Sumergirse a Fondo en los Procesos de la Defensa y de la Tolerancia

Transcripción

1 Sumergirse a Fondo en los Procesos de la Defensa y de la Tolerancia Luc Lemaire Noviembre 2014

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4 Dr. Lemaire, me puede excusar? Mi cerebro esta lleno

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6 UN SISTEMA INMUNE SALUDABLE ES. Detective y capaz de Defender Identificar las estructuras moleculares potencialmente peligrosas : señales extrañas generados por microbios y alimentos. Montar respuestas adaptadas al nivel de peligro : señales peligrosas (alarminas) - toxinas químicas, tejidos (escombros necróticos) y microbios. Internamente regulado (homeodinámico) Las respuestas inmunes son intensificadas, amortiguadas y resueltas de manera activa con mecanismos genéticos y enzimaticos.

7 UN SISTEMA INMUNE SALUDABLE ES. Restaurativo: Repara el daño que resulta de un lesion o reacción frente a alarminas. Tolerante: Activamente anérgico o no responsivo a : - Antígenos propios - Antígenos microbianos inocuos (comensales) - Alimentos y antígenos ambientales (plantas)

8 PRIMERA LINEA DE DEFENSA TEJIDO LINFOIDE EPITELIAL

9 Am J Pathol Dec;169(6): Una función crítica de las superficies epiteliales es definir la interfaz entre los distinctos compartimentos del cuerpo

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11 Entrada de PAMPs/ DAMPs 0-96 Horas 4-5 Dias INMUNIDAD INATA INMUNIDAD ADAPTATIVA control noespecífico control con especificidad general control altamente específico Celular BARRERAS FISÍCAS

12 RESPUESTA INMUNE Natural / Inata Células / Sistemas involucrados : Especifica / Adaptativa Células dendríticas APC Neutrofilos Monocitos / Macrofagos Células asasinas naturales Sistema del complemento Procesos: Fagocitosis Presentación de antígenos Estallido oxidativo Producción de Citoquinas Inmunidad celular Linfocitos T (Th0) (Th1) (Th2) Producción de citoquinas Activación de macrófagos Lisis de células infectadas Inmunidad humoral Linfocitos B Producción de Anticuerpos

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14 FACTORES DESENCADENANTES DE LA INMUNIDAD INATA Microbios y Alimentos: Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) Trauma mecánico, químico, calor, UV o isquemia: Patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) Farmácos Toxinas: Químicos, metales pesados, radicales libres

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16 Células Dendríticas CD Requieren iniciación inmune con exposición a patógenos (PAMPs) citoquinas o tejidos específicos DAMPs (e.j: epitelio intestino) El tipo de inducción resulta en la maduración de CD ; tienen diferentes instrucciones para los linfocitos Th0, lo que resulta en la conversión en: Th1: celular (IFNγ, IL-1, TNF-α) Th2: humoral (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) Th17: inflamatorio (IL-17) T regulatorio: CD4 + CD25 + (IL-10, TGF-β)

17 SINAPSIS INMUNE

18 Respuesta frente a un enemigo

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23 MASTOCITOS Inmovibles : se encuentran en la mucosa o tejido conectivo de órganos Producen y almacenan una amplia gama de mediadores inflamatorios. Liberan mediadores inflamatorios selectivamente o por degranulación inmune o no- inmune.

24 MASTOCITOS MEDIADORES INFLAMATORIOS Histamina Serotonina Prostaglandina D2 Proteasas Leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) Heparina (Proteoglicano) Factor de activación de plaquetas (PAF) Quimoquinas (citoquinas quimiotácticas)

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26 MASTOCITOS IMPLICACIONES PATOLÓGICAS Reacciones alérgicas y anafilácticas Enfermedades autoinmune (RA,MS) Angiogénesis Obesidad Trastornos del estado de ánimo Aterosclerosis Cistitis intersticial

27 PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A PATÓGENOS PAMPs Estructuras moleculares abundantes en microorganismos y alimentos Hongos: Zimosano, peptidoglicano, mananos, glucanos Bacterias: Endotoxina (LPS), flagelina, ácido teicoico, muramildipéptido Virus: ADN CpG, ARN de doble hebra PAMPs no existen en los vertebrados, por ende proporcionan una señal evidente de la presencia de material extraños = invasores externos

28 PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS AL DAÑO DAMPs (Alarminas) Moléculas endógenas, no infecciosas (e.j PGA) Liberadas por células lesionadas o necróticas: Fragmentos mitocondriales Fragmentos de ADN Metabolitos de purinas: adenosina, ácido úrico, etc.

