 mmol/mol (7,0%) e inferiores a 47 mmol/mol (6,5%), respectivamente. [28,29] Se ha estimado que con una reducción de 11 mmol/mol (1%) de la HbA1c las complicaciones cardiovasculares se reducen en aproximadamente el 40%. [30] Por lo general, las dosis farmacológicas de los AR GLP-1 consiguen un control glucémico superior al de otros medicamentos para la diabetes, incluidos los inhibidores de la DPP-4 y las sulfonilureas. También conllevan otras ventajas, en especial la capacidad de inducir una pérdida de peso. [3,26] Los AR GLP-1 se pueden clasificar en agentes de acción corta y de acción prolongada. Los agentes de acción más breve (exenatida y lixisenatida) tienen semividas de 2 a 3 horas. La exenatida se administra 2 veces al día y la lixisenatida 1 vez al día. Reducen los niveles de HbA1c con una eficacia glucémica moderada y similar (de 5,5 mmol/mol [0,5%] a 10 mmol/mol [0,9%]). Los niveles elevados tanto de glucosa en plasma en ayunas (GPA) como de glucosa posprandial (GPP) contribuyen a niveles elevados de HbA1c. [31] Los compuestos de acción más breve tienen unos efectos pronunciados sobre la GPP, en parte por la inhibición del vaciado gástrico. Se tiene constancia de que la lixisenatida tiene efectos continuos sobre el vaciado gástrico. [32,33] Hay que señalar que la insulina posprandial disminuye justo después de la administración de los AR GLP-1 de acción más breve, porque el retardo en el vaciado gástrico reduce de forma notable la respuesta a la glucosa posprandial. [18] Los compuestos de acción más prolongada se administran 1 vez al día (liraglutida) o 1 vez a la semana (exenatida LAR, albiglutida, dulaglutida). Su acción prolongada se debe a la fórmula (exenatida LAR) o a la conjugación con otras entidades moleculares diversas como el grupo acilo (liraglutida), la albúmina humana (albiglutida) o la proteína de fusión Fc de la inmunoglobina G (dulaglutida), que les hace aumentar de tamaño, lo que afecta a sus características farmacocinéticas, de eficacia y de seguridad. El hecho de que la semivida sea mayor permite activar de forma continua el receptor del GLP-1 y hace que fluctúen menos los niveles de péptidos. [26] En general, la liraglutida presenta una eficacia mayor que la exenatida. De media, la liraglutida reduce la HbA1c en aproximadamente 4 mmol/mol (0,33%) y la GPA en 1 mmol/l más que la exenatida (Tabla 1). [16,19,27,33,34,37-39] Los demás compuestos, de acción más prolongada y dosificación semanal, por lo general, presentan reducciones menos potentes de la HbA1c que la liraglutida. [16,27,34] No obstante, recientemente se ha informado que la dulaglutida 1 vez a la semana no es inferior a la liraglutida 1 vez al día. Los ensayos clínicos frente a frente permiten comparar directamente los beneficios clínicos y de seguridad de los medicamentos con mecanismos de acción similares. [34] Se ha comparado la mayor parte de los AR GLP-1 con la exenatida o la liraglutida, los dos primeros AR GLP-1 y con los que hay más experiencia clínica. [34] Los efectos en la HbA1c y la GPA con los AR GLP-1 en los ensayos frente a frente aparecen en la Tabla 1. En los ensayos a más largo plazo se ha observado que los efectos beneficiosos de los AR [20,35 36] GLP-1 se mantienen durante más de 2 años y son superiores a las sulfonilureas. Pg.8

9 Tabla 1. Comparación de la eficacia de los AR GLP-1 en ensayos frente a frente LEAD-6 [19] Exenatida (10 µg) 2 veces al día Liraglutida (1,8 mg) 1 vez al día HbA1c de referencia, mmol/mol (%) 66 (8,1%) 66 (8,2%) HbA1c en la semana 26, mmol/mol (%) 56,4 (7,31%) 53,9 (7,08%) Diferencia en el tratamiento 3,58 mmol/mol (0,33%); P <,001 (a favor de la liraglutida) GPA de referencia, mmol/l 9,5 9,8 GPA en la semana 26, mmol/l 8,9 8,2 1,01 mmol/mol; P <,001 (a favor de la liraglutida) DURATION-1 [37] Exenatida (10 µg) 2 veces al día Exenatida LAR (2 mg) 1 vez a la semana HbA1c de referencia, mmol/mol (%) 67 (8,3%) 67 (8,3%) HbA1c en la semana 30, mmol/mol (%) 51 (6,8%) 46 (6,4%) 3,58 mmol/mol (0,33%); P <,001 (a favor de la exenatida LAR) GPA de referencia, mmol/l 9,2 9,6 GPA en la semana 30, mmol/l -1,4-2,3 0,9 mmol/mol; P <,001 (a favor de la exenatida LAR) DURATION-5 [38] Exenatida (10 µg) 2 veces al día Exenatida (2 mg) 1 vez a la semana HbA1c de referencia, mmol/mol (%) 68 (8,4%) 69 (8,5%) HbA1c en la semana 24, mmol/mol (%) 58 (7,5%) 52 (6,9%) 7,65 mmol/mol (0,7%); P <,001 (a favor de la exenatida LAR) GPA de referencia, mmol/l 9,32 9,6 GPA en la semana 24, mmol/l 8,66 7,66 1,28 mmol/mol; P <,001 (a favor de la exenatida LAR) DURATION-6 [27] Exenatida LAR (2 mg) 1 vez a la semana Liraglutida (1,8 mg) 1 vez al día