Importa la localización tumoral para tomar decisiones CCRm? Ana Fernández Montes Complexo Hospitalario Universitario de Ourense

Transcripción

1 Importa la localización tumoral para tomar decisiones CCRm? Ana Fernández Montes Complexo Hospitalario Universitario de Ourense Santander, 13 de Julio 2017

2 Índice Planteamiento del problema Localización como factor pronóstico Es la localización un factor predictivo de respuesta a fármacos? Nos creemos la explicación? Conclusiones

3 Planteamiento del problema De qué escenario partimos?

4 Selección de tratamiento en nuestro día a día Tumor Paciente Tratamiento Estado RAS/BRAF Resecable? Síntomas Carga tumoral Curso clínico Edad PS Comorbilidades Opinión del paciente Eficacia Efectos secundarios Logística Coste

5 Planteamiento del problema A la hora de elegir un tratamiento.. Es suficiente la información que aportan los biomarcadores conocidos hasta la fecha...o...la biología tumoral (lateralidad) debe afectar a nuestra toma de decisiones?

6 Es la localización es un marcador subrogado de la biología molecular? Definición de lado

7 Porqué han cambiado NCCN y ESMO está en proceso? Entonces la secuencia está más definida?

8 1.- Biomarcadores Revisemos la Historia

9 Qué biomarcadores predictivos conocemos y empleamos en nuestro día a día? RAS BRAF MSI/Her2 Cuál es su evidencia?

10 Estudios Retrospectivos han validado a los Biomarcadores actuales

11 Estudios Retrospectivos han validado a los Biomarcadores actuales Análisis post-hoc de otras mutaciones de RAS

12 BRAF (metanálisis evaluaciones retrospectivas) Datos insuficientes para justificar anti- EGFR en BRAF mutados. C- or P no incrementan la magnitud de beneficio en pacientes RAS wt/brafmt

13 Toma de decisiones en BRAF mutados

14 Biomarcadores empleados a día de hoy La evidencia se nos ha demostrado de modo retrospectivo

15 2.- Es la localización tumoral un factor pronóstico? Lo tenemos muy claro No necesitamos más estudios!!! Colon derecho va peor que colon izquierdo!!! (SG,SLP, Tasa de respuestas) Método científico: reproductibilidad.

16 Metanálisis como Factor pronóstico 66 estudios con un total de pts JAMA Oncol. 2017;3(2):

17 Metanálisis como Factor pronóstico 66 estudios con un total de pts JAMA Oncol. 2017;3(2):

18 Metanálisis como Factor pronóstico 66 estudios con un total de pts JAMA Oncol. 2017;3(2):

19 Factor pronóstico en adyuvancia: análisis estudio VICTOR y QUASAR Objetivo: SG,SLP en 1935 pacientes con colon derecho e izquierdo El colon derecho es un fenotipo menos respondedor Necesitará una aproximación diferente? Kerr et al,lancet Oncol ;17(11):

20 Por lo tanto El colon derecho tiene peor pronóstico Fenotipo menos respondedor a quimioterapia ( tarda en recaer lo mismo que el colon izquierdo )

21 3.- Es la localización un factor predictivo de respuesta a ANTIEGFR/antiangiogénicos? Sólo analizados estudios en POBLACIÓN IRRESECABLE

22 Premisa: no voy a incidir en colon izquierdo La localización izquierda es predictiva de respuesta para ANTIEGFR : beneficio en SG, SLP y tasa de respuestas en población RAS WT

23 I-. Estudios con Panitumumab vs placebo/bevacizumab (Peeters, ESMO 2016; Boeckx et al, Ann Oncol 2017) )

24 I-. Estudios con Panitumumab vs placebo/bevacizumab (Peeters, ESMO 2016; Boeckx et al, Ann Oncol 2017) )

25 I-. Estudios con Panitumumab (Peeters, ESMO 2016)

26 Hay algo más allá de RAS y BRAF 5% colon izquierdo 28-33% colon derecho

27 II.- Estudio de Cetuximab vs Placebo: CRYSTAL (Van Cutsem, ESMO 2016)

28 II.- Estudio de Cetuximab vs Placebo:CRYSTAL (Van Cutsem, ESMO 2016)

29 II.- Estudio de Cetuximab vs Placebo:CRYSTAL (Van Cutsem, ESMO 2016)

30 III.- Estudios Cetuximab vs Bevacizumab (Lenz y Heinemman, ESMO 2016)

31 III.- Estudios Cetuximab vs Bevacizumab (Lenz y Heinemman, ESMO 2016)

32 III.- Estudios Cetuximab vs Bevacizumab (Lenz y Heinemman, ESMO 2016)

33 III.- Estudios Cetuximab vs Bevacizumab (Lenz y Heinemman, ESMO 2016)

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35 IV.- Metanálisis (Arnold et al, Ann Oncol 2016)

36 RAS wt / recogida retrospectiva Datos de 2159 ( 37,6%) de los 5760 pacientes incluidos en todos los estudios Retrospectivos Objetivo: Valor pronóstico y predictivo sobre la localización tumoral en SG, SLP y tasa de respuestas en RAS WT tratados con o sin ANTIEGFR

