11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A01N 27/00, A01N 31/ Inventor/es: Franklin, Lanny. 74 Agente: González Palmero, Fe

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A01N 27/00, A01N 31/02 A01N 31/08, A01N 3/02 A01N 3/06, A01N 31/16 // (A01N 27/00, A01N 3:06 A01N 3:02, A01N 31:16 A01N 31:02) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Tratamientos de terpeno para exterminar piojos y huevos de piojos. Prioridad: US 7277 P US Titular/es: EDEN RESEARCH plc. Unit 3 Manor Farm Barns Whitney Road Finstock Chipping Norton OX7 3DG, GB 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Franklin, Lanny 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: González Palmero, Fe ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Tratamientos de terpeno para exterminar piojos y huevos de piojos La pediculosis (infestación por piojos) en el ser humano se conoce desde tiempos remotos. Las infestaciones por piojos son comunes en todo el mundo. Sólo en los Estados Unidos se estima que se han producido diez millones de casos de pediculosis durante 198 y estas cifras han aumentado sustancialmente desde entonces. En Europa, la infestación por piojos ha alcanzado proporciones epidémicas. Existen tres tipos de infestaciones por piojos en humanos: 1) los piojos de la cabeza, 2) los piojos del cuerpo y 3) los piojos púbicos o ladillas. Todos ellos pertenecen a la familia Pediculidae y la mayoría de las especies pertenecen al género Pedicululs. Son insectos de tamaño pequeño, planos, de color grisáceo a negro y carecen de alas. Sus seis patas son cortas y robustas, con una larga pinza en cada una de ellas para agarrarse y mantenerse fijos al pelo. Tienen partes perforadoras y chupadoras en la boca para alimentarse de la sangre y requieren del contacto íntimo con los hospedadores humanos a los cuales están muy bien adaptados. Los tres tipos difieren considerablemente en cuanto a hábitats y hasta cierto punto también en sus ciclos vitales. La invención es un grupo de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más terpenos, los cuales se ha visto que son eficaces, en soluciones acuosas, para destruir a los piojos y a sus huevos. Antecedentes de la presente invención y técnica anterior Los terpenos son compuestos bioactivos y existen numerosos informes en la literatura sobre sus efectos como agentes antibacterianos, antifúngicos, antihelmínticos y antimicóticos. En agricultura se utilizan diferentes terpenos para inhibición del crecimiento, favorecimiento del crecimiento y en la industria alimentaria como saborizantes y fragancias. Cada vez es mayor el interés por su uso potencial en aplicaciones medicas. Los piojos pasan por tres etapas en su ciclo vital: huevo, ninfa (joven) y adulto. Las ninfas recién eclosionadas son idénticas a sus padres, salvo la ninfa de segundo instar que es más pequeña y con órganos reproductores no desarrollados. Las ninfas se desarrollan gradualmente hasta convertirse en adultos, cambiando periódicamente su piel (muda) durante el proceso. El ciclo vital (de huevo a huevo) dura aproximadamente de 1 a 3 días, tiempo durante el cual una hembra puede poner entre 0 y 10 huevos. Los piojos viven durante toda su vida como ectoparásitos del ser humano y, al contrario de lo que sucede con otros insectos, tienen un entorno relativamente constante. Su íntimo contacto con la piel del ser humano garantiza unas temperaturas favorables de entre 82ºF y 86ºF y un abundante suministro de alimento. Los piojos no abandonan a sus hospedadores salvo que la temperatura corporal cambie sustancialmente por muerte o fiebre alta. Una vez eliminados del cuerpo o de la ropa de una persona, infestarán a otro nuevo hospedador humano de las inmediaciones. Si no encuentran un nuevo hospedador entre uno y ocho días, el piojo se morirá de hambre. Cuando se alimenta, el piojo inyecta saliva en la piel del hospedador, provocando irritación y el consiguiente picor. Los niños menores de 12 años son más sensibles a la alimentación del piojo que otros grupos de edad. Al rascarse las áreas mordidas por el piojo suele producirse una abrasión que se infecta con otros microorganismos. La infestación por piojos prolongada produce un endurecimiento y pigmentación de la piel conocida como enfermedad del vagabundo. Aunque las personas experimenten sensaciones desagradables debidas a una infestación por piojos, suelen negar el sufrir de pediculosis por asco y vergüenza. La infestación por piojos se consideraba como un problema exclusivo de los pobres o de gente desarraigada. Ahora ha quedado suficientemente claro que el problema de los piojos de la cabeza se ha extendido a un número muy considerable de hogares de clase media del mundo occidental y esto ha hecho aumentar el número de consultas a los médicos de familia o farmacéuticos que son los que aconsejan sobre el tratamiento actualmente recomendado. Los piojos se propagan al compartir ropa, sombreros, bufandas, peines, cepillos de pelo y otros artículos que se llevan sobre la cabeza contaminados o bien a través del contacto físico cercano con una persona infestada. Otras fuentes ocasionales de propagación son la ropa de cama, los muebles, las alfombras y las superficies de los suelos donde se pueden encontrar los piojos eliminados. Una vez infestado, un individuo suele tener unas pocas docenas de piojos. Sin embargo, se sabe que algunas personas han tenido hasta varios cientos de piojos y en raras ocasiones, de uno a dos mil piojos. El piojo humano no suele infestar a mascotas ni animales domésticos. De las tres especies de piojos, sólo el piojo del cuerpo se sabe que transmite organismos responsables de enfermedades. La fiebre recurrente, el tifus y la fiebre de las trincheras fueron transmitidas por el piojo del cuerpo en Europa durante la primera y segunda guerra mundial y la epidemia de tifus de Nápoles de 1944 fue controlada utilizando DDT para destruir a los piojos, siendo uno de los primeros usos más extendidos que se hizo de este insecticida. Los piojos de la cabeza (Pediculosus humanus capitus) son con mucho la infestación más común y problemática de las infestaciones por piojos del ser humano y sólo en los Estados Unidos, entre 8 y 12 millones de niños tienen piojos de la cabeza en un momento determinado. 2

