1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Transcripción

1 BOCEPREVIR En hepatitis C crónica Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid Fecha: 10/05/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Boceprevir Indicación clínica autorizada: Tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica (HCC) y genotipo 1, en combinación con peginterferon alfa y ribavirina, en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada que no han recibido tratamiento previo o en los que ha fracasado el tratamiento previo. Autores: Coral Matallana Martín / Encarna Abad Lecha Tipo de informe: Original Declaración conflicto de intereses de los autores: Declaran no tener. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. J.M. González Hernández Servicio: Digestivo Justificación de la solicitud: En triple terapia se consigue un incremento de la tasa de curaciones. Fecha recepción de la solicitud: 12/12/2011 Petición a título: Solicitud realizada por el Jefe de Servicio y consensuada con el Servicio 3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Boceprevir Nombre comercial: Victrelis Laboratorio: Merck Sharp & Dohme Grupo terapéutico: Denominación: J05A Antivirales para uso sistémico. Código ATC: J05AE Inhibidores de proteasa. Vía de administración: Vía oral Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Procedimiento de autorización: Centralizado a través de la EMA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste/envase a PVC (PVL + Dto + IVA) Coste/ unidad a PVC (PVL + Dto + IVA) Victrelis cápsulas 200 mg ,16 /envase 8,68 /cápsula Página 1 de 16

2 4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1. Mecanismo de acción (1) Inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC). Se une de manera covalente, aunque reversible, a la serina del sitio activo de la proteasa NS3 mediante un grupo funcional alfacetoamida para inhibir la replicación vírica en las células infectadas por este virus Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación (1) : AEMPS y EMA: Julio de Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada no tratados previamente o en los que ha fracasado la terapia previa. FDA: Mayo de Tratamiento de la infección HCC con genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada, incluida cirrosis, que no habían sido tratados previamente o en los que había fallado la terapia previa con interferón y ribavirina Posología y forma de administración (1) La dosis recomendada de Victrelis es de 800 mg (4 cápsulas) administrados por vía oral tres veces al día y siempre con alimentos ya que la ausencia de éstos puede relacionarse con una pérdida neta de eficacia. La dosis máxima es de 2400 mg al día. Debe administrarse siempre en combinación con peginterferón alfa (peg-inf) y ribavirina (RBV). En el caso de olvido de una toma, si faltan 2 ó más horas para la dosis siguiente, tomar esa dosis olvidada con alimentos y reanudar la pauta normal. Si faltan menos de 2 horas omitir la dosis. La duración total recomendada es de 28 semanas (4 semanas de periodo lead-in con peg-inf y RBV más 24 semanas de triple terapia) en el caso de pacientes no tratados previamente ( naive ) con ARN-VHC no detectable en las semanas 8 y 24. La duración será de 48 semanas (4 semanas de periodo lead-in con peg-inf y RBV más 32 semanas de triple terapia seguido de 12 semanas más con doble terapia) en pacientes naive que presenten ARN-VHC detectable en la semana 8 y en pacientes previamente tratados. En el caso de los pacientes con cirrosis o con una respuesta previa nula, se recomienda una duración de 48 semanas (4 semanas de periodo lead-in con peg-inf y RBV seguido de triple terapia durante 44 semanas). Si el valor de ARN-VHC es 100 UI/ml en la semana 12 ó si presenta un valor detectable en la semana 24, deberá suspenderse todo el tratamiento. Existe riesgo de desarrollar resistencias a tratamientos futuros y la probabilidad de alcanzar respuesta viral sostenida (RVS) es mínima. Características de conservación: Entre 2 y 8ºC y, a una temperatura <30ºC es estable un periodo máximo de 3 meses. 4.4 Farmacocinética (1) Se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un Tmax medio de 2 horas, absorbiéndose menos cantidad a dosis más altas. La acumulación es mínima, alcanzándose el equilibrio estacionario tras aproximadamente 1 día con la posología de tres veces al día. No hay estudios sobre la biodisponibilidad absoluta de boceprevir. Deberá administrarse con alimentos ya que se ha visto que aumentan la exposición del fármaco hasta en un 60% a la dosis de 800 mg tres veces al día en comparación con la administración en ayunas. La biodisponibilidad es independiente del tipo de comida (ej: rica en grasas frente a baja Página 2 de 16

