Información seleccionada de seguridad sobre ZEPATIER

Transcripción

1 Información seleccionada de seguridad sobre ZEPATIER Usos terapéuticos ZEPATIER está indicado para el tratamiento de infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC), genotipos 1, 3, o 4, en adultos. Dosis y vía de administración La dosis recomendada de ZEPATIER es una tableta por vía oral una vez al día con o sin alimentos. Contraindicaciones En pacientes con hipersensibilidad conocida a grazoprevir, elbasvir, o cualquiera de sus componentes, con daño renal moderado (Child-Pugh B), con medicamentos inhibidores del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B (OATP1B), con medicamentos que son fuertes inductores de citocromo P450 3A (CYP3A) y con rifampina. Precauciones generales Riesgo aumentado de elevaciones en ALT Durante estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, <1 % de los sujetos experimentaron elevaciones de ALT. Deben realizarse pruebas de función hepática en el laboratorio previo a la terapia y después periódicamente; verificar si aparecen fatiga, debilidad, falta de apetito, náusea y vómito, ictericia o heces decoloradas; considerar descontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT se mantienen persistentemente mayores a 10 veces el ULN (límite superior normalizado); descontinuar ZEPATIER si la elevación de ALT se acompaña de signos o síntomas de inflamación hepática o incremento de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, o INR (proporción internacional normalizada). Riesgos asociados con la combinación con ribavirina Si ZEPATIER es administrado con ribavirina, las advertencias y precauciones para ribavirina, incluyendo evitar el embarazo, también aplican. Riesgos asociados con la combinación con sofosbuvir Si ZEPATIER se administra con sofosbuvir, las advertencias y precauciones para sofosbuvir también aplican. Riesgo de eventos adversos o reducción del efecto terapéutico debido a interacciones medicamentosas

2 La coadministración de ZEPATIER e inhibidores del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B (OATP1B) puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de grazoprevir y no se recomienda. El uso concomitante de ZEPATIER y potentes inductores de la CYP3A ó efavirenz puede reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir y puede llevar a una reducción del efecto terapéutico de ZEPATIER. Por lo tanto, el uso de ZEPATIER con potentes inductores de la CYP3A o efavirenz está contraindicado. El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de la CYP3A puede reducir las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir y puede llevar a una reducción del efecto terapéutico de ZEPATIER. Por lo tanto, el uso de ZEPATIER con inductores moderados de la CYP3A no es recomendable. El uso concomitante de ZEPATIER y potentes inhibidores de la CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir. ciertos potentes inhibidores de la CYP3A no es recomendable. Embarazo No hay estudios adecuados y bien controlados con ZEPATIER en mujeres embarazadas; por lo que debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Uso en poblaciones específicas No se han establecido la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre sujetos de 65 años de edad y mayores y entre sujetos jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunos individuos añosos. No se recomienda ningún ajuste en la dosificación de ZEPATIER en pacientes geriátricos Interacciones medicamentosas Efectos de otros fármacos en ZEPATIER Grazoprevir es un sustrato de los transportadores del fármaco OATP1B. La administración concomitante de ZEPATIER con fármacos que inhiben los transportadores de OATP1B puede conllevar a un aumento significativo de la concentración plasmática de grazoprevir. inhibidores de OATP1B está contraindicada. Elbasvir y grazoprevir son sustratos de la CYP3A y de la P-gp. La administración concomitante de potentes inductores de la CYP3A ó efavirenz con ZEPATIER puede disminuir significativamente las