29 PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS AL DAÑO DAMPs (Alarminas) PELIGRO Muerte Celular Inician y perpetuan la inflamación Aumentan las citoquinas pro-inflamatorias PGA-Alimentos inflamatorios-damps activan senderos inflamatorios intra-celulares

30 Receptores de Reconocimiento de Patrones

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32 Receptores de productos glicolisados avanzados

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35 FACTOR NUCLEAR KAPPA BETA (NFkβ) Descubierto en 1986 por el Dr. David Baltimore. Ligado en el citoplasma con el complejo proteínico inhibidor IkB. Estímulos inflamatorios conducen a la fosforilación de IkB por quinasas, que lo desliga de NFkB. El NFkB liberado se desplaza hacia el núcleo donde se une a regiones específicas de ADN y activa genes inflamatorios.

36 NFkβ FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN PRO- INFLAMATORIO NFkB estimula genes que producen proteinas: Citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-15, etc) Moléculas de adhesion (VCAM, ICAM) Metalloproteinases Proteínas Anti-apoptóticas (impide muerte celular programada) Ciclooxigenasa Tipo II (COX II)

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39 J Clin Invest Dec;119(12): Las células inmunes que encuentran estos agentes nocivos se activan y liberan una serie de factores que llevan a los signos clínicos bien conocidos de la inflamación: rubor, calor, dolor, tumor, y perdida de la función

40 Historicamente, se ha considerado que el DM2 no tenia un componente autoinmune. Hoy tenemos suficiente datos que soportan el concepto que el carácter inflamatorio crónico de la DM2 participa en la autoinmunidad contra los islotes lo que parece ser uno de los factores asociados con la naturaleza progresiva del proceso de la DM2.

41 Almidones Sr. Papa

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43 INMUNIDAD ADAPTATIVA Inmunidad celular Inmunidad humoral Th1 Th17 ThReg Th2

44 Generalidades Inmunidad celular Th1: Contra infecciones virales y cáncer (células T ) Inmunidad humoral Th2: Anticuerpos y alergias (IgG, IgE, IgM,IgA)

45 Infecciones virales Autoinmunidad Cancer Infecciones Artritis Helmintos Inmunidad humoral Alergias Atopías

46 CLASIFICACIÓN DE CITOQUINAS Pro-inflamatorio IL-1β Th1 Inmunidad celular IL-2 TNF-α IL-4 IL-6 IL-13 Th2 Inmunidad humoral (viruses y CA) IFN-γ IL-10 (Alergias) Anti-inflamatorio TGF-β

47 Enfermedades con predominancia Th1 Artritis Reumatoide Esclerosis Multiple Tiroiditis Enfermedades de Crohn Diabetes Tipo 1

48 Enfermedades con predominancia Th2 Enf Alérgicas, Asma, Dermatitis de Contacto Esclerodermia Colitis Ulcerativa Lupus Eritomatoso Sistémico Embarazo! (Mejora Th1)

49 INTERLEUQUINA-17 FUNCIONES Producida por las células T (CD4+) Th17, CD8+, NKT. Involucrada en la inmunidad de la mucosa GI & patógenos pulmonares (esp. hongos y Gram -). Mediador importante de la inflamación crónica; estimula NFkB (COX-2) y MAP quinasa.

50 INTERLEUQUINA-17 IMPLICACIONES PATOLÓGICAS Inicia la inflamación en varios tejidos y órganos. Autoinmunidad (MS, EC, CU, SLE, RA, psoriasis, esclerodermia, espondilitis anquilosante). Carcinogénesis Rechazo de trasplante Alergia (asma, dermatitis alérgica) Artritis de Lyme Producción suprimida por la vitamina D, ácido retinoico y monacolinas

51 LINFOCITOS T REGULATORIOS 5-10% del pool periférico de células T. Inducidos por TGF-β (maduración de células dendríticas). TLR2 es el principal receptor involucrado. Modulan y equilibran las ramas Th1,Th2 y Th17. El efecto final en los intestinos es mantener la tolerancia amortiguando las respuestas inmunes a antígenos ingeridos. En animales que carecen genéticamente de células Treg se observa el desarrollo de múltiples enfermedades autoinmunes.

52 LINFOCITOS T REGULATORIO + VIT D + + Probioticos +

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54 Respuesta frente a un amigo

55 TOLERANCIA Existe un proceso de educación a nivel central para el no reconocimiento de antígenos propios Los linfocitos que reconocen los antígenos propios mueren, son inactivados, o cambian de especificidad A nivel periférico se puede inducir tolerancia a través de: apoptosis, anergia (defectos en coestimulación y presentación antigénica)

56 TOLERANCIA PERIFÉRICA Activación Inmune Anergia Tolerancia Anergia Tolerancia

57 Disfunción Inmune Medio Ambiente Regulación Inmune

58 La hipotesis de higiene sugiere que una reducción del contacto con microbios a una edad temprana tiene un rol central no solamente en las enfermedades atopícas pero tambien en las enfermedades inflamatorias, infecciosas y autoinmunes.