3 ES T Liendres es el término utilizado para describir a los huevos de forma oval y de color amarillento a blanco de los piojos de la cabeza que están pegados formando un ángulo con una parte del tallo del cabello cerca de su base. Los sitios favoritos son detrás de las orejas y en la nuca. Los huevos son puestos por hembras de piojo maduras y una vez salidos del cascarón, empiezan a alimentarse inmediatamente, actividad que hace que el piojo de cabeza joven se desarrolle rápidamente hasta adquirir un color de rojizo a marrón. El desarrollo dura aproximadamente de 18 a días y los adultos pueden vivir durante aproximadamente un mes, tiempo durante el cual cada hembra pone entre 0 y 10 huevos, siendo la cantidad de puesta de 4 a 6 por día, generalmente por la noche. Los huevos son cilíndricos, de color amarillento a blanco y tienen una longitud de aproximadamente 0,8 mm. La alimentación se produce con bastante frecuencia y como mínimo dos veces al día. El macho adulto tiene aproximadamente una longitud de 2,1 mm y la hembra es bastante más larga, con una longitud de aproximadamente 3 mm. El apareamiento ocurre en el plazo de horas desde la maduración y se repite con bastante frecuencia durante el resto de la vida. Los piojos de la cabeza pueden sobrevivir de tres a cuatro días una vez desalojados del hospedador. Los piojos de la cabeza se transfieren de una persona infestada a otra mediante contacto físico y compartiendo peines, cepillos de cabello, ropa de uso en la cabeza, toallas, ropa de cama y ropas personales. La actividad de la alimentación irrita el cuero cabelludo, causando una irritación intensa. Que se sepa, los piojos de la cabeza no transmiten directamente ningún organismo causante de enfermedades pero se puede producir una infección secundaria si la piel se destruye al rascar repetidamente el área. En el caso de infestaciones graves, el cabello puede apelmazarse como consecuencia de los exudados de las mordeduras de los piojos. El impacto de ser identificado públicamente por tener piojos (por ejemplo en clase) puede ser angustioso y socialmente embarazoso. Los niños, en particular aquellos de los primeros años escolares son los que tienen más probabilidades de tener piojos de la cabeza debido al estrecho contacto e interacciones sociales con otros niños, existiendo así numerosas oportunidades para que los piojos se propaguen entre ellos. Los niños que se infestan en el colegio llevarán los piojos a sus casas, pudiendo infestar a otros miembros de la familia que sin saberlo se convierten en una fuente recurrente de problemas con los piojos en el hogar. Pocos padres reaccionan con total serenidad cuando lo descubren. El piojo del cuerpo (Pediculosus humanus humanus) es muy similar al piojo de la cabeza en cuanto a apariencia física, a excepción de que es de un % a un % más grande. Este insecto está generalmente asociado a ambientes sucios en los que los hábitos de higiene no son los adecuados o donde se comparte la ropa. Los piojos del cuerpo viven en la ropa que está en íntimo contacto con el cuerpo humano, como la cintura y la entrepierna de los pantalones, debajo de las mangas y del cuello de las camisas y la ropa interior, más que en el propio cuerpo, el cual visita sólo para obtener alimento de la sangre. El ciclo vital del piojo del cuerpo es en muchos aspectos similar al del piojo de la cabeza. Sin embargo, en este piojo, la hembra fertilizada adulta pone de nueve a diez huevos al día y puede poner de 270 a 0 huevos a lo largo de su vida. Los huevos se pegan habitualmente a las fibras de la ropa y con frecuencia a las costuras. Los huevos eclosionan en el plazo de seis a nueve días. Las ninfas recién eclosionadas empiezan a chupar sangre a la vez y la alimentación se produce frecuentemente durante el día o durante la noche, especialmente cuando el hospedador está quieto. Las ninfas maduran en adultos en aproximadamente 16 a 18 días, proceso durante el cual se producen tres mudas. Los machos adultos recién emergidos, de 2,3 mm de largo, y las hembras, de 4,2 mm de largo, se aparean en el plazo de un día. La hembra comienza a poner huevos uno o dos días después de haber alcanzado la madurez. El ciclo vital (huevo a huevo) se completa en 22 a 28 días. Los adultos son de color grisáceo a blanco y viven durante aproximadamente a días. Una vez que han perdido el contacto con el hospedador, el piojo del cuerpo puede sobrevivir de 8 a días. Los piojos se propagan a través del contacto con las personas infestadas o de sus ropas. La ladilla o piojo púbico tiene una apariencia similar a un cangrejo y es de color grisáceo a blanco. Aunque antes se le agrupaba dentro del género Pediculus, actualmente se le ha clasificado más correctamente como Pthirus pubis (sin. Pediculus pubis). Este