3 en grasas) o de que se tome 5 minutos antes de comer, durante la comida o inmediatamente después de terminarla. Presenta una unión a proteínas plasmáticas del 75% y el volumen de distribución medio aparente es de 772L en el estado de equilibrio estacionario. Se metaboliza fundamentalmente por la vía de la aldo-ceto-reductasa (AKR) dando lugar a metabolitos reductores de cetonas que son inactivos frente al VHC. Experimenta también, en menor medida, metabolismo oxidativo por el CYP3A4/5. Boceprevir es eliminado principalmente por el hígado con una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 3,4 horas. Tras la administración de una dosis única de boceprevir por vía oral, aproximadamente un 79% de la dosis es eliminada por las heces y alrededor del 8% se elimina como boceprevir inalterado. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación (1-2) Características comparadas con otros medicamentos similares Principio activo Boceprevir (Victrelis ) Telaprevir (Incivo ) Presentación Posología Cápsulas 200 mg c/336 (blister) 800 mg/8 horas durante semanas en función de la carga viral Vía de administración Oral Oral Comprimidos recubiertos 375 mg c/168 (envase multidosis) 750 mg/8 horas durante 12 semanas Indicaciones Características diferenciales HCC genotipo 1 en combinación con Peg- INF y RBV en pacientes naive o con fracaso a tratamiento anterior Requiere refrigeración Aprobado con periodo de administración previo lead-in de Peg- IFN y RBV Entre sus excipientes se encuentra la lactosa Primera regla de discontinuación de tratamiento a las 12 semanas Duración variable de la triple terapia: 24, 32 ó 44 semanas Reglas de parada y puntos de evaluación tardíos No es posible acortar la terapia en pacientes con recaída Principales reacciones adversas: anemia y disgeusia. Coste tratamiento (PVC) Coste tratamiento completo de semanas: HCC genotipo 1, en combinación con Peg-INF y RBV en pacientes con enfermedad hepática compensada, incluyendo cirrosis, no tratados previamente o en los que ha fracasado la terapia previa. No requiere refrigeración No incluye periodo de tratamiento previo con lead-in de Peg-IFN y RBV No incluye lactosa entre sus excipientes Primera regla de discontinuación de tratamiento a las 4 semanas Duración fija de triple terapia: 12 semanas Reglas de parada y puntos de evaluación tempranos. Posibilidad de acortar la terapia a 24 semanas en pacientes con recaída Principales reacciones adversas: anemia y alteraciones cutáneas Coste tratamiento completo de 12 semanas: Peg-IFN: Peginterferon alfa RBV: Ribavirina Página 3 de 16

4 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMA (2011) (3) y del informe CEDER de la FDA (2011). Se describen dos ensayos clínicos pivotales fase III, aleatorizados, controlados con placebo, de superioridad, desarrollados con el fin de detectar aproximadamente del 10% al 20% de mejora en la tasa de RVS sobre la terapia estándar (7,8) llevados a cabo con diferentes diseños: SPRINT-2: Ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de 72 semanas de duración. Incluye un total de 1099 pacientes que no han recibido tratamiento previo para la HCC. Se randomizan en tres grupos recibiendo todos ellos, en las primeras 4 semanas, peginterferon alfa-2b más RBV ( lead-in ): en el primero de ellos, los pacientes van a recibir después del periodo de lead-in, 44 semanas más con placebo como tercer fármaco; en el segundo grupo se incorpora boceprevir como tercer agente y la duración dependerá de la respuesta del paciente al tratamiento; en el tercer grupo se incorporará boceprevir a la terapia estándar durante 44 semanas. El objetivo del estudio es comparar la seguridad y la eficacia de boceprevir frente al tratamiento estándar en pacientes con HCC genotipo 1 naive utilizando como variable principal de eficacia la respuesta viral sostenida (RVS). Tabla 1. Ensayo SPRINT-2 (4) Referencia: Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl Med 2011; 364: Diseño: Fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, duración: 72 semanas. - Nº de pacientes: El número total de pacientes aleatorizados fue Debido a la marcada diferencia en las tasas de RVS entre pacientes de raza negra y no negra, se aleatorizaron 940 pacientes de raza no negra y 159 pacientes de raza negra. Dos pacientes de la cohorte blanca no recibieron ninguna dosis y se retiraron del estudio, el resto, recibieron al menos 1 dosis de tratamiento. Pérdidas: 49 pacientes (4,5%) abandonaron el estudio durante la fase de lead-in sin llegar a recibir boceprevir o placebo. Randomización 1:1:1. Estratificación según el nivel de ARN-VHC y el subtipo de genotipo 1. - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo Control (PR): Peg-IFN + RBV + placebo 44 semanas tras el periodo lead-in Grupo Terapia guiada por la respuesta (TGR): Peg-IFN + RBV + boceprevir 24 semanas tras el lead-in. Si ARN-VHC indetectable de la semana 8 a la 24, el tratamiento se considera completo con estas 28 semanas, pero si la ARN-VHC es detectable en la semana 8 continuar 20 semanas adicionales con Peg-IFN + RBV + placebo hasta un total de 48 semanas Grupo PR+B: Peg-IFN + RBV + boceprevir 44 semanas tras el periodo lead-in Todos los pacientes recibieron 4 semanas de lead-in con peg-ifn (1,5 mcg/kg/sem) y RBV mg/d en función del peso; en todos se suspendió el tratamiento si los niveles de ARN-VHC eran detectables en la semana 24 y la dosis de boceprevir que recibieron los pacientes fue de 800 mg 3 veces al día. - Criterios de inclusión: pacientes > 18 años con VHC genotipo 1 que no han sido tratados previamente con un peso entre 40 y 125 Kg y con niveles plasmáticos de ARN-VHC IU/ml. - Criterios de exclusión: Pacientes con enfermedad hepática por otra causa, cirrosis descompensada Pacientes con insuficiencia renal Paciente coinfectados con VHB o VIH Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia Pacientes con cáncer activo - Variable principal: Respuesta viral sostenida (RVS), definida como nivel de ARN-VHC indetectable 24 semanas después de finalizar el tratamiento. - Tipo de análisis: de superioridad, con intención de tratar modificado. Página 4 de 16

5 Resultados Eficacia SPRINT-2 Variable evaluada en el estudio Variable principal: PR N=363 TGR N=368 PR+B N=366 - Respuesta viral sostenida (RVS) 38% 63% 66% RAR (IC95%) P NNT TGR vs PR: 25% (21 a 35) PR+B vs PR: 28% (21 a 35) 4 3,6 - Recaídas 22% 9% 9% TGR vs PR: 13% (5 a 20) PR+B vs PR: 13% (6 a 20) 8 8 Eficacia por subgrupos: - RVS en raza no negra 40% (125/311) 67% (211/316) 68% (213/311) TGR vs PR: 27% (19 a 34) PR+B vs PR: 28% (21 a 36) 3,7 3,6 - RVS en raza negra 23% (12/52) 42% (22/52) 53% (29/55) TGR vs PR: 19% (2 a 37) PR+B vs PR: 30% (12 a 47) 0,04 0,004 5,2 3,3 La adición de boceprevir a la terapia estándar proporciona un aumento significativo de la RVS (aumento del 25-28%) en pacientes no tratados previamente. Las tasas de RVS para pacientes que negativizan el ARN-VHC a la semana 8 y que fueron tratados durante 28 semanas, abarcó alrededor del 45% de la población estudiada, y fueron similares a los obtenidos con 48 semanas de tratamiento. Las tasas de recaída fueron bajas en ambos brazos. En cuanto a pacientes naive con respuesta tardía (ARN-VHC detectable en semana 8), los resultados del estudio indicaron que 24 semanas de tratamiento era poco tiempo y que la interrupción del tratamiento en este momento estaba asociada con un aumento evidente en las tasas de rebrote viral. En este estudio, se consiguió un porcentaje de pacientes respondedores rápidos que consiguieron RVS a las 8 semanas de tratamiento hasta 3 veces superior en los grupos que recibieron boceprevir comparado con el grupo control. La regla de parada se fijó a las 24 semanas de tratamiento para aquellos pacientes que no consiguieron negativizar el ARN-VHC. El porcentaje de pacientes con grado de fibrosis F3-F4 incluidos en el estudio SPRINT-2 fue de tan solo un 10% y de un 5% para los pacientes con grado F4 (cirrosis), por lo que los resultados para estos subgrupos son de poca validez. Se observa que al aumentar el grado de fibrosis, disminuye la tasa de RVS y al analizar por subgrupos, no se observan diferencias significativas