HbA1c de referencia, mmol/mol (%) 69,4 (8,5%) 68,3 (8,4%) HbA1c en la semana 26, mmol/mol (%) 55,4 (7,22%) 52,1 (6,92%) 2,3 mmol/mol (0,21%); P <,002 (a favor de la liraglutida) GSA de referencia, mmol/l 9,6 9,8 GSA en la semana 26, mmol/l 7,84 7,68 0,36 mmol/mol; P <,02 (a favor de la liraglutida) HARMONY-7 [34] Albiglutida (30 mg) 1 vez a la semana Liraglutida (1,8 mg) 1 vez al día HbA1c de referencia, mmol/mol (%) 65,9 (8,2%) 65,6 (8,2%) HbA1c en la semana 32, mmol/mol (%) 57,3 (7,4%) 54,9 (7,2%) 2,3 mmol/mol (0,21%); P (no inferioridad) =,08 (a favor de la liraglutida) GPA de referencia, mmol/l N/D N/D GPA en la semana 32, mmol/l -1,2-1,7 0,46 mmol/mol; P <,01 (a favor de la liraglutida) Pg.9

10 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? AWARD-6 [16] Dulaglutida (1,5 mg) 1 vez a la semana Liraglutida (1,8 mg) 1 vez al día HbA1c de referencia, mmol/mol (%) 65 (8,1%) 65 (8,1%) HbA1c en la semana 26, mmol/mol (%) 49 (6,7%) 50 (6,7%) 0,66 mmol/mol (0,06%); P (no inferioridad) <,001 (lo cual demuestra la equivalencia de los tratamientos) GPA de referencia, mmol/l 9,3 9,2 GPA en la semana 26, mmol/l 7,37 7,30 0,03 mmol/l; P =,83 GetGoal-X [33] Lixisenatida (20 µg) 1 vez al día Exenatida (10 µg) 2 veces al día HbA1c de referencia; mmol/mol (%) 63,6 (7,97%) 63,5 (7,96%) HbA1c en la semana 24; mmol/mol (%) 54,87 (7,17%) 53,12 (7,01%) 1,86 mmol/mol (0,17%); P = NS GPA de referencia; mmol/l 9,7 9,7 GPA en la semana 24; mmol/l 8,4 8,2 0,23 mmol/l; P =,83 AWARD-1 [39] Dulaglutida (1,5 mg) 1 vez a la semana Exenatida (10 µg) 2 veces al día HbA1c de referencia; mmol/mol (%) 65 (8,1%) 65 (8,1%) HbA1c en la semana 26; mmol/mol (%) -16,5 (-1,51%) -10,8 (-0,99%) -5,7 mmol/mol (0,52%); P <,001 (a favor de la dulaglutida) GSA de referencia; mmol/l 9,0 9,1 GSA en la semana 26; mmol/l 6,60 7,77 1,0 mmol/mol; P <,001 (a favor de la dulaglutida) AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY in Diabetes; DURATION = Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly GPA = glucosa en plasma en ayunas; GSA = glucosa en suero en ayunas; GetGoal-X = Lixisenatide Versus Exenatide in Patients With Type 2 Diabetes for Glycemic Control and Safety Evaluation, on Top of; HbA1c = hemoglobina glucosilada; LAR (exenatida) =(exenatida) de liberación prolongada; LEAD = Liraglutide Effect and Action in; N/D = no disponible; NS = no significativo Eficacia no glucémica Los receptores de GLP-1 no están circunscritos al páncreas y se expresan en el corazón, el riñón, el cerebro, los vasos sanguíneos, las células endoteliales y el tubo digestivo. [40] Por tanto, los AR GLP-1 pueden provocar efectos extrapancreáticos. [40,41] Los pacientes con DM2 tienen un riesgo alto de sufrir enfermedades cardiovasculares y presentan un pronóstico peor si sufren un evento cardiovascular. [41] Se tiene constancia de que los AR GLP-1 presentan varios efectos beneficiosos sobre diversos factores de riesgo cardiovascular, y también pueden tener actividad cardioprotectora directa. [42] La obesidad es un factor de riesgo cardiovascular importante, y los AR GLP-1 reducen el peso corporal. La pérdida de peso también tiene otros beneficios, entre ellos una mejora en los lípidos. También comporta un control glucémico mejor, posiblemente porque se mejora el cumplimiento del tratamiento. [40,41,43] Pg.10

11 Distintos metaanálisis han apuntado también a que los AR GLP-1 producen por lo general una mejora global en los lípidos en ayunas. [41] Los AR GLP-1 también provocan un descenso en la tensión arterial sistólica (TAS). Los metaanálisis en los que se ha evaluado la exenatida y la liraglutida han confirmado que la TAS se reduce entre 2 y 3 mm Hg. La liraglutida redujo la TAS ya antes de que se observara una pérdida de peso significativa, lo cual indica que no es un efecto debido solamente a la pérdida de peso. [41] También se han observado aumentos pequeños pero significativos en la frecuencia cardíaca (FC). Distintos metaanálisis apuntan a que los AR GLP-1 provocan un aumento de la FC de aproximadamente 2 latidos/min. Estos fueron más evidentes con la liraglutida que con la exenatida, y también con la exenatida LAR comparada con la exenatida 2 veces al día. [40] Que la reducción de la TAS, el aumento de la FC u otras propiedades cardioprotectoras tengan algún efecto sobre la mortalidad cardiovascular global y sean clínicamente relevantes solamente quedará establecido tras su uso a largo plazo. [26] Se están realizado ensayos sólidos y a largo plazo sobre los resultados cardiovasculares con cada uno de estos agentes. En ellos se abordará esta importante cuestión. [41] La Tabla 2 muestra un resumen