3 concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir, conllevando a la reducción del efecto terapéutico de ZEPATIER. potentes inductores de la CYP3A ó efavirenz está contraindicada. La administración concomitante de inductores moderados de la CYP3A ó efavirenz con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir, conllevando a la reducción del efecto terapéutico de ZEPATIER. inductores moderados de la CYP3A no es recomendable. potentes inhibidores de CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir. ciertos potentes inhibidores de la CYP3A no es recomendable. Se espera que la administración concomitante de ZEPATIER con inhibidores de la P- gp tenga un efecto mínimo en las concentraciones plasmáticas de ZEPATIER. Efectos de ZEPATIER en otros fármacos Elbasvir y grazoprevir son inhibidores del transportador de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) a nivel intestinal en humanos y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos administrados concomitantemente de BCRP. Elbasvir no es un inhibidor in vitro de la CYP3A y grazoprevir es un débil pero no clínicamente relevante inhibidor de la CYP3A en humanos. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de dosis de los sustratos de la CYP3A cuando se administran de manera concomitante con ZEPATIER. Elbasvir presenta una inhibición mínima intestinal de la P-gp en humanos y grazoprevir no es un inhibidor in vitro de la P-gp. Por lo tanto, los sustratos de la P-gp pueden administrarse sin ajuste de dosis cuando se administren de manera concomitante con ZEPATIER. Elbasvir y grazoprevir no son inhibidores del OATP1B en humanos. No se esperan interacciones medicamentosas clínicamente significativas con ZEPATIER como un inhibidor de otras enzimas CYP, UGT1A1, esterasas (CES1, CES2 y CatA), transportadores de aniones orgánicos (OAT)1 y OAT3, y transportadores de cationes orgánicos (OCT)2, además, de acuerdo con datos in vitro, es poco probable que la administración de dosis múltiples de elbasvir o grazoprevir induzca el metabolismo de fármacos metabolizados por las isoformas de las CYP. Interacciones medicamentosas establecidas y otras posibles interacciones Si deben realizarse ajustes de dosis de las medicaciones concomitantes debido al tratamiento con ZEPATIER, dichas dosis deberán reajustarse después de completar la administración de ZEPATIER.

4 Tabla 1: Interacciones medicamentosas probablemente significativas: La alteración de la dosis puede recomendarse basada en los resultados de estudios de interacción medicamentosa o interacciones pronosticadas * Clase de fármaco concomitante: nombre del fármaco Antibiótico: nafcilina Antifúngicos ketoconazol Antagonista de la endotelina: bosentán Inmunosupresores: tacrolimus Efecto en la concentración EBR GZR tacrolimus Comentario clínico nafcilina, un inductor moderado de la CYP3A puede El uso concomitante de ketoconazol sistémico y ZEPATIER aumenta la exposición de grazoprevir y puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad; no se recomienda la administración concomitante de ketoconazol. bosentán, un inductor moderado de la CYP3A puede tacrolimus sistémico aumenta las concentraciones de tacrolimus. Se recomienda el monitoreo frecuente de las concentraciones de sangre entera, cambios en la función renal y eventos adversos asociados con tacrolimus al iniciar la administración concomitante. Medicamentos contra el VIH: etravirina elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/fumarato de disoproxilo de tenofovir o alafenamida EBR GZR etravirina, un inductor moderado de la CYP3A puede la combinación de dosis fija de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/fumarato de disoproxilo de tenofovir o alafenamida da como resultado un aumento de las concentraciones de EBR y

5 (combinación de dosis fija) GZR. No se recomienda la administración concomitante con ZEPATIER. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa # : atorvastatina atorvastatina La administración concomitante de EBR y GZR con atorvastatina aumenta las concentraciones de atorvastatina. La dosis de atorvastatina no debe exceder una dosis diaria de 20 mg cuando se administre conjuntamente con ZEPATIER. rosuvastatina rosuvastatina La administración concomitante de EBR y GZR con rosuvastatina aumenta las concentraciones de rosuvastatina. La dosis de rosuvastatina no debe exceder una dosis diaria de 10 mg cuando se administre conjuntamente con ZEPATIER. fluvastatina lovastatina simvastatina Agentes promotores de la vigilia: modafinilo fluvastatina lovastatina simvastatina estas estatinas no ha sido estudiada, pero puede aumentar las concentraciones de estas estatinas. La dosis de fluvastatina, lovastatina o simvastatina no debe exceder una dosis diaria de 20 mg cuando se administre conjuntamente con ZEPATIER. modafinilo, un inductor moderado de la CYP3A puede Eventos secundarios y adversos Experiencia en estudios clínicos Adultos La seguridad de ZEPATIER se evaluó en 2 estudios controlados con placebo y 8 estudios clínicos no controlados de Fase 2 y 3 en aproximadamente 2000 sujetos con infección crónica por hepatitis C y enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis). El tipo y gravedad de los eventos adversos fueron comparables entre los sujetos tratados con ZEPATIER durante 8, 12 o 16 semanas.

