BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS SATURADOS

Transcripción

1 BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS SATURADOS Interconversión de sustancias en AG Glucógeno Glucosa Ácidos grasos CO 2 + H 2 O Aminoácidos Proteínas AG pueden ser oxidados a CO 2 y H 2 O pero NO PUEDEN SER UTILIZADOS para la síntesis de glucosa o aminoácidos. 1

2 IMPORTANTE LIPÓLISIS Y LIPOGÉNESIS NO SON PROCESOS INVERSOS Oxidación Localización Mitocondria Citosol Transportador de acilo Unidades de carbono Producto/ Sustrato Cofactores rédox móviles Organización de enzimas Derivados de CoA Síntesis Proteínas transportadoras de acilos (PTA) Se realizan en etapas de 2 carbonos Resultado: producto de 2 C = acetil CoA NAD +, FAD (aceptores de e - ) Enzimas independientes Requiere un sustrato de 3 C = malonil CoA NADPH (donante de e - ) Complejo multienzimático formado por 2 cadenas polipeptídicas que actúan simultáneamente. 2

3 LIPOGÉNESIS Aspectos más notables: Citosólico (hepatocitos, adipocitos y células de glándula mamaria lactante) Reductivo (utiliza NADHPH) Endergónico (consume energía) SE CONSUMEN: 1. Acetil CoA (como sustrato) 2. NADPH (como potencial reductor) 3. ATP (como aporte de energía) 3

4 1. Acetil CoA: Decarboxilación oxidativa del piruvato Degradación de AA Acetil CoA NUNCA de la β-oxidación 2. NADPH citoplasmático VÍA DE LAS PENTOSAS fuentes ENZIMA MÁLICA Cuantitativamente más importante en hígado y tejido adiposo Menor contribución a la producción de potencial reductor 4

5 ETAPAS DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 1. Transporte del Acetil-CoA desde el interior mitocondrial al citoplasma 2. Formación de malonil-coa sustrato indispensable para la síntesis de AG (etapa regulable) 3. Ensamble de la cadena de AG por el complejo de la ácido graso sintetasa 1. ETAPA: TRANSPORTE DEL Acetil-CoA INTRAMITOCONDRIAL AL CITOPLASMA Decarboxilación oxidativa del piruvato Degradación de AA Acetil CoA CITRATO CITOPLASMA (lipogénesis) 5

6 Transportador de tricarboxilos 2. Formación de malonil-coa sustrato indispensable para la síntesis de AG (etapa regulable) ATP ADP + P i acetil-coa carboxilasa Cofactor: biotina 6

7 3. Ensamble de la cadena de AG por el complejo de la ácido graso sintetasa En mamíferos y aves Está formado por 2 subunidades idénticas que funcionan en asociación cada subunidad es una proteína multifuncional cada subunidad contiene 7 enzimas y la proteína transportadora de acilos 3.a. DESCRIPCIÓN DEL COMPLEJO Malonil-S-CoA Acetil-S-CoA DOMINIO 1 Malonil transferasa Acetil transferasa Hidroxiacil deshidratasa Enoil reductasa DOMINIO 2 Cetacil reductasa DOMINIO 3 Cetoacil sintasa PTA tioesterasa Liberación del palmitato SUBUNIDAD 1 Liberación del palmitato tioesterasa DOMINIO 3 PTA SUBUNIDAD 2 DOMINIO 2 Cetacil reductasa Enoil reductasa Hidroxiacil deshidratasa DOMINIO 1 Acetil transferasa Malonil transferasa Cetoacil sintasa Acetil-S-CoA Malonil-S-CoA 7

8 3.b. SECUENCIA DE REACCIONES: 3.b.1. Carga de precursores: a) Transferencia de acetato b) transferencia de malonilo 3.b.2. Secuencia de reacciones cíclicas: 1. Condensación de acetilo con malonilo 2. Primera reducción 3. Deshidratación 4. Segunda reducción 3.b.3. Liberación del palmitato 3.b.1. Carga de precursores: Síntesis a partir de acetil CoA y Malonil CoA a) Transferencia de acetilo b) transferencia de malonilo - OOC-CH 2 -CO S-CoA +HS-PTA MALONIL TRANSFERASA - OOC-CH 2 -CO S-PTA + CoA-S MALONIL-CoA MALONIL-PTA 8