entre tratar con doble o triple terapia en los pacientes con F3-F4 e incluso la RVS para pacientes con F4 tratados con doble terapia es superior a los tratados con triple terapia. Ver anexo 1. En el subgrupo de pacientes con valores de ARN del VHC no detectable en la semana 4 (semana 8 de la triple terapia), respuesta viral rápida (RVR), no se observan diferencias significativas en la RVS entre los grupos de triple y doble terapia, incluso se observan valores más altos con doble terapia. En estos pacientes, boceprevir no le aporta mayor RVS pero sí mayor probabilidad de efectos adversos y un mayor coste, pero sólo afectaría a un 10% de los pacientes (n = 30). Ver anexo 1. Página 5 de 16

6 Otro aspecto a destacar que se ha estudiado en este ensayo es la respuesta al tratamiento en función del polimorfismo de IL28B que tenga el paciente. Los pacientes con genotipo IL28B CC tuvieron altas tasas de RVS, tanto en los grupos con boceprevir como en el grupo control. Entre los pacientes con los genotipos CT y TT, las tasas de RVS fueron significativamente mayores con cualquiera de los regímenes de boceprevir que con Peg-IFN más RBV. RVS PR TGR PR+B NAIVE CC 78% 82% 80% NAIVE CT 28% 65% (NNT=2,7) 71% (NNT=2,3) NAIVE TT 27% 55% (NNT=3,6) 59% (NNT=3,1) RESPOND-2: Ensayo randomizado, abierto, multicéntrico, de 72 semanas de duración que incluye 403 pacientes que previamente habían sido tratados con la terapia estándar (Peg-IFN + RBV) durante al menos 12 semanas y que presentaron al menos una disminución de ARN-VHC > 2 log 10. Al igual que el estudio SPRINT-2, todos los pacientes reciben en las primeras 4 semanas, peginterferon alfa-2b más RBV (periodo lead-in ) y se randomizan en tres grupos en: doble terapia con Peg-IFN + RBV (48 semanas), triple terapia donde se incorpora boceprevir como tercer agente y con una duración dependiendo de la respuesta del paciente al tratamiento (36-38 semanas), y triple terapia con boceprevir con duración fija (48 semanas). El objetivo del estudio es comparar la eficacia de boceprevir en triple terapia frente a la doble terapia para el retratamiento de pacientes con HCC G1. Tabla 2. Ensayo RESPOND-2 (5) Referencia: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: Diseño: Fase III, randomizado, abierto, multicéntrico, doble ciego controlado con placebo, duración: 72 semanas. - Nº de pacientes: Se evaluaron 640 pacientes de los que se incluyeron 403. Randomización 1:2:2. Estratificación en función del tipo de respuesta y el subtipo de genotipo 1. Página 6 de 16

7 - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo Control (PR): peg-ifn + RBV + placebo 44 semanas tras el periodo lead-in Grupo Terapia guiada por la respuesta (TGR): peg-ifn + RBV + boceprevir 32 semanas tras el lead-in. Si la ARN-VHC era indetectable en semanas 8 y 12 se considera el tratamiento completo en esta semana 36 y, si la ARN-VHC era detectable en semana 8 e indetectable en semana 12, se continúa 12 semanas adicionales con Peg-IFN + RBV + placebo hasta completar 48 semanas de tratamiento Grupo PR+B: peg-ifn + RBV + boceprevir 44 semanas tras el periodo lead-in Todos los pacientes recibieron 4 semanas de lead-in con peg-ifn (1,5 mcg/kg/sem) y RBV mg/d en función del peso; en todos se suspendió el tratamiento si los niveles de ARN-VHC eran detectables en la semana 12 y la dosis de boceprevir que recibieron los pacientes fue de 800 mg 3 veces al día. - Criterios de inclusión: pacientes > 18 años con VHC genotipo 1 con un peso entre 40 y 125 Kg y con niveles plasmáticos de ARN-VHC> o igual a IU/ml que hayan tenido un fallo al tratamiento previo con Peg-IFN + RBV pero que hubieran demostrado sensibilidad a esta terapia, respuesta parcial (disminución del ARN-VHC 2 log 10 en semana 12) o recaídas. - Criterios de exclusión: Pacientes con enfermedad hepática por otra causa, cirrosis descompensada Pacientes con diabetes no controlada o enfermedad psiquiátrica grave o adicción activa Pacientes coinfectados con VHB o VIH Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia Pacientes con cáncer Pacientes con ausencia total a tratamiento previo - Variable principal: Respuesta viral sostenida (RVS), definida como niveles de ARN-VHC indetectables 24 semanas después de finalizar el tratamiento. - Tipo de análisis: de superioridad, con intención de