59 Una reducción de la diversidad en la flora bacteriana de los niños esta asociada con un aumento del riesgo de sensibilización alérgica, rinitis alérgica y eosinofilia periférica.

60 Se ha reconocido últimamente que el microbiota intestinal The gut microbiota has recently been recognized for its role in immune regulation, and changes in gut microbiota may be the basis for an increased incidence of autoimmune diseases and asthma in developed countries. juega un papel importante en la regulación inmune, cambios en la flora microbiana puede ser el factor causativo en el aumento de la incidencia de enfermedades autoinmunes y asma en los países desarrollados.

61 Individuo genéticamente predispuesto Microbiota equilibrado Disbiosis Ausencia de enfermedades Enfermedades: Autoinmunidad Alergia Cancer

62 Falla de la tolerancia inmune Factores ambientales asociados con la ruptura de la tolerancia inmune Agentes infecciosos ( bacterias y viruses) Toxinas (Quimicos y xenobioticos) Adjuvantes (Vacunas) Elementos fisícos (Rayos UV) Posibles Mecanismos Activación policlonal de linfocitos B Efectos directos afectando la respuesta inmune (Th17) Efectos sobre la inmunidad inata Interacción directa con Células T reg Modificación de antígenos propios Alteración ADN ( Metilación epigénetica)

63 COMO EL SISTEMA INMUNE SE CONFUNDE Predisposición Genéticas Factores desencadenante ambientales Biotransformación Toxinas y Farmácos Viruses Proteinas Alteradas ADN Dañado Imitación Molecular Reactividad Cruzada Pobre Metilación Oxidación Disregulación Inmune e Inflamación crónica Linfocitos B Células T Helper CD4 Células T citotoxicas CD8 Bacterias

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65 Imitación Molecular

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68 Permeabilidad Intestinal

69 Hemos demostrados una correlación entre el grado de inflamación sistemica y el aumento de la permeabilidad intestinal

70 DAÑADAS

71 Complejos Inmunes

72 Arbuckle et al. NEJM 2003;349: 1526

73 Los Anticuerpos y la Clínica Los anticuerpos autoinmunes empiezan a formarse e el organismo años antes que los síntomas aparezcan Arbuckle et al. NEJM 2003;349: 1526 Figure 2

74 Enfermedades autoinmunes mas frecuentes en las mujeres Hipótesis: Elemento de respuesta estrogénica (EREs) en varios genes Nature Immunology 2, (2001)

75 En pacientes con AR y Lupus demuestra claramente una gran diferencia entre los estrógenos mitogenicos (16 y 4 OH estrógenos) en relación con los antiestrógenos (2 OH estrógeno). En pacientes con AR y Lupus la magnitude de la conversión a estrógenos mitogenicos es altamente sobre regulada, eso parece contribuir al desarrollo de las enfermedades Filomena Trindade, MD, MPH J Rheumatology 2004; 31:

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77 INFLAMACÍON CRÓNICA La inflamación crónica significa una pérdida de tolerancia. La mayoría de las enfermedades crónicas se han relacionado con inflamación excesiva o persistente. Las enfermedades inflamatorias crónicas son fenómenos sistémicos con manifestaciones locales. La inflamación crónica se produce cuando la injuria persiste y/ o cuando el sistema inmunológico, por su predisposición, falla en el proceso de contrarregulación.

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79 MECANISMOS DE CONTRARREGULACIÓN Equilibrio red-ox intracelular Antioxidantes (vit E, A, C, CoQ10, glutatión, AAL, etc.) Enzimas antioxidantes (SOD) IkB (inactiva NFkB) NRF-2 Citoquinas anti-inflamatorias: TGF-beta, IL-4, IL-10 Células T-regulatorias (Flora comensal y vit D) PPAR - receptor activado por proliferadores de peroxisomas (inhibe la activación de NFkB) Mediadores lipídicos antiinflamatorios derivados de EPA/DHA

80 SENDERO DE CONTRARREGULACIÓN Agentes antiinflamatorios Celula Senderos de contrarregulación Nucleo ADN Expresión Genetica Respuesta Contrarregulatoria

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83 AGENTES DE REGULACÍON INMUNE Y ANTIINFLAMATORIOS CURCUMINA QUERCETINA OMEGA 3 ANTIOXIDANTES CALOSTRO BOVINO LACTOFERRINA IgG VITAMINA D3 PROBIOTICOS MAGNESIO ARABINOGALACTANO BETA-GLUCANOS L-5MTHF-METILB12-P5F

84 El predictor mas importante de la progresión de una enfermedad es el grado de cronicidad de la activación inmune sistemica

85 Dr. Lemaire, me puede excusar? Mi cerebro esta lleno