de los efectos de los AR GLP-1 sobre diversos factores de riesgo cardiovascular en ensayos frente a frente. [16,19,27,33,34,37-39] Se está investigando la capacidad de los AR GLP-1 de reducir el peso como posible opción para el tratamiento de la obesidad. [44,45] A una dosis superior (3 mg) de la empleada actualmente para tratar a pacientes con DM2, la liraglutida mantuvo una pérdida de peso a los 2 años de 7,8 kg respecto al punto inicial: la grasa corporal disminuyó en un 15,4% y el tejido magro en un 2,0%. [45] En un estudio aleatorizado, a doble ciego y con control de placebo, de 68 semanas, con un periodo de selección inicial con una dieta baja en calorías de 12 semanas, seguido del periodo de estudio de 56 semanas, 422 participantes perdieron el 6,0% (6,3 kg) del peso inicial con la dieta baja en calorías de 12 semanas. [44] Al final del estudio, el grupo con liraglutida había perdido otro 6,2% de peso desde el momento de la distribución aleatoria, mientras que el grupo con placebo perdió el 0,2% (6,0 kg frente a 0,1 kg; P<,001). Con la liraglutida también mejoraron varios factores de riesgo cardiovascular con respecto al placebo. [44] Pg.11

12 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? Tabla 2. Comparación de los AR GLP-1 en ensayos frente a frente: efecto sobre factores de riesgo cardiovascular Estudio de 26 semanas LEAD-6 [19] Exenatida (10 µg) 2 veces al día Liraglutida (1,8 mg) 1 vez al día Pérdida de peso (kg) -2,87-3,24 TAS (mm Hg) -2,00-2,51 FC (latidos/min) 0,69 3,28 C-LDL (mmol/l) -0,40-0,44 Triglicéridos (mmol/l) -0,23-0,41 Estudio de 30 semanas DURATION-1 [17] Exenatida (10 µg) 2 veces al día Exenatida (2 mg) 1 vez a la semana Pérdida de peso (kg) -3,60-3,70 TAS (mm Hg) -3,40-4,70 FC (latidos/min) N/D N/D C-LDL (mmol/l) +0,03-0,13 Triglicéridos (mmol/l) -0,20-0,28 Estudio de 24 semanas DURATION-5 [18] Exenatida (10 µg) 2 veces al día Exenatida (2 mg) 1 vez a la semana Pérdida de peso (kg) -1,40-2,30 TAS (mm Hg) -1,20-2,90 FC (latidos/min) N/D N/D C-LDL (mmol/l) 0,073-0,17 Triglicéridos (mmol/l) 0,01 0,01 Estudio de 26 semanas DURATION-6 [3] Exenatida (2 mg) 1 vez a la semana Liraglutida (1,8 mg) 1 vez al día Pérdida de peso (kg) -2,68-3,57 TAS (mm Hg) -2,48-3,45 FC (latidos/min) N/D N/D C-LDL (mmol/l) -0,05-0,09 Triglicéridos (mmol/l) N/D N/D Estudio de 32 semanas HARMONY-7 [13] Albiglutida (30 mg) 1 vez a la semana Liraglutida (1,8 mg) 1 vez al día Pérdida de peso (kg) 0,60-2,20 TAS (mm Hg) <1 <1 FC (latidos/min) 1 3 C-LDL (mmol/l) N/D N/D Triglicéridos (mmol/l) N/D N/D Estudio de 24 semanas GetGoal-X [18] Lixisenatida (20 µg) 1 vez al día Exenatida (10 µg) 2 veces al día Pérdida de peso (kg) -2,96-3,98 TAS (mm Hg) -2,90-2,50 FC (latidos/min) 0,1-0,1 C-LDL (mmol/l) N/D N/D Triglicéridos (mmol/l) N/D N/D Pg.12

13 Estudio de 26 semanas AWARD-1 [19] Dulaglutida (1,5 mg) 1 vez a la semana Exenatida (10 µg) 2 veces al día Pérdida de peso (kg) -1,3-1,07 TAS (mm Hg) 0,11 0,06 FC (latidos/min) 2,8 1,18 C-LDL (mmol/l) -0,11-0,03 Triglicéridos (mmol/l) -0,20-0,03 Estudio de 26 semanas AWARD-6 [2] Dulaglutida (1,5 mg) 1 vez a la semana Liraglutida (1,8 mg) 1 vez al día Pérdida de peso (kg) -2,90-3,61 TAS (mm Hg) -3,36-2,82 FC (latidos/min) 2,37 3,12 C-LDL (mmol/l) N/D N/D Triglicéridos (mmol/l) N/D N/D AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY in Diabetes; C-LDL = colesterol de lipoproteínas de baja densidad; DURATION = Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly; GetGoal-X = Lixisenatide Versus Exenatide in Patients With Type 2 Diabetes for Glycemic Control and Safety Evaluation, on Top of Metformin ; FC = frecuencia cardíaca; LEAD = Liraglutide Effect and Action in Diabetes; N/D = no disponible; TAS = tensión arterial sistólica Seguridad y tolerabilidad Los efectos adversos más frecuentes asociados a los AR GLP-1 son pasajeros: náuseas de leves a moderadas, vómitos y diarrea. Los AR GLP-1 de acción más prolongada tienen menos efectos secundarios gastrointestinales, probablemente porque los niveles de péptidos varían menos. [26] Mediante el ajuste de la dosis se pueden reducir los efectos secundarios gastrointestinales. Incluso con las dosis altas empleadas en estudios de obesidad con liraglutida, las náuseas fueron pasajeras y coincidieron con el aumento de la dosis. [44] En las primeras 4 semanas, aproximadamente el 25% de los participantes con liraglutida refirieron náuseas, el número disminuyó a menos del 10% en la semana 10 y hasta el 3% después. [44] Los AR GLP-1, por su estimulación dependiente de la glucosa de la secreción de insulina y por la disminución de liberación de glucagón, tienen una