tratar modificado. Resultados Eficacia RESPOND-2 Variable evaluada en el estudio Variable principal: PR N=80 TGR N=162 PR+B N=161 - Respuesta viral sostenida (RVS) 21% 59% 66% RAR (IC95%) P NNT TGR vs PR 38% (26 a 49) PR+B vs PR 45% (34 a 57) 2,6 2,2 Eficacia por subgrupos: - RVS recaedores 29% (15/51) 69% (72/105) 75% (77/103) TGR vs PR 39% (24 a 55) PR+B vs PR 45% (30 a 60) <0,05 <0,05 2,5 2,2 - RVS respondedores parciales 7% (2/29) 40% (23/57) 52% (30/58) TGR vs PR 33% (18 a 49) PR+B vs PR 45% (29 a 61) <0,05 <0,05 3 2,2 - RVS con baja respuesta a PR (N=102)* 0 33% 34% TGR vs PR 33% (19 a 46) PR+B vs PR 34% (20 a 48) <0,05 <0, RVS con buena respuesta a PR (N=301)** 25% 73% 79% * Pacientes que no consiguieron reducir su CV basal ni 1 log tras el periodo de lead-in ** Pacientes que consiguieron reducir su CV basal al menos 1 log tras el periodo de lead-in TGR vs PR 47% (34 a 61) PR+B vs PR 54% (41 a 66) <0,05 <0,05 2 1,8 Página 7 de 16

8 La adición de boceprevir a la biterapia mejora significativamente la RVS, tanto en los pacientes respondedores con recaídas (75% ó 69% frente a 29%) como en respondedores parciales (52% ó 40% frente a 7%). La regla de parada se estableció a las 12 semanas si los pacientes no habían negativizado el ARN-VHC. En este estudio, el porcentaje de pacientes con fibrosis avanzada F3-F4 es algo mayor que en el estudio SPRINT-2, alcanzando el 20% de los pacientes y el 12% para pacientes con F4. Al analizar los resultados por subgrupos, no se observan diferencias significativas en tratar a los pacientes con F3-F4 con doble o con triple terapia, salvo para el grupo de F3-F4 tratados con duración fija de 48 semanas. Ver anexo 1. En ambos estudios se utilizó peginterferon alfa 2b. El periodo previo (4 semanas de lead-in con la biterapia peg-inf y RBV antes de la adición de boceprevir) tiene la ventaja teórica de permitir la introducción del agente antiviral una vez que el estado de equilibrio de la RBV se ha alcanzado. La respuesta que obtenía el paciente durante este periodo lead-in está relacionada con la RVS obtenida al final del tratamiento. En aquellos pacientes en los que la carga viral basal descendía menos de 1 log 10 durante dicho periodo, las tasas de RVS fueron menores y apareció mayor número de resistencias a boceprevir que en los pacientes que conseguían bajar su carga viral basal 1 log 10 o más durante esas 4 semanas de doble terapia. Debe tenerse en cuenta que, independientemente de la bajada de la carga viral durante el periodo lead-in, la RVS obtenida fue mejor en los pacientes que recibieron boceprevir. En estos dos estudios pivotales se excluyeron los pacientes que tuvieron ausencia total de respuesta al tratamiento estándar con peg-ifn y RBV, por lo que se ha desarrollado el estudio PROVIDE (6). Es un estudio de un solo brazo, multicéntrico de los pacientes incluidos en los grupos control de los estudios en fase 3 de boceprevir, que presentaron una respuesta nula al tratamiento con peg-inf y RBV. Se incluyeron los pacientes que habían recibido tratamiento con peg-inf y RBV durante más de 12 semanas, y que no habían conseguido la RVS por: Presentar niveles de ARN-VHC detectables en la semana 12 (en el caso de pacientes previamente tratados) o en la semana 24 (en el caso de los pacientes naive ) Repuntes virológicos Recaídas al final del tratamiento Se incluyeron un total de 48 pacientes que en los estudios SPRINT-2 (37/48) y RESPOND-2 (11/48) fueron clasificados como no respondedores (null responders). Las dosis que recibieron los pacientes en este nuevo estudio fue de 800 mg de boceprevir 3 veces al día, 1,5 mcg/kg/sem de peg-inf alfa-2b y entre mg/d de RBV en función del peso. Todos los pacientes recibieron 4 semanas de periodo lead-in y fueron tratados 44 semanas con la triple terapia. El criterio principal de eficacia fue la RVS y la regla de parada se estableció si la carga viral era detectable en la semana 12 de tratamiento. Los pacientes clasificados como no respondedores lograron una tasa de RVS del 38% (16/42) al ser tratados de nuevo con la triple terapia en el estudio PROVIDE. Página 8 de 16

