Alergenos Vía aérea GM-CSF IL-3,5. Th2. Th2

Transcripción

1 Dr José Mª Negro Alvarez H.U. Virgen de la Arrixaca. Murcia Profesor Asociado de Alergología 1 Sensibilización Alergenos Re-exposición Vía aérea Submucosa CPA TCR MHC-II IL-4 B Mediadores Histamina PGs, LTs, PAF, etc Efectos clínicos inmediatos Th2 IL-4 Th2 GM-CSF IL-3,5 Efectos clínicos tardíos 2 E 1

2 ANTIHISTAMÍNICOS H 1 Papel de la histamina en las vías aéreas superiores Identificada en la enfermedad activa y en el fluido nasal tras la provocación con alergeno Contribuye a: - estornudos - prurito - rinorrea - síntomas oculares - congestión (papel menor?) Mc Lean et al. J Allergy Clin Immunol 1997, 59, ANTIHISTAMÍNICOS H 1 El antihistamínico ideal Absorción no influida por alimentos Sin interacciones medicamentosas Elevada afinidad por el receptor H1 Enlace específico y persistente Principio activo de elevada eficacia sin efectos secundarios no deseados 4 2

3 ANTIHISTAMÍNICOS H 1 Propiedades adicionales deseables Propiedades antiinflamatorias Reducción de la congestión nasal Staub Bovet 6 3

4 1942 Hidroxicina 7 INCONVENIENTES DE LOS ANTI-H 1 DE PRIMERA GENERACIÓN CORTA VIDA MEDIA ( VARIAS DOSIS / DÍA) EFECTOS SECUNDARIOS: SOBRE SNC: SOMNOLENCIA AGITACIÓN SEQUEDAD DE MUCOSAS AUMENTO APETITO AUMENTO PESO TERATOGENICIDAD OTROS: NAUSEAS, VÓMITOS RETENCIÓN URINARIA, ETC 8 4

5 ANTIHISTAMÍNICOS H 1 Receptores H1 del SNC Control Epinastina Clorfeniramina Astemizol Terfenadina

6 ANTIHISTAMÍNICOS H 1 SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS (ORALES) Efectos adversos cardíacos: ASTEMIZOL.Torsade de points: 13 pacientes..prolongación Q-T: 5 pacientes..bloqueo A-V: 5 pacientes. TERFENADINA.Torsade de points: 18 pacientes..prolongación Q-T: 4 pacientes. (EAACI position paper. The clinical safety of H 1 -receptor antagonists. Allergy 1996; 51: ) ANTIHISTAMÍNICOS H 1 SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS (ORALES) Efectos adversos cardíacos. Posibles causas:. SOBREDOSIFICACIÓN. ASOCIACIÓN A KETOKONAZOL. ASOCIACIÓN A ITRACONAZOL. ASOCIACIÓN A ERITROMICINA (EAACI position paper. The clinical safety of H 1 -receptor antagonists. Allergy 1996; 51: )

7 CETIRIZINA DESLORATADINA FEXOFENADINA LEVOCETIRIZINA ASTEMIZOL EBASTINA LORATADINA MIZOLASTINA RUPATADINA TERFENADINA LORATADINA MIZOLASTINA HÍGADO Citocromo P-450 CYP3A4 Citocromo P-450 CYP2D6 Citocromo P-450 CYP2A6 PRECAUCIÓN SU USO CON: MACRÓLIDOS KETOCONAZOL, ETC 13 DROGAS ANTIHISTAMÍNICOS H 1 SISTEMA BIODISPONI ENZIMÁTICO BILIDAD Astemizol Cetirizina Desloratadina Ebastina Fexofenadina Loratadina Levocetirizina Mizolastina Rupatadina Terfenadina CYP3A4 No No CYP3A4 No CYP3A4, 2D6 No CYP3A4, 2A6 CYP3A4 CYP3A4 2 % 97 % 83-87% Muy baja % 14 % 90-95% 65 % No datos 1,6%