tipo de piojo infesta la región púbica del cuerpo, aunque en infestaciones graves puede encontrarse en axilas, bigote, barba, pestañas y cejas. Las hembras adultas fertilizadas ponen tres huevos por día y un total de 26 huevos durante toda su vida. Los huevos ovales, blanquecinos, de 1/0 pulgadas de longitud, se pegan a los pelos más gruesos cerca de la piel. Los huevos eclosionan al cabo de seis a ocho días. Las ninfas recién eclosionadas empiezan a chupar sangre inmediatamente. Las ninfas crecen hasta convertirse en adultos después de haber mudado tres veces entre 1 a 17 días. El ciclo vital (de huevo a huevo) se completa entre 34 a 41 días. Los adultos tienen una longitud de 1,6 mm y viven durante un mes en el hospedador humano. Una vez desalojados, sobreviven menos de 24 horas. Tanto las ninfas como los adultos tienden a establecerse en un punto y la alimentación continúa intermitentemente durante horas o días. La propagación se produce a través del contacto íntimo, en particular, a través del contacto sexual y posiblemente a través de la ropa de cama, ropa y asientos de inodoros contaminados. En teoría, la eliminación de los piojos de la cabeza en una familia infestada debería ser relativamente sencilla. En todos los países occidentales existe información disponible en escuelas y en los consultorios de asistencia primaria. Se recomienda encarecidamente la notificación a la dirección del colegio, pero muchos padres evaden el tema por vergüenza o bochorno. La falta de notificación, unida a la falta de concienciación de que el problema existe o renuencia a afrontar el problema, son las razones principales de la reinfestación en el colegio y en entornos de la comunidad. 3

4 ES T3 El personal escolar entrenado, especialmente si existe una enfermera, puede llevar a cabo inspecciones, pero con frecuencia se encuentran con dificultades al adoptar los padres una actitud de negación. 1 2 El grado de las actividades de despiojado en un colegio depende de varios factores como la edad de los estudiantes y de los recursos en general. Los colegios situados en las áreas más céntricas de la ciudad son las más propensas a tener este problema y, en general, son las que tienen menos recursos y la población de padres coopera menos. Es raro que en los colegios, salvo en algunos internados, se trate activamente la infestación por piojos de la cabeza. Una vez reconocida la infestación en un grupo, los pasos clásicos son fomentar la inspección de todo el grupo y de otros miembros de la familia, aconsejar aumentar la higiene personal y establecer un tratamiento pesticida con sustancias químicas. Estas suelen aplicarse como loción o acondicionador que se debe dejar durante un tiempo de aplicación específico para que sea eficaz. También se puede recomendar el uso de peines especiales para eliminar los piojos vivos y sus huevos. La acción de peinar correctamente se considera que también ayuda a solucionar el problema al romper las patas del piojo. También se ha venido recomendando tratar el pelo con un producto estándar suavizante que aporte un efecto suavizante extra para dificultar el agarre del piojo al tallo del pelo. En el caso de los piojos púbicos, transmitidos por contacto sexual, es especialmente importante que el compañero(s) sexual se trate simultáneamente para evitar la reinfestación. Otras recomendaciones generales incluyen el lavado a máquina en agua caliente (a más de 4ºC) o la limpieza en seco de toda la ropa, incluyendo abrigos, sombreros, bufandas, fundas de almohadas, toallas y ropa de cama que pudieran haber entrado en contacto con un individuo infestado. Los champús y lociones más recomendadas para el tratamiento de los piojos de la cabeza se pueden adquirir sin receta, aunque para algunos sí se necesita receta. Los productos más utilizados dentro de la categoría de venta sin receta en los Estados Unidos son Rid champú para piojos (Pfizer), Nix crema de enjuague y A-00 champú concentrado que contiene piretrinas y piperonil butóxido como principios activos (PA). Las marcas de venta con receta en los Estados Unidos son Kwell, (que contiene lindano 1% como principio activo) y Ovidem, (principio activo malatión 0,%) En el Reino Unido, los tratamientos para los piojos han recibido recientemente una prensa negativa (Sunday Times, de octubre de 1997 y World In Action, programa documental de TV, Canal 3, Televisión independiente) y a pesar del hecho de que la prensa se ha centrado en malatión (Derbac-M TM, Prioderm TM y Suleo-M TM ; comercializados en el Reino Unido por Seton Healthcare), ha habido repercusiones y el uso de los productos para los piojos se han contemplado cada vez con más precaución. Los problemas principales son el uso de organofosfatos y su toxicidad asociada, especialmente cuando se utilizan con mucha frecuencia como es el caso de los niños pequeños. La toxicidad por malatión incluye náuseas, vómitos, diarrea, broncoconstricción, visión borrosa, exceso de salivación, tics musculares, cianosis, convulsiones, coma e insuficiencia respiratoria. Con este panorama de fondo, resulta sorprendente que su uso tópico no se haya examinado más detalladamente antes. Incluso la permetrina (el principio activo de LycIear TM ) debe utilizarse con precaución y no deberá usarse en un espacio cerrado. También deberá mantenerse alejado de las mascotas y de peces de especies con toxicidad directa conocida. Los pediculicidas destruyen selectivamente los piojos que invaden la epidermis. Aunque algunas marcas contienen carbarilo o malatión, las