incidencia baja de hipoglucemia, excepto cuando se utilizan con sulfonilureas e insulina, que disminuyen la glucosa de forma no dependiente de la misma. [2] Los AR GLP-1 complementan las características de eficacia de la insulina basal (es decir, los AR GLP-1 tienen una incidencia baja de hipoglucemia, provocan pérdida de peso y tienen un efecto más pronunciado sobre la GPP). [46,47] Se necesitan dosis de insulina más bajas, el control glucémico mejora, los pacientes presentan una incidencia menor de episodios hipoglucémicos y ganan menos peso. [46,47] La pancreatitis es un riesgo muy poco común asociado a los AR GLP-1 y a los inhibidores del DPP-4, que, según la Agencia Europea de Medicamentos (AEM), puede afectar a un máximo de 1 por cada personas. [48] Los pacientes con DM2 presentan un índice de pancreatitis mayor. [49] Tanto la AEM como la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos han publicado guías sobre la seguridad referentes a los fármacos con incretinas (AR GLP-1 e inhibidores del DPP-4). [50] Observaron que los datos disponibles no confirman que aumente el riesgo de cáncer pancreático con los medicamentos con incretinas. [51] No obstante, la pancreatitis está considerada un riesgo asociado a estos fármacos con incretinas y, hasta que se disponga de más datos, las autoridades normativas siguen supervisando la incidencia de la pancreatitis. [50] Es aconsejable educar a los pacientes y supervisar los signos y síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente e intenso. [48] Si existen antecedentes médicos de pancreatitis o se confirma que el paciente sufre pancreatitis aguda, no se deberán emplear tratamientos con incretinas. Pg.13

14 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? No se deberán emplear AR GLP-1 en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma tiroideo medular o neoplasia endocrina múltiple tipo 2. [48] Se deberá ofrecer orientación a los pacientes sobre el riesgo de sufrir tumores tiroideos. A los pacientes con nódulos tiroideos o un aumento de los niveles de calcitonina en suero que se hubieran detectado por otros motivos se les deberá remitir a un endocrino para que les evalúe. Resumen Se ha observado que los AR GLP-1 ofrecen un control glucémico constante a largo plazo y una reducción en el peso corporal con un riesgo de hipoglucemia bajo. Como los AR GLP-1 reducen los factores de riesgo cardiovascular tales como el peso corporal, la TAS, el colesterol LDL, los triglicéridos y los ácidos grasos libres, pueden tener otros efectos beneficiosos aparte del control de la glucosa. Esto se está analizando en ensayos a largo plazo. Los ensayos de fase 3 actuales con liraglutida apuntan a que los AR GLP-1 posiblemente desempeñen también un papel importante en el tratamiento de la obesidad. A menudo se refieren efectos secundarios gastrointestinales. Es necesario realizar un ajuste de la dosis para mitigar estos efectos adversos. Es necesario educar a los pacientes para que aprendan que los efectos secundarios se disiparán con el tiempo y que las ventajas de los medicamentos superan su riesgo. [52] Pg.14

15 Apartado 3: Los agonistas de los receptores de GLP-1 para tratar la diabetes mellitus tipo 2: centrados en la atención primaria Introducción Los pacientes con DM2 presentan un riesgo elevado de sufrir enfermedades cardiovasculares, que comportan más de la mitad de las muertes en estos pacientes. [41] Abordar la hipertensión, los niveles anómalos de colesterol, la dieta y el ejercicio, y dejar de fumar son prioridades fundamentales, y se tiene constancia de que ofrecen beneficios significativos. [20,41,53] La hiperglucemia y la glucotoxicidad resultante (que se cuantifica mediante la HbA1c) se tienen que tratar dentro de este marco multifactorial. [29] Es bien sabido que un buen control glucémico reduce las enfermedades microvascular y macrovascular en pacientes con DM2. [30,54-56] Es prioritario utilizar medicamentos que consigan un buen control glucémico pero que tengan poca propensión a provocar episodios hipoglucémicos. [57] Los AR GLP-1 satisfacen estas necesidades y resuelven muchos de los problemas a que tienen que hacer frente los pacientes con DM2. Disminuyen realmente la HbA1c, ya que reducen los niveles tanto de glucosa en plasma en ayunas (GPA) como de glucosa posprandial (GPP). [28] Aquí intervienen varios mecanismos: los AR GLP-1 aumentan la secreción de insulina y también reducen la secreción de glucagón. Ambas actividades dependen de la glucosa (es decir, dependen del nivel inicial de glucosa en sangre). [26] Como los AR GLP-1 tienen pocos efectos si no se da hiperglucemia, el