37 IV.- Metanálisis (Arnold et al, Ann Oncol 2016)

38 IV.- Metanálisis (Arnold et al, Ann Oncol 2016)

39 IV.- Metanálisis : Conclusiones (Arnold et al, Ann Oncol 2016)

40 V.- Metanálisis ( Holch et al, Eur J Cancer 2016) Objetivo : evaluar el impacto de la localización en la SG y SLP en relación al tratamiento aplicado 13 estudios de primera línea, valor predictivo y pronóstico Sigue claro el valor pronóstico! Se hacen 2 metanálisis para el valor predictivo : 1) CRYSTAL y PRIME 2) FIRE, CALGB y PEAK

41 V.- Metanálisis :PRIME y CRYSTAL ( Holch et al, Eur J Cancer 2016) SG Tasa Respuestas SLP

42 V.- Metanálisis :CALGB, FIRE-3, PEAK ( Holch et al, Eur J Cancer 2016) SG SLP

43 V.- Metanálisis :CALGB, FIRE-3, PEAK ( Holch et al, Eur J Cancer 2016) Tasa de respuestas

44 Opiniones de expertos (Tabernero, ESMO 2016)

45 Mi opinión Qué dudas me surgen? En irresecables las tasa de respuestas es nuestro objetivo prioritario? Puede: si hay síntomas, alguna opción de resección lejana.. Hay algún otro esquema que incremente la tasa de respuestas? Sí: Folfoxiri o folfoxiri/bevacizumab no incluido en los estudios Es lógico aumentar la tasa de respuestas sin aumentar la supervivencia global ni la SLP?

46 Mayor tasa de respuestas sin impacto el SLP y SG? Será por el mecanismo de acción de los antiangiogénicos?.diferentes respuestas

47 Algún argumento en contra de ANTIVEGF en colon derecho? La eficacia de bevacizumab es independiente de la localización Loupakis et al, JNCI 2015

48 Colon derecho : - la QT +- bevacizumab > SLP /SG - No es coherente el aumento de tasa de respuestas sin aumento en SG ni SLP con la evidencia científica

49 3.- Por qué menor sensibilidad a ANTIEGFR en colon derecho? Porqué buscar otras alternativas? Nos creemos la explicación?

50 Con qué hipótesis nos quedamos? O son varias? Ambiental (función, microbiota) Immunológica Epidemiológica Supervivencia Molecular /genética Presentación

51 Diferente origen embriológico?...midgut/hindgut Ontogénesis las células son diferentes?

52 Hipótesis ambiental microambiental? Diferentes funciones : uno absorbe/otro elimina Diferente carga bacteriana Fusobacterium nucleatum,bacilo G- se asocia a estadíos más avanzados y de pero pronóstico Su incidencia 2,5% en cánceres de recto vs 11% en ciego, con un ascenso lineal Biopelículas: 89% colon derecho frente a 12 % colon izquierdo aumentan IL-6, activan Stat 3 y disminuyen E-cadherina Diferene concentración ácidos biliares ( > colon derecho), diferente carcinogénesis. Flanagan et al, Eut J Microbiol Infect Dis Mima et al.clin Trans Gastroenterol 2016.

53 Hipótesis molecular-genética-inmunológica? Colon Colon izquierdo MSI-H - (<5%) +++ CIN+ 2 BRAF mut - (<5 %) +++ CMS2 3 CIMP-hight - (<5%) Rectum 1. Yamauchi M, et al. Gut Missiaglia E, Ann Oncol 2014.

54 Hipótesis molecular-genética-inmunológica? Algo más allá de BRAF CMS 1 : MSI, hipermetilados, Mutaciones Braf ***Inmunogénico Lee et al, JNCCN,2017

55 Hipótesis molecular-genética-inmunológica? Algo más allá de BRAF..Más hipermetilados Estudios retrospectivos demuestran menos TR,SG y SLP en tumores hipermetilados y con pocas copias EGFR. Demurtas et al, BJC 2017 Qu et al, Oncogene 2016

56 Hipótesis molecular-genética-inmunológica? Algo más allá de BRAF Incremento de copias EGFR Expresión de anfiregulina y epirregulina Se asocian con respuesta a ANTIEGFR Cappuzzo et al, Ann Oncol 2008 Jonker et al, BJC 2014 Jacobs, JCO,2009

57 Cuál es la respuesta a ANTIEGFR? Porqué? Tasa de respuestas 10-20% Van Cutsem et al, JCO 2007 Cunningham et al, NEJM 2004 Saltz et al, JCO 2004 Therkildsen et al, Acta Oncológica,2014

58 Sólo la biología molecular??? What s next? Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting

59 Mis Conclusiones Localización como factor pronóstico Sí Es la localización un factor predicitivo de respuesta a fármacos? Sí Nos creemos la explicación?..sí la biología molecular (lateralidad) es un factor a tener en cuenta (factor no único)

60 Qué aprendizaje me llevo? 1- No sólo es un cambio de práctica clínica: es un cambio en el diseño de ensayos. 2- Colon derecho: necesita un abordaje diferente, su especial genética obliga a un abordaje diferente. 3- Futuro: - Más ensayos en subgrupo BRAF - Ensayos en hipermetilados - Más ensayos en MSI-H - Estrategias de prevención en colon derecho?.. antibióticos? probióticos? Transplante heces?

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