lociones que contienen fenotrina y permetrina son los principales productos usados actualmente. Éstos son compuestos de piretroides y son neurotoxinas insecticidas altamente eficaces, ejerciendo su eficacia tanto contra los piojos adultos como contra sus huevos. La permetrina (3-fenoxifenil) metil (+/-) cis/trans 3-(2,2-dicloroetenil) 2,2-dimetilciclopropano carboxilato se utiliza como preparación al 0,% en una base de parafina. Otros principios activos son el bencilbenzoato y la crotamitona. Todos ellos se aplican tópicamente. Los fabricantes afirman que el uso apropiado no produce resistencia, aunque existe evidencia que parece apuntar lo contrario. De hecho, las autoridades sanitarias del Reino Unido (a través de circulares enviadas a los médicos de atención primaria, enfermeras de colegios y auxiliares sanitarios) aconsejan la alternancia de productos dentro de una política nacional coordinada. Muchas autoridades sanitarias están ahora aconsejando que no se aplique un tratamiento activo debido a problemas aparentemente debidos a piojos resistentes. En su lugar, recomiendan realizar una aplicación extra de productos suavizantes y el uso regular de un peine especialmente diseñado para piojos. Las principales marcas utilizadas en el Reino Unido son Lyclear TM crema de enjuague, Warner Lambert, una loción acondicionadora que se aplica después del champú y que se deja durante minutos y Full Marks TM (fenotrina), Seton Healthcare, una loción que se frota sobre el cabello y que se deja aplicada durante 2 horas. Estos 2 productos son de venta con receta, aunque también se pueden comprar sin receta. Lyclear TM parece ser el líder en el mercado. Todas las preparaciones contra los piojos de la cabeza de la técnica anterior tienen el inconveniente de que se necesitan tiempos de aplicación sobre el cuero cabelludo prolongados y esto es negativo para los productos porque reduce el cumplimiento por parte del usuario y fomenta un uso incorrecto. Ambas tendencias reducen el porcentaje de éxito a la hora de eliminar a los piojos. Los fabricantes afirman que esta resistencia no representa un problema y que los fracasos del tratamiento son debidos a un uso incorrecto. Sin embargo, esto indica claramente que estos agentes no son fáciles de usar. El aspecto de la eficacia de las preparaciones de la técnica anterior utilizadas para el control de los piojos de la cabeza es importante y en este contexto destaca el informe elaborado por Vander Stichele R.H. y col. del Heymans 4

5 ES T Institute of Pharmacology, Universidad de Gante, Bélgica, titulado Systematic review of clinical efficacy of topical treatments for head lice. (BMJ Sep 2, 199. págs. 4-8). Este grupo intentaba recopilar y evaluar todos los ensayos realizados sobre la eficacia clínica de los tratamientos tópicos para los piojos de la cabeza. Emprendieron una revisión sistemática de los ensayos aleatorizados identificados a partir de fuentes de datos de Medline, del International Pharmaceutical Abstracts, Science Citation Index y de las cartas dirigidas a los principales autores y compañías, incluyendo también la búsqueda manual de periódicos. Todos los ensayos revisados se habían realizado en colegios o comunidades con pacientes infestados con piojos. La principal medida de los resultados de la que se ocupó el Grupo de Revisión fue el porcentaje de cura (ausencia de piojos vivos y liendres viables) después de 14 días de tratamiento. Se identificaron un total de 28 ensayos y se evaluaron conforme a ocho criterios generales y 18 criterios específicos para piojos. De los 14 ensayos clasificados con riesgo de sesgo de bajo a moderado, se seleccionaron siete porque todos ellos utilizaban la medida del resultado principal. Estos siete ensayos describían 21 evaluaciones de ocho compuestos diferentes y del placebo (todas salvo dos evaluaciones eran de aplicaciones únicas). Solo la permetrina al 1% en crema de enjuague resultó ser eficaz en más de dos estudios con un porcentaje de curación superior al 90% con un límite de confianza del 9%. La conclusión de los autores fue que sólo se ha publicado la suficiente evidencia de eficacia para la permetrina. Los tratamientos más baratos, como malatión y carbarilo, necesitan más evidencia de eficacia. El lindano (1,2,3,4,,6-Hexacloro-ciclohexano) y las piretrinas naturales no son lo suficientemente eficaces como para justificar su uso. Asimismo, muchas autoridades sanitarias y agencias de registro consideran al lindano, que se utiliza como escabicida, pediculicida e insecticida, como peligroso. Se está intentando especular que el mecanismo de resistencia podría ser similar al que se produce con determinadas dosis subletales para las bacterias que se administran repetidamente y que engendra una resistencia adquirida. En los Estados Unidos también existen productos para el tratamiento de la ropa de cama, de la ropa y de los muebles, como Lice Treatment Kit TM (principio activo: resmetrina 0,%), R & C Spray TM (principio activo: fenotrina 0,382%) y Rid Spray para el control de los piojos (principio activo: permetrina 0,%). Estos productos se pueden adquirir en tiendas más que en farmacias y que se sepa, no existen productos equivalentes en el Reino Unido. Por lo tanto, existe una necesidad importante de un tratamiento para este problema tan extendido y tan molesto que pueda solucionar los problemas asociados a los productos de la técnica anterior. Un producto ideal debería ofrecer un tiempo de aplicación no excesivamente superior al de los champús