CLASIFICACION MOLECULAR. CARCINOMA DE MAMA IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS

Transcripción

1 CLASIFICACION MOLECULAR. CARCINOMA DE MAMA IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS SAC 21/10/2016 Dra. Martínez Guisado Oncología Médica CH Torrecárdenas Almería Cádiz 21/10/2016

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3 CLASIFICACIÓN MOLECULAR Perou, Nature 2000 Hugh, JCO 2009

4 CLASIFICACIÓN MOLECULAR o Her2+ QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA ± HORMONOTERAPIA SAC 21/10/2016 ± TRASTUZUMAB QUIMIOTERAPIA + TRASTUZUMAB Sotiriou, NEJM 2009

5 Desde 2002 con la publicación de la nueva clasificación basada en perfiles génicos, subtipos intrínsecos, ha cambiado de forma radical nuestra manera de entender, clasificar, estudiar y tratar el carcinoma de mama Desarrollo de nuevas herramientas de predicción del riesgo y respuesta al tratº Sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en mujeres (problema salud pública) SAC 21/10/2016

6 1. Grandes ensayos: forma de avanzar 2. Nuevas dianas terapéuticas, elegidas según los marcadores moleculares, predictores de respuesta 3. Interrelación molecular, feedback, pueda además generar resistencias. 4. Oncogenómica:perfil intrínseco de expresión molecular SAC 21/10/2016

7 Hemos aprendido.. -Heterogeniedad del carcinoma de mama, los perfiles moleculares ayudan a su compresión y clasificación - Conllevan enfoque terapéutico personalizado, >SG y CV -Subtipo basal mas alteraciones en el numero de copias, mayor grado de inestabilidad cromosomica, alteraciones en los genes reparadores de DNA SAC 21/10/2016

8 IMPLICACIONES PRONOSTICAS TERAPEUTICAS HERENCIA ADYUVANCIA NEOADYUVANCIA METASTASICA SAC 21/10/2016

9 Factores Pronóstico Factores Predictivos RIESGO RESPUESTA SAC 21/10/2016

10 NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS Baixo Ki67, Grado I Alta RE Baja HER2 Alto Ki67, Grado III Bajo RE Alta HER2 SAC 21/10/ BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA +

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17 Informe AP septiembre 2030 ER/PR pathway IGFR status VEGF/VEGFR HER family status and dimers found. PI3K/Akt/mTOR path Hedghog status Genomic grade index BRCA 1/2 status BTNM? Subtype? Sensible to PI3K-mTOR dual inh Anti-VEGFR Ab Anti-IGFR Ab + AI PARPi Anthracynes Resistant to Anti-HER antibody Aromatase inhibitor alone Antimicrotubule agents Risk of relapse 40% Probability of cure 95% SAC 21/10/2016

18 Genoma del cáncer...hacia el camino de las terapias individualizadas Actualmente Los fármacos disponibles se dirigen a una única mutación del genoma de la célula cancerígena, y frecuentemente actúan retrasando la progresión tumoral y limitando el impacto en la supervivencia. Mejorar la comprensión de la biología de la enfermedad Terapias individualizadas Genoma del cáncer 2030 Se conocerán múltiples dianas para los cánceres comunes así como sus interacciones. La combinación de tratamientos será adaptada al perfil molecular individual de cada paciente. Reducir sobretratamientos y tratamientos insuficientes SAC 21/10/2016 Mejorar los resultados

19 Podemos identificar pacientes de bajo riesgo que no se beneficien de quimioterapia? Women with Breast Cancer SAC 21/10/2016

20 NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS Oncotype Freedom from distant recurrence (%of patients) RECURRENCE SCORE NSABP B-14 (Tam vs 0) NSABP B-20 (CMF + Tam vs Tam) Low risk Intermediate risk High risk Years 0 16 SAC 21/10/2016 Paik N Engl J Med 2004