riesgo de hipoglucemia es muy bajo. [26] Como los AR GLP-1 se administran con dosis mayores que los niveles fisiológicos normales de GLP-1, se produce una estimulación mayor de los receptores de GLP-1, tanto en el páncreas como en tejidos del resto del cuerpo. El vaciado gástrico se demora y aumenta la saciedad. Por tanto, la llegada de glucosa al sistema circulatorio se ve ralentizada y el apetito se reduce. La disminución del apetito provoca una pérdida de peso, lo que supone una ventaja notable en una población de pacientes en la que la mayoría presenta sobrepeso. [28,41] Los AR GLP-1 también reducen la tensión arterial sistólica (TAS), lo que puede darse antes de la pérdida de peso y apunta a que existe un componente dependiente del GLP-1 en la disminución de la TAS. No obstante, la pérdida de peso, la natriuresis y posiblemente la vasodilatación dependiente del tejido endotelial podrían a su vez contribuir a la caída de la TA. [41] Son iguales todos los AR GLP-1? Existen varios AR GLP-1 en el mercado y hay otros en desarrollo clínico que difieren respecto a la secuencia de péptidos (en función de la comparación entre la exendina4 y el GLP-1), la farmacocinética (acción corta o acción prolongada) y el tamaño (similar al del GLP-1 o muy grande). [26] Estas diferencias afectan al control glucémico global, la capacidad de reducir el peso y la tolerabilidad, y comportan diferencias en la capacidad de los AR GLP-1 de afectar a la GPP frente a la GPA. [26] Los AR GLP-1 de acción prolongada reducen de forma significativa la HbA1c y pueden ser la opción preferente cuando no es deseable administrar dosis frecuentes al paciente. A la inversa, los compuestos de acción corta pueden ser la mejor opción cuando los aumentos bruscos de GPP son el problema importante. [26] Todos los AR GLP-1 conllevan efectos adversos gastrointestinales entre leves y moderados, que se reducen con el tiempo. Los medicamentos de acción prolongada tienden a presentar una incidencia menor de efectos secundarios gastrointestinales en comparación con los agentes de acción corta. [26] Los AR GLP-1 no son aconsejables en pacientes con antecedentes médicos de pancreatitis o de enfermedad tiroidea. [52] En la Tabla 3 se presenta un resumen de los beneficios y los riesgos de los AR GLP-1. [52] Pg.15

16 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? Tabla 3. Posibles ventajas y riesgos asociados a los AR GLP-1 Posibles ventajas Disminución efectiva de la GPA y de la GPP: similar en magnitud al tratamiento con insulina. Reducciones dependientes de la glucosa en la hiperglucemia, que dan lugar a una incidencia baja de hipoglucemia. Pérdida de peso interesante (2-4 kg) en la mayoría de los pacientes, asociada a mejoras de la autoestima y la adherencia al tratamiento. Reducciones de la tensión arterial sistólica referida (~ 2-5 mm Hg) Durabilidad mejor que con las sulfonilureas. Posibles riesgos El efecto adverso más común son los episodios gastrointestinales, incluidas náuseas, vómitos y diarrea. Por lo general se mitigan ajustando la dosis y mejoran con una exposición prolongada. Riesgo de pancreatitis asociado al uso de incretinas, incluidos los AR GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4. Posible riesgo de cáncer tiroideo: proliferación de células C (hiperplasia, adenomas, cáncer tiroideo medular) inducida por los AR GLP-1 en roedores. La frecuencia cardíaca puede aumentar en 2-5 latidos/min, especialmente con la liraglutida, si bien no está claro el mecanismo. DPP-4 = (inhibidor de la) dipeptidil-peptidasa-4; GPA = glucosa en plasma en ayunas; AR GLP-1 = agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; GPP = glucosa posprandial Adaptado de Nauck MA. [52] El primer AR GLP-1 que apareció en el mercado, la exenatida, se basa en la estructura de la exendina-4, que se descubrió en la saliva del lagarto monstruo de Gila. La exenatida tiene una semivida de 2 a 3 horas y se administra 2 veces al día en los 60 minutos anteriores a 2 comidas principales, por lo general antes del desayuno y de la cena, con una dosificación inicial de 5 μg/dosis que, si después de 1 mes se tolera bien, se aumenta a 10 μg/dosis. La exenatida, administrada antes de una ingesta, afecta de forma especial a la motilidad gastrointestinal, es más, los niveles de GPP disminuyen notablemente. [58] Se puede administrar una versión de acción prolongada de la exenatida (exenatida LAR) 1 vez a la semana (2 mg/dosis). La exenatida LAR es mejor que la de acción corta en la reducción de los niveles de HbA1c (3,5-8 mmol/mol [0,3%-0,7%]), pero la exenatida de acción corta redujo más el nivel de GPP. [59] Los