habitualmente utilizados por los individuos no infestados, ausencia de toxicidad, presentación agradable para el usuario y un modo de acción exento de resistencia. La patente CA describe el uso del d-limoneno como principio activo en las preparaciones farmacéuticas para la destrucción y/o prevención de los piojos. Las siguientes patentes de los EE.UU. se consideran relevantes para este asunto: US ; US ; US ; US ; US ; US ; US Otros documentos considerados relevantes son: BMJ Nov ; 311(7016):1369; discusión ; Comentario en BMJ 13 de enero de 1996;312 (7023): discusión 123; Extensión de cooperación, Instituto de Agricultura y Recursos Naturales, Universidad de Nebraska, Lincoln; Enciclopedia Larousse de la Vida Animal, Vander Stichele R.H. y col. Systematic review of clinical efficacy of topical treatment for head lice. BMJ Sep págs Se han descrito formulaciones para la eliminación de piojos y huevos de piojos que eventualmente se pueden presentar de manera no exhaustiva como champú para uso en el cabello o en otras partes del cuerpo, un spray para el tratamiento de tejidos, como la ropa de cama y tapicería, una solución para sumergir los peines utilizados por más de una persona y un aditivo para uso durante el lavado de tejidos infestados en la lavadora u otro recipiente. El champú es fácil de utilizar en comparación con los productos de la técnica anterior, los cuales es necesario dejar sobre el cabello durante períodos prolongados y conocido por el experto en la técnica como tiempo de aplicación. Otras presentaciones se utilizan para la pulverización de tejidos infestados, como ropa de cama y tapicerías y como aditivo para el lavado de ropa y en ambos casos están previstas para destruir tanto los piojos como los huevos. Hasta la fecha, el presente autor no ha podido encontrar ningún otro baño desinfectante basado en una formulación química que esté específicamente diseñada para cepillos y peines que proporcione un medio para evitar la reinfestación gracias a la destrucción de piojos y huevos de piojos en dichos artículos. Los principios activos que se utilizan en la presente invención son terpenos, preferiblemente aquellos que existen en la naturaleza y generalmente sin modificar. Los terpenos preferidos se clasifican como GRAS (considerados generalmente como seguros) por la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos y se han utilizado durante muchos años en las industrias de los aromas y de las fragancias. Algunos de los terpenos individuales preferidos utilizados en la presente invención son altamente eficaces tanto frente a los piojos como a los huevos de los piojos y debido a su modo de acción se considera extremadamente improbable que puedan desarrollar resistencia.

6 ES T3 Al contrario de lo que sucede con otros pediculicidas, los terpenos utilizados en la presente invención no son neurotoxinas La formulación en champú es suave, tiene un ph ligeramente básico y tiene sólo un ligero olor que no perdura en el cabello lavado. También contiene preferiblemente uno o más agentes acondicionadores, de forma que no sea necesario acondicionar el cabello por separado. En general, el producto es seguro y agradable de usar y es generalmente aceptable para niños, que son los principales usuarios finales de un tratamiento para los piojos de la cabeza. Los productos en forma de baño para peines y en spray pueden estar basados en la formulación del champú pero utilizando una concentración menor de la combinación de terpenos activos. El producto aditivo para la ropa también está basado en la formulación de champú a la que se ha añadido un tensioactivo, preferiblemente aunque no necesariamente un tensioactivo no fónico. De acuerdo con la presente invención se proporciona un insecticida para exterminar piojos y huevos de piojos que comprende como principio activo del insecticida una mezcla de compuestos terpénicos, limoneno redestilado, betaionona, linalool, geraniol, eugenol y uno de los terpenos mirceno o carvona, estando presente dicho principio activo en una concentración pediculicidamente eficaz de 1 a 4 por ciento en volumen y en donde dicho insecticida se formula de forma que tenga una base de champú. Las razones de la utilización de los ingredientes individuales y su uso en combinación son las siguientes: El limoneno es un potente pediculicida que se ha confirmado que es eficaz contra varias especies de piojos. En la presente invención se utiliza como adyuvante para potenciar las propiedades de otros terpenos. La versión redestilada es especialmente preferida porque tiene un olor menos penetrante que el d-limoneno natural, el cual tiene un olor muy fuerte a limón, oxidándose rápidamente y produciendo un olor a aldehído desagradable. El limoneno redestilado es también más estable que el d-limoneno natural. La beta-ionona es un pediculicida eficaz que también tiene propiedades antibacterianas y antifúngicas. En la infestación con piojos de la cabeza, especialmente en niños, las zonas del cuero cabelludo donde se alimentan los piojos sufren una infección secundaria debido al rascado. Las propiedades antibacterianas y antifúngicas de la beta-ionona reducen las posibilidades de que se produzca este hecho y cuando se aplican con frecuencia a un área ya infectada representa una estrategia de tratamiento moderadamente eficaz. Los piojos del cuerpo son un grupo conocido como vectores primarios positivos para bacterias y hongos, aunque sin embargo, las propiedades antibacterianas y antifúngicas de la beta-ionona tienen valor profiláctico