9 También observaron que la disminución de los niveles de ARN-VHC tras el periodo de lead-in, está relacionada con la RVS. Así se consiguieron tasas de RVS de un 50% (5/10) en pacientes que lograron disminuir su ARN-VHC más de 1 log 10 tras el periodo lead-in frente a un 34% (11/32) cuando esta disminución era inferior a 1 log Evaluación de fuentes secundarias 1.- Criterios y Recomendaciones para el Acceso Precoz al Tratamiento con Inhibidores de la Proteasa del Virus de la Hepatitis C (VHC): Se elaboró por parte de la AEMyPS (18/07/2011) unas recomendaciones para acceder a estos fármacos antes de su comercialización. En esta guía se hacía referencia a la utilidad de dichos agentes en pacientes monoinfectados y también coinfectados por el VIH, así como en trasplantados, estas dos últimas situaciones no fueron contempladas por los ensayos clínicos de ninguno de los fármacos, por tanto, tomando sólo como referencia a los pacientes monoinfectados por el VHC, se debían de cumplir los siguientes criterios: 1. Genotipo 1 del VHC, naive o tratados previamente. 2. F4 en biopsia o Fibroscan >9.5 Kilopascales. 3. Concentración de hemoglobina>12g/dl en mujeres y >13g/dl en hombres. 4. Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A). 2.- Tratamiento de la Hepatitis Crónica C (7) Documento publicado por el Ministerio de Sanidad el 28/02/2012 en el que indica una serie de directrices a tener en cuenta acerca del manejo de pacientes monoinfectados con el VHC. 2.a.-Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con Boceprevir y Telaprevir de la Hepatitis Crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados Con el fin de alcanzar la máxima eficiencia y seguridad en el uso de este fármaco, se establece la estrategia terapéutica a seguir en función del grado de fibrosis que presente el paciente, la presencia o no de tratamiento previo, el tipo de respuesta a dicho tratamiento y el genotipo de la IL28B. 2.b.-Estrategia terapeútica recomendada para el uso de inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la Hepatitis Crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados en el ámbito del Sistema Nacional de Salud En esta parte del documento, la Comisión Permanente de Farmacia del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, con fecha de 28 de Febrero de 2012, acuerda la siguiente estrategia terapéutica para el tratamiento de enfermos con VHC: Establece como prioridad tratar a los pacientes con grado de fibrosis F3 ó F4 (biopsia hepática o fibroscan), ya sean naive o pretratados. Contempla como excepciones: pacientes con alta carga viral y alto nivel de contagio, en función de su situación social/profesional, pacientes con manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad y mujeres jóvenes con deseos de procrear. Página 9 de 16

10 Asimismo, recomienda realizar un registro y seguimiento de los pacientes tratados, para conocer el impacto del uso, y poder llevar a cabo actualizaciones de las recomendaciones y de la estrategia terapéutica. La estrategia a seguir en pacientes F3 y F4 según si han recibido tratamiento previo o no, es la siguiente: a) Pacientes naive, recaedores y respondedores parciales: triple terapia. b) Pacientes no respondedores o pacientes de los que se desconoce la respuesta previa: se recomienda antes de iniciar la triple terapia, un periodo de 4 semanas con doble terapia (peginterferon + RBV). Si la carga viral disminuye 1 log10, iniciar la triple terapia; en caso negativo, suspender todos los fármacos. 3.- Guías de práctica clínica: El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ha elaborado una guía de práctica clínica (8) del uso de boceprevir en el tratamiento de pacientes con HCC genotipo 1 publicada en Marzo de Concluye que telaprevir, en combinación con peginterferon alfa más ribavirina es clínicamente más efectivo que peginterferon y ribavirina solos, e induce una mayor RVS tanto en pacientes previamente tratados como en los que nunca han recibido tratamiento independientemente del grado de fibrosis inicial que presente el paciente. Se realiza un análisis coste-efectividad siendo favorable para el uso de boceprevir en triple terapia. Además, valora positivamente que el análisis económico llevado a cabo por el investigador se ajusta a los análisis que realiza el NICE (precios según el Monthly Index of Medical Specialities [MIMS] January 2012). ICER de y por AVAC ganado para pacientes naive y previamente tratados, respectivamente, con un análisis de sensibilidad robusto (< /AVAC ganado). Desarrollan además un apartado con los comentarios de un grupo de revisión. Dicho grupo afirma que la revisión sistemática realizada sobre el fármaco es de buena calidad pero sí que destaca 3 puntos o áreas inciertas, como son: - Los datos para los pacientes con cirrosis compensada ya que el número de dichos pacientes incluidos en los estudios es muy pequeño. - No se han incluido en los estudios los pacientes que no han respondido a un tratamiento previo. - La alta incidencia de reacciones adversas relacionadas con la medicación en los ensayos clínicos, hace pensar que boceprevir no es muy bien tolerado cuando se administra en combinación con peg-ifn y RBV. El Scotish Medicines Consortium (SMC) (9,10) ha publicado dos guías de práctica clínica (09/09/11) sobre el manejo de pacientes monoinfectados por VHC. Una de ellas, se centra en pacientes naive, y la otra en pretratados. Tanto para pacientes naive como para pacientes tratados previamente, concluye que boceprevir, en combinación con peg-ifn más RBV es clínicamente más efectivo que peg-ifn y RBV solos, e induce mayores tasas de RVS. Recalca que el número de pacientes con cirrosis incluidos en los estudios fue demasiado pequeño para poder sacar conclusiones en cuanto a la eficacia de la triple terapia en este grupo de pacientes. Página 10 de 16

11 Por otro lado, hace hincapié en que el elevado número de cápsulas que tiene que tomar el paciente junto a las inyecciones de peg-inf y las cápsulas de RBV, podría dificultar la adherencia al tratamiento y, la elevada incidencia de anemia con la administración de boceprevir podría incrementar la necesidad de administrar eritropoyetina y, por tanto, los costes del tratamiento. 4.- Otros informes Se dispone de un informe Génesis (11) en formato borrador, con fecha 11/2011 realizado por los Hospitales de Andalucía. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (1,4,5) El perfil de seguridad de la combinación de boceprevir con peginterferón alfa y ribavirina, representado por pacientes aproximadamente, se basó en los datos de seguridad agrupados procedentes de los dos ensayos clínicos pivotales. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron fatiga, anemia, náuseas, cefalea y disgeusia. En el estudio SPRINT-2, los efectos adversos con mayor incidencia en los grupos que recibieron triple terapia con boceprevir respecto a los que recibieron doble terapia fueron disguesia, anemia y trombocitopenia. Y los más graves fueron anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se precisó reducción de dosis de RBV por la anemia asociada en 13% de los pacientes del grupo control frente a 21% en los grupos con boceprevir, requiriendo suspensión de tratamiento en 1% y 2% de los pacientes, respectivamente. Se permitió el uso de eritropoyetina si la hemoglobina era menor de 10 g/dl, suspendiéndola si el valor era 12 g/dl. Se utilizó eritropoyetina en 24% de los pacientes del grupo control y 43% de los de boceprevir (p). Resultados Seguridad SPRINT-2 Variable de seguridad evaluada en el estudio PR N=363 TGR N=368 PR+B N=366 RAR P NNT - Efectos adversos graves 9% 11% 12% - n.s. - - Anemia 29% 49% 49% TGR vs PR 20% PR+B vs PR 0% Neutropenia grado III 14% 24% 25% TGR vs PR 10% PR+B vs PR 11% Trombocitopenia grado III 1% 3% 4% - n.s. - - Disgeusia n.s.: no significativo 18% 37% 43% TGR vs PR 19% PR+B vs PR 25% <0.001 < Página 11 de 16

12 En el estudio RESPOND-2, los efectos adversos con mayor incidencia en los grupos que recibieron triple terapia con boceprevir respecto a los que recibieron doble terapia fueron disguesia, rash y sequedad de piel. El más grave fue la presencia de anemia, con valores plasmáticos de hemoglobina entre 6,5-9,5 g/dl. Se suspendió el tratamiento por anemia en el 3% de los pacientes que recibieron boceprevir y ninguno en el grupo control. Se utilizó eritropoyetina en el 21% de los pacientes del grupo control (PR) frente al 41% y 46% de los pacientes de los grupos TGR y PR+B con triple terapia. Resultados Seguridad RESPOND-2 Variable evaluada en el estudio PR N=80 TGR N=162 PR+B N=161 RAR P NNT - Efectos adversos graves 5% 10% 14% - n.s. - - Anemia 20% 43% 46% TGR vs PR 13% PR+B vs PR 26% Sequedad de piel 8% 21% 22% TGR vs PR 13% PR+B vs PR 14% 0,009 0, Disgeusia 11% 43% 45% TGR vs PR 32% PR+B vs PR 34% Rash