efectos adversos más frecuentes son efectos adversos gastrointestinales con ambos agentes, pero por lo general son menos comunes con la exenatida LAR que con la exenatida de acción corta (14% frente al 35%). [59] Por el contrario, las reacciones en el punto de inyección son por lo general más comunes con la exenatida LAR que con la exenatida de acción corta. [38] En un ensayo frente a frente con liraglutida 1 vez al día, hubo mayores reducciones tanto del nivel de HbA1c como del peso en el grupo con liraglutida. No obstante, la exenatida 1 vez a la semana se toleró mejor que la liraglutida (náuseas en un 9% frente a un 21%, diarrea en un 6% frente a un 13%, y vómitos en un 4% frente a un 11%, respectivamente). [26,27] La lixisenatida es otro AR GLP-1 que guarda relación estructural con la exendina-4. [32,33,60,61] Tiene unas características de acción intermedias entre la exenatida de acción corta y los agentes de acción más prolongada. [60] En un ensayo frente a frente, la lixisenatida (20 µg 1 vez al día) presentó una eficacia similar en la reducción de los niveles de HbA1c a la exenatida 2 veces al día, pero menos efectos secundarios gastrointestinales y menos episodios de hipoglucemia. La exenatida 2 veces al día tuvo un efecto mayor en la reducción del peso corporal que la lixisenatida. [33] Se ha demostrado que la lixisenatida tiene efectos profundos sobre la GPP y que induce un 75% de reducción tras una comida en comparación con el placebo. [26,32] Por tanto, la lixisenatida es especialmente apta para administrarse en combinación con compuestos que puedan afectar principalmente a la GPA. En conjunto, las sulfonilureas anulan la dependencia de la glucosa de los AR GLP-1. [1] No obstante, al contrario de lo que ocurre con otros AR GLP-1, el uso de lixisenatida con una sulfonilurea ofrece un buen control glucémico sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. [62] En pacientes con insulina glargina basal, con la GPA bien controlada pero con la HbA1c por encima del objetivo, la lixisenatida ofrece una mejora del control glucémico similar a la de la adición de una sola inyección de insulina de acción corta. Es más, el peso baja ligeramente, y no se necesitan pruebas adicionales de glucosa. [60] Pg.16

17 La liraglutida se ha convertido en el referente entre los AR GLP-1, ya que con ella se obtiene un control glucémico notablemente mayor en ensayos frente a frente que con los demás AR GLP-1. [26,59,63] La liraglutida tiene una homología del 97% con el GLP-1 natural. Dispone de sustituciones de aminoácidos para evitar la degradación por parte del DDP-4 y de una cadena lateral de ácidos grasos para su unión a las albúminas. La liraglutida tiene una semivida de aproximadamente 12 horas y se administra 1 vez al día, y estimula continuamente los receptores de GLP-1. Se administra ajustando la dosis, con una dosis inicial de 0,6 mg 1 vez al día durante 1 semana, que luego se aumenta a 1,2 mg 1 vez al día. En caso de necesitar un control glucémico mayor, se puede aumentar la dosis a 1,8 mg 1 vez al día. Lo que es más importante, el ajuste paulatino de la dosis reduce la incidencia de los efectos secundarios gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea. La liraglutida reduce tanto la GPP como la GPA, pero actúa principalmente sobre la GPA. Tiene un efecto entre pequeño y moderado sobre el vaciado gástrico, lo cual explica que afecte menos a la GPP que la exenatida y la lixisenatida. Es más, estos últimos agentes, que son AR GLP-1 de acción corta inducen unos retardos mayores en el vaciado gástrico, lo cual desempeña un papel importante en el control de la GPP. [27,33,64] La liraglutida, en combinación con la insulina basal, consigue un control glucémico muy bueno, con una incidencia baja de episodios hipoglucémicos y, por lo general, con pérdida de peso. [46,65] La liraglutida también tiende a ofrecer las mayores reducciones del [26 27,46,65] peso corporal y de la TAS. La albiglutida es una copia doble de un análogo de GLP-1 unido a albúmina humana con una semivida de aproximadamente 5 a 8 días. Se administra 1 vez a la semana. [26,34] En un ensayo frente a frente sobre la no inferioridad, se observó que la albiglutida no era inferior a la liraglutida. Hubo una tendencia a una reducción mayor en la HbA1c, la GPA y el peso corporal con la liraglutida en comparación con la albiglutida. No obstante, el ensayo no estaba diseñado para determinar la superioridad. [34] En general, la albiglutida tuvo menos efectos secundarios gastrointestinales y episodios hipoglucémicos que la liraglutida. [34] Dónde encajan los AR GLP-1 en el paradigma de