en lo que respecta a este riesgo generalmente menor. El linalool y el geraniol son ambos pediculicidas eficaces que tienen propiedades y niveles de actividad similares a los de la beta-ionona, con la cual actúan sinérgicamente. El geraniol también se incorpora por su acción pediculicida, antibacteriana y antifúngica, actuando sinérgica tanto con la beta-ionona como con el linalool. Además, el geraniol añade una fragancia definitiva y agradable. El eugenol es el terpeno activo presente en el aceite de clavo. Tiene propiedades anestésicas tópicas que son valiosas para controlar el picor asociado a los piojos y a las zonas donde se alimentan. El eugenol actúa también sinérgicamente con la beta-ionona, el linalool y el geraniol en lo que se refiere a la acción pediculicida, antibacteriana y antifúngica. El eugenol también imparte una fragancia distinta compatible con la del geraniol y que es agradable. El mirceno se añade principalmente por sus propiedades como fragancia, sin embargo, tiene una acción pediculicida, antibacteriana y antifúngica limitada. De modo similar, la carvona se añade fundamentalmente por sus propiedades como fragancia, aunque tiene una acción pediculicida, antibacteriana y antifúngica limitada que son superiores a las del mirceno. No obstante se incluye en la lista de componentes preferidos principalmente como fragancia alternativa al mirceno. En realizaciones preferidas, una mezcla de los terpenos citados anteriormente se mezcla brevemente, todos los ingredientes son fácilmente miscibles entre sí. 6 A continuación se añade una cantidad suficiente de la mezcla a un base de champú acondicionador de buena calidad para producir una concentración al 4% de la mezcla de principios activos. Un agente acondicionador de este tipo contendrá de forma típica agua, lauril sulfato de amonio y laureth sulfato de amonio como una base con ácido palmítico o diestearato de glicol y otros ingredientes como agentes acondicionadores. La actividad pediculicida máxima se obtiene cuando el producto resultante tiene un ph que se ajusta entre 8 y 8,, aunque el valor exacto del ph entre estos límites no es crítico. El champú ligeramente básico proporciona el mecanismo tensioactivo necesitado para permitir a los terpenos destruir a los piojos en una concentración baja. Los terpenos son apolares y no tienen afinidad por el exoesqueleto de los piojos. El efecto tensioactivo permite un contacto generalizado de los terpenos con el exoesqueleto. Los experimentos han demostrado que la muerte de los piojos se produce en unos pocos minutos. Este mismo mecanismo se puede observar en larvas y huevos, aunque dura más tiempo y puede ser necesaria una aplicación adicional. 6

7 ES T3 Los experimentos también han conducido a una serie de observaciones preliminares que sugieren que la presente invención suaviza el adhesivo que utilizan los piojos para fijar los huevos a un tallo de cabello humano. Cuando se requiera utilizar una formulación de terpenos conforme a la presente invención como aditivo del lavado, es necesario el uso de un tensioactivo adicional específico. Se ha descubierto que los tensioactivos no iónicos, aniónicos y catiónicos producen resultados satisfactorios pero que los tensioactivos no fónicos son notablemente superiores. En particular, en las realizaciones preferidas se utiliza Polysorbate 80 de calidad alimentaria por motivos de eficacia, seguridad y disponibilidad en este orden. En una realización, se mezcla el insecticida para destruir los piojos y los huevos que infestan a los humanos en proporciones (en volumen): limoneno redestilado 4%; 1 beta-ionona 2%; linalool %; geraniol %; eugenol % y mirceno o carvona %, (según la fragancia preferida). Con máxima preferencia se utiliza una concentración de 4% en volumen de esta mezcla de terpenos en un champú acuoso que contiene lauril sulfato de amonio y laureth sulfato de amonio como base, con ácido palmítico o diesterarato de glicol y otros ingredientes minoritarios como agentes acondicionadores. Esta concentración es la preferidas porque en estas cantidades, existe un efecto gelificante agradable con la base de champú, siendo el producto resultante altamente pediculicida y no habiéndose observado efectos adversos en los experimentos llevados a cabo en usuarios humanos. No son necesarias concentraciones mayores de la mezcla terpénica, las cuales podrían conducir a problemas de irritación menor en una proporción pequeña de la población. Los experimentos han demostrado que la formulación diluida con agua destilada hasta una concentración de la mezcla terpénica del 2% es también pediculicida. La concentración del producto al 2% puede usarse con ventaja como spray para destruir piojos y otros huevos existentes sobre tejidos, como ropa de cama, tapicería y ropa. Este producto es especialmente útil contra piojos del cuerpo, los cuales, al contrario que los piojos de la cabeza, pueden sobrevivir y vivir confortablemente fuera de un hospedador humano e infestar tejidos mientras se alimenta de sangre. La formulación al 4% descrita anteriormente puede diluirse con agua destilada hasta una concentración de la mezcla terpénica del 1%. Esta concentración es la menos aplicable y requiere una exposición considerablemente mayor (tiempo de aplicación). Esto podría detraer del uso de esta concentración como champú, puesto que se sabe que los tiempos de exposición prolongados con los champús contra piojos de la técnica anterior son un impedimento para el cumplimiento por parte del usuario. Sin