21 NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS MammaPrint Sporadic breast tumours Patients<55 years Tumour<5 cm Lymph node negative Distant metastases <5 years Distant metastases >5 years SAC 21/10/2016 Van t Veer Nature 2002 Van t Veer N Engl J Med 2002

22 Tratamiento integrado del cáncer de mama

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24 Selección de tratamiento RE+ Hormonoterapia + QT HER2+ Trastuzumab, bloqueo via erb2 +/- QT TN Quimioterapia

25 NEOADYUVANCIA Luminales A,B :HT(con QT) RCP 7%; 17% CERB2+ :Bloqueo Vía ERB +/- QT/HT RCP 35% TN : QT: RCP 43% SAC 21/10/2016

26 ADYUVANCIA: estadios I y II plataformas génicas, estudio de luminales y de riesgo de recaída METASTÁSICAS: HT 1ª opción en Hormonodependientes cerb2+ Bloqueo vía erb2+/- QT/HT TN : QT SAC 21/10/2016

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28 LUMINAL A 50-60%, RE+/RP+/CERB2- Baja expresión de genes de Proliferación: Ki67: <14% Bajo grado histológico : G1 Mejor pronóstico,< índice de recaídas, >supervivencia y tras la recaída supervivencia de 2,2 años, patrón de recaída mas favorable Tasa de recaída del 27,8% HORMONODEPENDENCIA SAC 21/10/2016

29 Tratamiento hormonal 70-75% de los cánceres de mama son RH+ incluidos un 50% de premenopáusicas. 60% son RHPg + 50% responden al tratamiento hormonal El estado del Receptor Hormonal sigue siendo importante factor pronóstico de recaída y supervivencia y predictivo de respuesta al tratamiento. SAC 21/10/2016

30 Upfront AI Trials ATAC BIG 1.98 TEAM EE 5 years 9366 patients Lancet 2002 and 2005 Forbes. SABCS patients N Eng J Med 2005 J Clin Oncol 2007 SABCS patients SABCS 2008 Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestano

31 Switching AI Trials IES ITA ARNO ABCSG BIG years 4742 patients N Eng J Med 2004, Lancet patients J Clin Oncol 2005, Ann Oncol patients Lancet 2006, J Clin Oncol patients ASCO 2005 SABCS 2008 Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestano

32 Meta-analyisis of ATAC/BIG 1-98 HR 0.77 (SE 0.05) Dowsett M et al. J Clin Oncol, Jan 2010

33 LUMINAL B 10-20% RE/RP+/-; CERB2+/- >Grado histológico,ki67>14% Diferente patrón de recaída a distancia >recidivas viscerales < mediana de supervivencia tras la recaída 1,6 años >respuesta a QT neoadyuvante que los A, 17% frente a 7% Pendiente de encontrar nuevas vías moleculares q expliquen la progresión (PI3K/MTOR)

34 Perfil de pacientes HER2- RH+ La clasificación de pacientes con CMm HER2- RH+ que hallamos se organiza en el siguiente continuo de gravedad o riesgo, en el que algo más de la mitad de la muestra distingue 3 grandes grupos de pacientes: Pacientes de bajo riesgo o de buen pronóstico / indolentes / Luminal A Pacientes intermedias casi la mitad de la muestra No reconoce este grupo Pacientes de alto riesgo o de mal pronóstico / con enfermedad agresiva / Luminal B Metástasis de enfermedad ósea, cutánea o ganglionar. Incluso se admite que haya varias localizaciones. Con intervalo libre de enfermedad prolongado desde la adyuvancia. Asintomáticas. Pacientes con alto % de RH+ (+80%). Presenta afectacion visceral, incluso en hígado, pero no muy importantes en volumen y número, sin deterioro de función hepática ni signos que comprometan funciones vitales. Progresa a los 2-3 años de tratamiento adyuvante / recaída ni precoz, ni tardía. Asintomáticas o con síntomas leves que no interfieren en la vida de la paciente. Metástasis viscerales: hepáticas, pulmonares, cerebrales (las más preocupantes). Recaída precoz a tratamiento adyuvante (hasta 1 año), o durante el mismo, o debut con rápida progresión. Y/o alta carga tumoral, múltiples localizaciones. Y/o con síntomas que inciden en calidad de vida.