8 CARDIOTOXICIDAD DE LOS ANTI-H1 Astemizol Terfenadina CYP 34A BLOQUEO CANALES K+ Prolongación del QTc Ketoconazol Eritromicina Cimetidina (?) ARRITMIAS 15 Los 90 s Cetirizina Loratadina Ebastina Mizolastina Fexofenadina Azatadina Levocabastina

9 Siglo XXI Desloratadina Levocetirizina Rupatadina 17 Staub Hidroxicina Bovet fenbenzamina clorfeniramina terfenadina fexofenadina cetirizina loratadina astemizol Ebastina mizolastina Rupatadina Levocetirizina desloratadina Efecto anti-histamínico Efecto anti-colinérgico Efecto sedativo

10 Principio activo Cetirizina Ebastina Fexofenadina Loratadina Mizolastina Nombre comercial Zyrtec Ebastel Ebastel Forte Telfast Clarityne Mizolen Presentación 20 comp 10 mg 20 comp 10 mg 20 comp 20 mg 20 comp 120 mg 20 comp 10 mg 20 comp 10 mg Posologia 1 comp/día 1 comp/día 1 comp/día 1 comp/día 1 comp/día 1 comp/día Precio (euros ) 12,65 20,33 10,61 Levocetirizina Xazal 20 comp 5 mg 1 comp/día 11,17 0,56 Desloratadina Aerius 20 comp 5 mg 1comp/día 12,32 0,62 Rupatadina Rupafin 20 comp 10 mg 1 comp/día 12,65 0,63 6,29 9,27 6,44 Costo/día (euros) 0,31 0,63 1,02 0,46 0,32 0, Alergeno Mastocito Desgranulación Mecanismo de Acción de Rupatadina PAF HISTAMINA HISTAMINA PAF FACTORES QUIMIOTACTICOS CITOCINAS Neutrófilo Eosinofilo PAF PAF REACCION INMEDIATA Estornudos Rinorrea Prurito nasal Prurito ocular REACCION TARDÍA Bloqueo nasal Reacción inflamatoria

11 Factor Impacto: 1,325 Antihistamínicos: Cetirizina (UCB) Loratadina (Schering Plough) Levocabastian (Janssen) Anti PAF SR-27417A (Sanofi Recherche) Web 2085 (Boehringer Ingelgheim) Antihistamínico + Anti PAF Rupatadina (Uriach & Cia) SCH (Schering Plough) Queralt M, Merlos M, Giral M, Puigdemont A. Dual effect of a new compound, rupatadine on edema induced by PAF and histamine in dogs: comparison with antihistamines and PAF antagonists. Drug Develop Res 1996; 26: Estudios Preclínicos La capacidad de Rupatadina de inhibir la inflamación durante la alergia se debe a la suma de su potencia antihistamínica, anti-paf y de sus propiedades antiinflamatorias

12 Factor Impacto: 3,666 Pérez I, de la Cruz G, Villa M, et al. Rupatadine in allergic rhinitis: pooled analysis of efficacy data. 2002; 57 Suppl 73: Puntuación media de síntomas de RUPATADINA versus placebo en rinitis alérgica perenne Media SD p vs. placebo Pacientes (n = 708) Placebo (n=265) 33,9 34, mg (n=260) 45,1 36,0 0, mg (n=183) 47,2 35,9 <0,

13 Puntuación media de síntomas de RUPATADINA versus placebo en rinitis alérgica estacional Media SD p vs. placebo Placebo (n=205) 0,98 0,56 -- Pacientes (n = 1368) 2,5 mg (n=76) 0,80 0,52 0,0012 5mg (n=79) 0,77 0,45 0, mg (n=541) 0,75 0,51 <0, mg (n=467) 0,71 0,49 <0, Overall results of pharmacokinetic studies in healthy volunteers. (Datos en archivo)