embargo, la concentración al 1% puede aplicarse con ventaja y en una nueva manera como solución para la inmersión de peines entre usos de los distintos miembros de la familia y en aquellos grupos internados para evitar la infección cruzada y la reinfección. Obviamente, los tiempos de inmersión variarán pero generalmente serán prolongados y suficientes para conseguir la eficacia. La mezcla terpénica de la presente invención se puede utilizar en concentraciones desde aproximadamente % hasta el 0% como aditivo para el lavado de tejidos infestados. En esta aplicación, el producto requiere la adición de un tensioactivo que es óptimamente el tensioactivo no fónico Polysorbate 80 en una concentración general de hasta el %. El producto se puede utilizar tanto en lavado en caliente (de forma típica ºC) como en lavado en frío (temperatura ambiente del agua). El lavado se puede realizar opcionalmente a máquina y el proceso puede ser lavado activo (agitado) o pasivo (en remojo). Ejemplos Método de preparación 6 En un matraz aforado de fondo redondo equipado con una barra agitadora se introduce limoneno redestilado (4,0 gr) beta-ionona (2,0 gr), linalool (,0 gr), geraniol (,0 gr), eugenol (,0 gr) y mirceno (,0 gr). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 minutos. El matraz se cierra con un tapón y la mezcla se conserva hasta que se necesite. 7

8 ES T3 En otro matraz aforado de fondo redondo equipado con una barra agitadora se introducen 96 gr de un champú acondicionador que contiene lauril sulfato de amonio y laureth sulfato de amonio como base con ácido palmítico o diestearato de glicerol y otros agentes minoritarios como agentes acondicionadores. 1 2 Al segundo matraz se añaden 4 gr de la mezcla terpénica y el contenido se agita lentamente a temperatura ambiente durante aproximadamente tres minutos hasta que se observa que la gelificación ha finalizado. El producto resultante se decanta a continuación en un recipiente con tapa a rosca y se conserva a temperatura ambiente hasta que se necesite. El producto se utiliza a modo de un champú acondicionador normal, es decir, se moja el pelo, se aplica el champú cuidadosamente por todo el cabello y cuero cabelludo y a continuación se deja sobre el mismo durante uno o dos minutos, tras lo cual el pelo se enjuaga con abundante cantidad de agua caliente. Se prepara en un matraz adecuado un spray para el tratamiento de ropa de cama y tapicería infestadas diluyendo el producto en champú con agua destilada hasta una concentración del 2%. Se prepara en un matraz adecuado una solución para inmersión de peines diluyendo el producto en champú con agua destilada hasta una concentración del 1%. El producto resultante se conserva en un recipiente de boca ancha y con tapa a rosca hasta que se necesite. Los aditivos para uso durante el lavado de los tejidos infestados con piojos en una lavadora o en otro recipiente se prepara añadiendo la mezcla terpénica a agua destilada para producir una concentración final del % al 0%. Se añade cantidad suficiente del tensioactivo no iónico Polysorbate 80 para producir una concentración global del %. Uso como agente pediculicida Experimento Se colocaron aproximadamente gr de mechones de pelo recién cortado de un individuo con una fuerte infestación con piojos de la cabeza (Pediculosus humanus capitus) en un porta de vidrio de gran tamaño y se examinaron en un microscopio óptico de bajo aumento para confirmar la presencia de diez piojos vivos y diez huevos como mínimo. Al cabo de cinco minutos del examen microscópico, el porta y los mechones de pelo se transfirieron a un vaso de vidrio poco profundo. Se añadieron aproximadamente 1 ml de agua destilada a aproximadamente 4ºC a los mechones de pelo y se agitó con una varilla de vidrio hasta que el pelo se humedeció en su totalidad. El agua sobrante del vaso se decantó a continuación y se dejó aparte en un matraz pequeño. Se añadieron aproximadamente 2 ml de una preparación de champú que contenía 4% de la mezcla terpénica, preparada como se ha descrito anteriormente en Método de preparación, a los mechones de pelo húmedo, los cuales se revolvieron repetidamente con una varilla de vidrio durante aproximadamente segundos para garantizar la distribución del champú por toda la muestra, la cual se apisonó a continuación suavemente durante segundos para simular un ligero masaje del cuero cabelludo. Al final de este procedimiento, los mechones de pelo se transfirieron a un tamiz de luz muy fina y se sometió a 2 lavados en sendos matraces de un litro que contenían 00 ml de agua destilada a aproximadamente 4ºC. La muestra de cabello se transfirió a continuación a un papel de filtro blanco y se examinó microscópicamente para detectar la presencia de piojos y huevos. Ambos aclarados se filtraron y se examinaron los papeles del filtro al microscopio para detectar la presencia de piojos y huevos. No se observó ningún piojo vivo. Todos los huevos eran no viables y mostraban alteraciones en sus cubiertas y una reducción del tamaño de la banda de adhesivo que los une al tallo del cabello. Se observó un considerable número de huevos no fijados a los tallos del cabello. Experimento 2 La observación del desprendimiento de los huevos de los tallos del pelo observada en el Experimento 1 podría haberse debido a la manipulación mecánica, no obstante, en un experimento paralelo en el cual se utilizó agua sola y en unas condiciones similares, muy pocos huevos se habían desprendido de los tallos del pelo, lo que sugiere que la acción del champú activo había sido el responsable de los desprendimientos observados en el Experimento 1 en el que se había utilizado el champú. Experimento 3 Se utilizó un peine para liendres comercial para peinar el pelo de un individuo con una fuerte infestación y del que se obtuvieron los mechones del Experimento 1 aproximadamente en el mismo momento en que se obtuvo la muestra de pelo. El peine se colocó sobre un porta de vidrio grande y se examinó con un microscopio óptico de bajo aumento adecuado, observándose la presencia de un número significativo de huevos y unos pocos piojos vivos dispuestos sobre y entre las púas del peine. El peine se situó en un vaso de boca ancha que contenía ml de una solución para inmersión preparada como se ha descrito anteriormente en Método de preparación y se dejó durante minutos. Al 8