35 HER % Elevada expresión de Her2 y otros genes asociados a vías de señalización de este receptor, genes de activación de la proliferación celular Mal pronóstico Bloqueo de la vía her mejora la supervivencia SAC 21/10/2016

36 Que es Her2? HER2 es un oncogen localizado en el cromosoma 17 q 21.1 Codifica una proteína transmembrana llamada ErbB-2, con actividad tirosin-quinasa en su dominio intracelular. Entre un 18-20% de las pacientes con cáncer de mama metastásico presentan amplificación del gen que codifica la proteína HER2. SAC 21/10/2016 Azambuja E, et al. JCO. 2007;1(2):72-78.

37 Probabilidad Probabilidad Recaídas en el cáncer HER2-positivo (A) Tiempo hasta la recaída a distancia (B) Supervivencia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Censurado Luminal A Luminal B Basal-like ErbB2+ 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 p < 0,01 0,0 p < 0, Tiempo hasta la aparición de metástasis a distancia (meses) Supervivencia Global (meses) Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:

38 Supervivencia Global 1 (%) Correlación entre la positividad HER2 y la supervivencia en el cáncer de mama La amplificación del gen HER2 (>5 copias) se ha asociado a una reducción de la supervivencia en el cáncer de mama La positividad para HER2 predice una menor respuesta del cáncer de mama a las terapias estándar y una menor supervivencia 1 La positividad HER2 se correlaciona con un comportamiento más agresivo del cáncer de mama 2 Corto intervalo libre de enfermedad. Gran tamaño tumoral. Alto grado nuclear. Afectación ganglionar SAC 21/10/ p = 0, Tiempo (meses) Sin amplificación (n = 52) Con amplificación (n = 11) >5 copias 1. Slamon et al. Science 1987;234: ; 2. Ross et al. Oncologist 2003;8:

39 Supervivencia Global (%) Trastuzumab aumenta significativamente la mediana de la SG en una población de pacientes de alto riesgo con CMM HER2- positivo Quimio (n = 234) Quimio + trastuzumab (n = 235) RR=0.80 = 0,80 p p=0.046 = 0,046 Mediana de la SG: 20,3 meses Meses tras la inclusión Mediana de la SG: 25,1 meses SAC 21/10/2016 La SG fue la variable secundaria en el estudio Quimio = doxorubicina o epirubicina + ciclofosfamida o paclitaxel; CMM = cáncer de mama metastásico; SG = Supervivencia Global; RR = riesgo relativo de muerte Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:

40 BASAL-LIKE 15% Edades mas tempranas Mayor tamaño tumoral al diagnostico Mayor grado histológico > afectación ganglionar Peor pronóstico >tasa de recaídas en 3 años, más viscerales Más frecuentes en las BRCA SAC 21/10/2016

41 NORMAL- BREAST 5-10% Mal caractizados Muy poco frecuentes RE, RP,CERB2- (no llegan a basal-like) Pronóstico intermedio entre luminales y basal like SAC 21/10/2016

42 CLAUDIN-LOW Descrito en 2007 Derivado de la célula troncal Baja expresión de genes de adhesión, proliferación, si tienen de diferenciación mesenquimal Dentro de los basal Like, son TN Pronóstico desfavorable, alto grado Metaplasicos o medulares SAC 21/10/2016

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47 Resumen -Luminales :mejor pronóstico - Cerb2 :mal pronóstico,diana terapéuticas, Trz,Pzm, Tdm1, lapatinib, neratinib -Triples N: debe seguir la investigación (huérfanos) -Descubrir nuevas dianas terapéuticas, interrelación entre las diferentes vías metabólicas/señalizacion SAC 21/10/2016

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