14 Factor Impacto: 3,666 Izquierdo I, Lurigados C, Pérez I, Forn J. Rupatadine exhibits a better profile than ebastine in patients with seasonal allergic rhinitis. 2001; 56 Suppl 68: Perfil Ensayo Clínico clínico Fase III en RAE Comparación de Rupatadina 10 mg, ebastina 10 mg y placebo. Allergy 2004; 59: N = 243 pacientes. - Ensayo clínico randomizado, doble ciego, de grupos grupos paralelos, y controlado con placebo - Se comparó una dosis diaria de rupatadina 10 mg con ebastina 10 mg y con placebo, durante 14 días. - Rupatadina 10 mg fue superior a placebo en la reducción de las puntuaciones medias diarias para el total de los síntomas con una diferencia absoluta de un 33% respecto a los valores basales (13% para placebo)

15 Ensayos clínicos Fase III en RAE Comparación de Rupatadina 10 mg, ebastina 10 mg y placebo. Allergy 2004; 59: Double-blind, multicenter, parallel clinical trial to compare the efficacy and safety of 10 and 20 mg of rupatadine and 10 mg of loratadine in the treatment of seasonal allergic rhinitis (France) (Datos en archivo)

16 Ensayo clínico Fase III en RAE Comparación de Rupatadina 10 mg y 20 mg versus loratadina 10 mg. J Invest Allergol Clin Inmunol 2004; 14: N = 339 pacientes - Ensayo clínico randomizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo - Rupatadina 10 y 20 mg mostró diferencias significativas frente a loratadina tanto en la puntuación total de los síntomas (p<0.05) como respecto a estornudos y prurito nasal por separado Ensayo clínico Fase III en RAE Comparación de Rupatadina 10 mg y 20 mg versus loratadina 10 mg. J Invest Allergol Clin Inmunol 2004; 14: Puntuación total de síntomas diarios (TDSS) * p<0,05 vs basal + p<0,05 vs Loratadina 10 mg Puntuación media 2 1,5 1 0, ,6% * - 47,5% * - 54,3% + * 0 Basal Día 14 Basal Día 14 Basal Día 14 Loratadina (n= 92) Rupatadina 10 mg (n= 86 ) Rupatadina 20 mg (n= 77)

17 Double-blind, multicenter, parallel group clinical trial to compare the efficacy and safety of rupatadine 10 and 20 mg, loratadine 10 mg and placebo in the treatment of perennial allergic rhinitis (Datos en archivo) 33 Ensayo clínico Fase III en RAP Comparación de Rupatadina 10 mg y 20 mg frente a loratadina 10 mg y placebo - N = 283 pacientes - Randomizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo. - Una dosis diaria durante 28 días - Rupatadina fue significativamente superior a placebo en tres de los síntomas por separado (rinorrea, estornudos y prurito ocular), mientras que loratadina sólo fue significativamente mejor que placebo en cuanto a rinorrea y prurito nasal

18 Ensayo Clínico Fase III RAP. Comparación de Rupatadina 10 mg y 20 mg frente a loratadina 10 mg y placebo Factor Impacto: 3,666 Lurigados C, Izquierdo I, Paredes I, García Gea C, Morte A, Barbanjo MJ. Central and peripheral CNS evaluation of rupatadine fumarate: a new H1-antihistamine and PAF antagonist. 2000; 55 Suppl 63:

19

20 39 Factor Impacto: 3,666 Izquierdo I, Pérez I, Villa M, Giral M, Merlos M, Forn J. Lack of electrocardiographic effects of rupatadine fumarate, a new non sedating selective histamine H1-recptor and PAF antagonist. 2001; 56 Suppl 68:

21 Los resultados de 290 voluntarios sanos y 790 pacientes que recibieron dosis entre 2 y 80 mg una vez al día durante cuatro semanas, no revelan ningún QTc significativamente normal, ni cambios sobre los valores basales ni sobre la dispersión 41 La Rupatadina es una molécula: Con acción selectiva anti-h1 No efectos anticolinérgicos No efectos sobre SNC Efecto anti-paf (estudios en animales) Inicio rápido (1 h) y mantenido (> 24 h) Segura No efectos cardiotóxicos