9 ES T3 final de este período de tiempo el peine se sacó suavemente y se dejó escurrir sobre el vaso. Se colocó a continuación sobre un filtro de papel y se examinó al microscopio. A continuación se filtró el contenido del vaso de boca ancha junto con dos lavados de 0 ml cada uno de agua destilada. El papel de filtro se examinó al microscopio. Sólo se observaron piojos junto con huevos no viables. El producto se utilizó en una concentración del 1% como solución para inmersión del peine para prevenir la infección cruzada y la reinfección entre los miembros de una familia y miembros internados

10 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Un insecticida para exterminar piojos y huevos de piojos que comprende como principio activo del insecticida una mezcla de los compuestos terpénicos limoneno redestilado, beta-ionona, linalool, geraniol, eugenol y uno de los terpenos seleccionados de un grupo de mirceno y carvona, estando presente dicho principio activo en una cantidad pediculicidamente eficaz de 1 a 4 por ciento en volumen y en donde dicho insecticida se formula de forma que tenga una base de champú. 2. El insecticida de la reivindicación 1, conteniendo dicho principio activo los siguientes componentes de terpenos en tanto por ciento de volumen: limoneno redestilado %. 4%; 1 beta-ionona 2%; linalool %; geraniol %; eugenol % y 2 uno de los terpenos mirceno o carvona %. 3. El insecticida de una cualquiera de la reivindicaciones 1 y 2 y que contiene agua destilada. 4. El insecticida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y que tiene una concentración de 4% en volumen de dicho principio activo.. El insecticida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y que tiene un ph que oscila entre 8 y 8, El insecticida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la base de champú es adecuada para su aplicación al cabello humano. 7. El insecticida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha base de champú incluye lauril sulfato de amonio y/o laureth sulfato de amonio El insecticida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho champú incluye uno o más agentes acondicionadores. 9. El insecticida de la reivindicación 9, en la que dichos uno o más agentes acondicionadores incluyen ácido palmítico y/o diestearato de glicol.. El insecticida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de un spray para uso en tejidos. 11. El insecticida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la forma de una solución para inmersión para la inmersión de peines. 12. El insecticida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la forma de un aditivo para el lavado de ropa. 13. El insecticida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la base de champú incluye un tensioactivo. 14. El insecticida de la reivindicación 13, en el que dicho tensioactivo es un tensioactivo no fónico. 1. El insecticida de la reivindicación 14, en el que dicho tensioactivo no fónico es Polysorbate Un método para la fabricación de un insecticida para la exterminación de piojos y huevos de piojos que incluye el paso de mezclado como principio activo del insecticida de una mezcla de los compuestos terpénicos limoneno redestilado, beta-ionona, linalool, geraniol, eugenol y uno de los terpenos seleccionados de un grupo de mirceno y carvona y la adición de 1 a 4 por ciento en volumen del principio activo así formado a una base de champú. 17. El método de la reivindicación 16, en el cual el paso de mezclado de dichos compuestos terpénicos comprende el mezclado de dichos terpenos en los siguientes porcentajes en volumen (del principio activo de dicho insecticida):

11 ES T3 limoneno redestilado 4%; beta-ionona 2%; linalool %; geraniol %0; eugenol % y uno de los terpenos mirceno o carvona % El método de la reivindicación 16, en el que dicho principio activo se añade a dicha base de champú para producir una concentración del 4% en volumen. 19. El método de la reivindicación 16, en el que dicha base de champú incluye lauril sulfato de amonio y/o laureth sulfato de amonio.. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 que comprende además el paso de adición de agentes acondicionadores a la base de champú. 21. El método de la reivindicación, en el que en el paso de adición de los acondicionadores, dichos agentes acondicionadores incluyen ácido palmítico y/o diestearato de glicerol. 22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, que comprende además el paso de la adición de tensioactivo para el cabello a la base de champú. 23. El método de la reivindicación 22, en el que en el paso de la adición del tensioactivo para el cabello a dicha solución acuosa, el tensioactivo para el cabello es Polysorbate