tratamiento de la DM2? Según las numerosas guías establecidas por consenso, los objetivos glucémicos se deberían Asociación individualizar teniendo en cuenta la edad, las complicaciones microvasculares, el riesgo cardiovascular, el estilo de vida y la capacidad del paciente de tratar su afección. [28,29] El posicionamiento de la AHA/EASD recomienda un objetivo de HbA1c de menos de 53 mmol/mol (<7,0%) para la mayoría de pacientes, y objetivos más estrictos para pacientes determinados si se pueden conseguir sin hipoglucemia. Para conseguir el control glucémico se deberá establecer una estrategia por pasos. Se deberá animar a los pacientes a efectuar cambios en su estilo de vida, incluidos cambios en la dieta, hacer más ejercicio y dejar de fumar, y deberá empezarse a administrar metformina si los cambios de estilo de vida por sí solos no dan resultado. Si no se ha alcanzado el objetivo glucémico en los 3 meses siguientes a la monoterapia, se deberá añadir otro fármaco antihiperglucémico. [29] Los AR GLP-1 se recomiendan por lo general como parte de una combinación de 2 o 3 antihiperglucémicos orales o inyectables. No obstante, si procede hacerlo, también se pueden utilizar en monoterapia. [29] En los casos en que sea fundamental perder peso, será preferible un AR GLP-1. [29] En Europa, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Asistencia (Reino Unido) y la Autoridad de Salud Nacional Francesa (Francia) limitan el uso de AR GLP-1 como tratamiento complementario de los pacientes con problemas de peso y advierten del uso de las tiazolidinedionas (TZD), sulfonilureas y glinidas por la posibilidad de aumento de peso, hipoglucemia y otros riesgos. El exhaustivo algoritmo de la AACE también advierte de que se deberán utilizar con precaución las TZD, sulfonilureas y glinidas por la posibilidad de aumento de peso e hipoglucemia. [28] El algoritmo de la AACE recomienda utilizar medicamentos con incretina después de la metformina y que la HbA1c esté, preferentemente, por debajo de 47 mmol/mol (< 6,5%). [28] En qué punto de la evolución de la DM2 es mejor empezar a administrar los AR GLP-1? Debe plantearse la posibilidad de empezar a administrar un AR GLP-1 si el paciente está considerablemente por encima de su objetivo glucémico individualizado después de 3 meses de intervención en el estilo de vida, más el tratamiento con metformina. Es previsible que la introducción de un AR GLP-1 reduzca la HbA1c en más de 11 mmol/mol (>1%), ayude a reducir el peso corporal y comporte posibles beneficios en diversos factores de riesgo cardiovascular. Conseguir un buen control glucémico presenta beneficios a largo plazo, y se deberá evitar la llamada inercia clínica (reconocer un problema clínico, pero no llegar a ofrecer el tratamiento más adecuado). [66] Los AR GLP-1 se pueden utilizar con cualquier otro antihiperglucémico, incluida la insulina, si bien la incidencia de hipoglucemia aumenta generalmente cuando se utiliza un AR GLP-1 en combinación con una sulfonilurea. Cómo es el candidato con DM2 ideal para un tratamiento con un AR GLP-1? Un paciente con DM2 que presente sobrepeso u obesidad, con un buen funcionamiento hepático y renal, que tenga la HbA1c por encima de 53 mmol/mol (>7%) después de utilizar metformina durante 3 meses y que no tenga ninguna fobia a las inyecciones sería un candidato ideal para utilizar un AR GLP-1. Lo prioritario será evitar la hipoglucemia y alcanzar a la vez los objetivos glucémicos. [57] Pg.17

18 Qué tienen que saber los médicos de atención primaria del uso seguro y eficaz de los AR GLP 1? Los medicamentos basados en la exendina-4 se excretan por medio de los riñones y no deben utilizarse en pacientes con una insuficiencia renal significativa. La liraglutida no necesita del funcionamiento renal para eliminarse, pero hay que tener cuidado en casos de insuficiencia renal grave por la falta de datos en pacientes con esta afección. [48] En pacientes con una hepatopatía leve, se podrán recetar AR GLP-1. No obstante, se deberá educar a los pacientes y pedirles que refieran todos los posibles síntomas de pancreatitis (dolor abdominal intenso). Se les deberán retirar los AR GLP-1 si existen indicios de pancreatitis. [29] En pacientes con antecedentes médicos de problemas tiroideos, los AR GLP-1 se deberán utilizar con precaución: un endocrinólogo deberá evaluar al paciente. Por qué debería probar el tratamiento con un AR GLP-1? Desde la perspectiva del paciente, las preferencias y la satisfacción con el tratamiento son 2 puntales fundamentales para el cumplimiento del tratamiento. [67] En un estudio en el que se utilizó un método de compromiso