6 Eventos adversos en sujetos tratados con ZEPATIER solo El C-EDGE TN fue un estudio controlado con placebo de Fase 3 en sujetos sin tratamiento previo (TN). Los eventos adversos que se presentaron en el C-EDGE TN con una frecuencia 5% en sujetos tratados con ZEPATIER durante 12 semanas fueron: fatiga, cefalea y náusea. Ningún sujeto tratado con ZEPATIER o placebo presentó eventos adversos graves. La proporción de sujetos tratados con ZEPATIER o placebo y que permanentemente interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos fue de <1% y 1%, respectivamente. Eventos adversos en sujetos tratados con ZEPATIER y ribavirina El C-EDGE TE fue un estudio abierto de Fase 3 en sujetos previamente tratados (TE). Los eventos adversos que se presentaron en el C-EDGE TE con una frecuencia 5% en sujetos tratados con ZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas fueron: anemia y cefalea. La proporción de sujetos tratados con ZEPATIER y ribavirina que presentaron eventos adversos graves fue <1%. La proporción de sujetos que interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a una reacción adversa fue de 2%. El tipo y gravedad de los eventos adversos en sujetos con cirrosis fue comparable con la observada en sujetos sin cirrosis. Anormalidades de laboratorio en sujetos tratados con ZEPATIER con o sin ribavirina Elevaciones séricas tardías de ALT Durante los estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, independientemente de la duración del tratamiento, menos de 1% (13/1690) de los sujetos presentaron elevaciones de la ALT desde niveles normales a 5 veces mayores que la ULN, generalmente en o después de la semana 8 de tratamiento. La cirrosis no fue un factor de riesgo de las elevaciones tardías de la ALT. Elevaciones de bilirrubina sérica Durante los estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, independientemente de la duración del tratamiento, se observaron elevaciones de la bilirrubina 2.5 veces mayores a la ULN en 6% de los sujetos tratados con ZEPATIER + ribavirina, comparado con <1% en aquellos sujetos tratados con ZEPATIER solo. Estos aumentos de la bilirrubina fueron predominantemente indirectos y generalmente observados con la administración concomitante de ribavirina. Las elevaciones de bilirrubina no se asociaron típicamente al aumento de ALT sérica. Disminución de la hemoglobina Durante los estudios clínicos con ZEPATIER con o sin ribavirina, el cambio promedio con respecto a los valores iniciales de los niveles de hemoglobina en sujetos tratados con ZEPATIER durante 12 semanas fue de 0.3 g/dl y con ZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas fue de aproximadamente 2.2 g/dl. Durante el tratamiento, menos del 1% de los sujetos tratados con

7 ZEPATIER + ribavirina presentaron reducción de niveles de hemoglobina menores a 8.5 g/dl. Ningún sujeto tratado con ZEPATIER solo presentó niveles de hemoglobina menores a 8.5 g/dl. ZEPATIER en sujetos con infección concomitante de VHC/VIH-1 Se realizó una evaluación de ZEPATIER y ZEPATIER + ribavirina en 298 sujetos con infección concomitante de VHC/VIH-1. El tipo y gravedad de los eventos adversos en sujetos con infección concomitante de VHC/VIH-1 fueron comparables con las de sujetos sin infección concomitante de VHC/VIH-1. Se observó un aumento promedio en los recuentos de linfocitos T CD4+ de 32 células/mm 3 al final de las 12 semanas de tratamiento con ZEPATIER solo. Se observó una reducción promedio en los recuentos de linfocitos T CD4+ de 135 células/mm 3 al final del tratamiento de 16 semanas con ZEPATIER + ribavirina. Ningún sujeto experimentó infección oportunista relacionada con el SIDA. ZEPATIER en sujetos con enfermedad renal crónica avanzada Se evaluó la seguridad de elbasvir y grazoprevir comparada con placebo en sujetos con enfermedad renal crónica avanzada (enfermedad terminal del riñón o ESRD, incluyendo pacientes con diálisis) e infección crónica por hepatitis C de genotipo 1 con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) en 235 sujetos (C-SURFER). Los eventos adversos presentes con una frecuencia 5% en sujetos tratados con ZEPATIER durante 12 semanas fueron: cefalea, náusea y fatiga. Eventos adversos en sujetos tratados con ZEPATIER + sofosbuvir Se evaluó la seguridad de ZEPATIER + sofosbuvir en sujetos sin tratamiento previo con infección crónica por hepatitis C en 143 sujetos (C-SWIFT). No se reportaron eventos adversos con alguna frecuencia mayor al 5%. Los eventos adversos más comunes en 2% de los sujetos fueron náusea (2%) y cefalea (3%). Ningún sujeto tratado con ZEPATIER + sofosbuvir presentó alguna reacción adversa grave y ningún sujeto interrumpió permanentemente el tratamiento debido a eventos adversos. Por favor lea la información para prescribir completa, incluyendo contraindicaciones y precauciones, antes de prescribir ZEPATIER.