9 3.b.2. secuencia de reacciones cíclicas: 1. Condensación de acetilo con malonilo Enzima condensante (3-cetoacil-PTA sintetasa) CO 2 PTA + El ceto-acetil formado sigue unido al -SH de la PTA y lo desplaza hacia la próxima enzima 3.b.2. secuencia de reacciones cíclicas: 2. Primera reducción 3. Deshidratación OH OH 3-hidroxiacil deshidratasa ENOIL DESHIDRATASA CH 3 -CH- CH 2 -CO S-PTA CH 3 -HC=CH-CO S-PTA 3-HIDROXIBUTIRIL-PTA H 2 O BUTENOIL( 2)-PTA 4. Segunda reducción 9

10 RESULTADO: resto acilo saturado de 4C Se transfiere al SH de Cys de Enz Condensante de la SUBUNIDAD OPUESTA Se repite la entrada del MALONILO y la condensación de acilo saturado de 4C con el malonilo Iniciando un nuevo ciclo de adición de una unidad de 2C La síntesis se repite con el crecimiento de la acil PTA hasta formar PALMITOIL DE 16C 3.b.3. Liberación del palmitato Palmitoil tioesterasa H 2 O H + HS-pan-enz Debe ser activado a Acil CoA para proseguir otra vía metabólica 10

11 DESTINO DEL PALMITATO después de su biosíntesis ECUACIÓN GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO PALMÍTICO - Palmitato Recorre el ciclo 7 veces Consume 14 NADPH 14 H + Gasta 7 ATP 11

12 REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS: REGULACION A CORTO PLAZO - Alostérica: (+) Citrato ( -) Palmitil CoA (ó acil CoA) - Modificación covalente: (+) Insulina (+) fosfatasa. (-) Adrenalina y Glucagon (+) PK s AMP c dependientes REGULACION A LARGO PLAZO en la [enzima]: Realimentación, dieta rica en HC o Insulina en la [enzima]: Ayuno, dieta rica en grasas o diabetes Regulación alostérica 12

13 Regulación covalente GLUCAGON (+) INSULINA (+) ELONGACIÓN N DE LOS ÁCIDOS GRASOS A partir Palmitil CoA 13

14 DESATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS 9 10 Δ9-desaturasa Δ9-desaturasa Los mamíferos no pueden introducir dobles enlaces más allá del C 9 en la cadena de AG LOS POLI INSATURADOS = ESENCIALES dieta SINTESIS DE TRIACILGLICERIDOS Síntesis en casi todos los tejidos pero MUY EFICIENTE en hígado, tejido adiposo y glándula mamaria lactante TG hepáticos para formar las VLDL TG del Tej. Adiposo + exógenos (dieta) para formar los depósitos de energía 14

15 CÓMO SE SINTETIZAN? 1) Activación del ácido graso a Acil-CoA 2) Activación del glicerol a glicerol-3-fosfato 3) Esterificación del Glicerol 3P en los C primarios 4) Hidrólisis del Ác. Fosfatídico 5) Esterificación del 1,2 diacilglicérido 1) Activación del ácido graso a Acil-CoA: Tioquinasa (Acil-CoA sintetasa) Palmitato + ATP + CoA Palmitil CoA + AMP + PPi 2) Activación del glicerol a glicerol-3-fosfato: GLICEROLQUINASA 15

16 3) Esterificación del Glicerol 3P en los C primarios Glicerol fosfato aciltransferasa 2 Acil-CoA + Glicerol-3-P 1,2 DAG-P (ác. fosfatídico) 4) Hidrólisis del Ác. Fosfatídico Fosfatidato hidrolasa 1,2 DAG-P + H 2 O 1,2 DAG + Pi 5) Esterificación del 1,2 diacilglicérido Acil transferasa 1,2 DAG + Acil-CoA TAG RESERVA ENERGÉTICA 15-20% en varones adultos 25-30% en mujeres adultas Órgano endocrino: libera sustancias involucradas en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares: adiponectina. Leptina, IL-6, angiotensina, esteroides sexuales, TNF α 16