temporal, se compararon las preferencias de 382 personas con DM2 para los perfiles de liraglutida y exenatida. [68] Se detectaron 4 atributos que contribuyeron a las preferencias de los pacientes. El más importante fue la eficacia medida mediante la HbA1c, seguida de la incidencia de náuseas, la incidencia de hipoglucemia y el programa posológico. Los principales beneficios de los AR GLP-1 son la posibilidad de pérdida de peso y la baja incidencia de hipoglucemia asociada a estos agentes. [28,29] Al hablar de las opciones de tratamiento con los pacientes con DM2, los médicos clínicos deberán valerse de una estrategia holística y valorar el efecto de un medicamento sobre el control glucémico, el peso corporal, el riesgo cardiovascular y el seguimiento del tratamiento. [69] También se admite que la pérdida de peso es un factor de motivación importante para el cumplimiento por parte del paciente y la consecución de los objetivos glucémicos. [43] En un estudio observacional en pacientes con DM2, la pérdida de peso y el cumplimiento del tratamiento se asociaron a la consecución del objetivo glucémico, y la pérdida de peso fue el factor de predicción más sólido. [43] La eduación de los pacientes sobre los beneficios de la pérdida de peso los ayuda a seguir correctamente el tratamiento de la diabetes y resuelve sus preocupaciones sobre el incremento de peso y otros efectos adversos. La hipoglucemia es uno de los motivos principales de abandono de la medicación antidiabética. [57] Los factores de riesgo de hipoglucemia son la edad avanzada, la duración prolongada de la diabetes, la medicación concomitante, la disfunción renal, la falta de conciencia sobre la hipoglucemia y la disfunción cognitiva. [57] La hipoglucemia afecta tanto a la calidad de vida como al bienestar del paciente. El riesgo de hipoglucemia deberá tener prioridad alta a la hora de seleccionar el tratamiento para cada paciente y para mejorar el seguimiento. Los efectos secundarios gastrointestinales de los AR GLP-1 pueden dar lugar al abandono del tratamiento por parte del paciente. En muchos casos es necesario ajustar la dosis, si bien no es necesario con las presentaciones de administración semanal, que tienden a tener menos efectos secundarios gastrointestinales. El énfasis en el carácter pasajero de los efectos secundarios gastrointestinales, junto con los beneficios de un buen control glucémico, la pérdida de peso y la muy escasa probabilidad de hipoglucemia, deberían ayudar al seguimiento por parte de los pacientes. [69] Resumen y conclusiones Los AR GLP-1 se han utilizado en el ámbito clínico durante casi una década. Se ha demostrado que reducen de forma sólida y continua tanto la HbA1c como el peso, y que tienen un riesgo de hipoglucemia muy bajo. Los AR GLP-1 también tienen un efecto beneficioso en diversos factores de riesgo cardiovascular, con los que se pueden obtener beneficios a largo plazo; no obstante, todavía se están realizando estudios clínicos. Los AR GLP-1 difieren en cuanto a sus características farmacocinéticas. Los medicamentos de acción más corta, incluida la exenatida y la lixisenatida, tienen efectos mayores sobre la GPP que sobre la GPA. La liraglutida tiene efectos moderados sobre la GPP y también reduce la GPA, lo que hace que sea el fármaco que más disminuye la HbA1c de entre todos los AR GLP-1 que existen en el mercado. Los AR GLP-1 conllevan efectos secundarios gastrointestinales, pero por lo general son pasajeros y solo duran unas semanas. Los agentes de administración semanal, incluida la exenatida LAR y la albiglutida, tienen una incidencia menor de efectos secundarios gastrointestinales, pero son eficaces principalmente sobre la GPA y tienen poco efecto sobre la GPP. Pg.18

19 Bibliografía 1. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010;27(2): Meloni AR, Deyoung MB, Lowe C, Parkes DG. GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic beta-cells: mechanism and glucose dependence. Diabetes Obes Metab. 2013;15(1): Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab. 2013;17(6): Dalla MC, Micheletto F, Sathananthan A, et al. A model of GLP-1 action on insulin secretion in nondiabetic subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;298(6):E1115-E Campioni M, Toffolo G, Shuster LT, et al. Incretin effect potentiates beta-cell responsivity to glucose as well as to its rate of change: OGTT and matched intravenous study. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;292(1):E54-E Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87(4): Diakogiannaki E, Gribble FM, Reimann F. 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