n.s.: no significativo 5% 17% 14% TGR vs PR 12% PR+B vs PR 9% 0,01 0, Precauciones de empleo (1) 6.2.a. Contraindicaciones - Hipersensibilidad al boceprevir o a alguno de los excipientes - Pacientes con hepatitis autoinmune - Pacientes en tratamiento con medicamentes cuya eliminación dependa altamente de CYP3A4/5 como midazolam y triazolam, pimozida, inhibidores de la tirosina quinasa y derivados ergotamínicos - Embarazo 6.2.b. Precauciones generales y en poblaciones específicas de pacientes Pacientes de edad avanzada: Los ensayos clínicos no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años como para determinar si responden de forma distinta a la población joven. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal con cualquier grado. Página 12 de 16

13 Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en insuficiencia hepática leve, moderada o grave. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis descompensada. Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles. Embarazo y lactancia: No hay datos de su uso en mujeres embarazadas pero como el tratamiento va combinado siempre con RBV que está contraindicada en mujeres embarazadas, se considera que tampoco boceprevir podrá utilizarse en este grupo de pacientes. Se excreta en la leche de rata pero se desconoce si lo hace también en leche materna. Deberá decidirse si es necesario interrumpir la lactancia durante el tratamiento con boceprevir. Fertilidad: No hay datos disponibles del efecto en la fertilidad humana. Datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado efectos de boceprevir o sus metabolitos en la fertilidad, que en el caso de las mujeres, han mostrado ser reversibles. 6.2.c. Interacciones Boceprevir es un potente inhibidor de CYP3A4/5. La exposición a los medicamentos metabolizados fundamentalmente por CYP3A4/5 puede aumentar cuando se administran junto a boceprevir pudiéndose prologar sus efectos terapéuticos y aumentar sus reacciones adversas (midazolam, triazolam, pimozida, inhibidores de la tirosina quinasa y derivados ergotamínicos). Asimismo, medicamentos que inhiban o induzcan esta forma del citocromo podrían aumentar o disminuir la exposición a boceprevir. A pesar de que boceprevir se metaboliza por la aldo-ceto-reductasa, los inhibidores de dicha enzima (diflunisal, ibuprofeno) no hacen que aumente la exposición de boceprevir hasta niveles clínicamente significativos por lo que pueden administrarse simultáneamente. Boceprevir es además, un sustrato in vitro de la glicoproteína-p y de la proteína de resistencia al cáncer de mama por lo que existe la posibilidad de que los inhibidores de estos transportadores aumenten las concentraciones del antiviral aunque se desconocen las implicaciones clínicas de dicha interacción. El uso simultáneo de boceprevir con rifampicina o con anticonvulsivantes puede reducir significativamente la exposición plasmática de boceprevir. No hay datos disponibles por lo que no se recomienda esta asociación. Deberán tomarse precauciones con aquellos medicamentos que prolongan el intervalo QT como amiodarona, quinidina, metadona, pentamidina y algunos neurolépticos Seguridad: Prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco Tanto por el nombre comercial como por la apariencia del envase, no plantea posibilidades de error. Sólo las derivada de la confusión con el otro inhibidor de proteasas activo frente al VHC, telaprevir. Página 13 de 16

14 7.- AREA ECONÓMICA 7.1. Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental Comparación de costes de triple terapia con Boceprevir frente a la terapia estándar (peg-ifn + RBV) PVC unitario Peginterferon alfa 2b (Pegintron ) Ribavirina (Rebetol ) Terapia estándar (peg- IFN+RBV) Boceprevir (Victrelis ) Triple terapia (peg-ifn +RBV+B) 107,42 0,16-8,66 - Posología 1 inyección semanal mg/día - 800mg (4 cáps) c/8 horas - Coste 28 semanas de tto: pacientes naive con ARN-VHC no detectable en semanas 8 y ,78 156, , ,53 (24 semanas con boceprevir) ,52 Coste 48 semanas de tto: naive con ARN-VHC detectable en semana 8 y previamente tratados (recaídas y respuesta parcial) 5.156,20 267, , ,70 (32 semanas con boceprevir) ,69 Coste 48 semanas de tto: cirrosis y tratados previamente con respuesta nula 5.156,20 267, , ,97 (44 semanas con boceprevir) ,96 Los costes están calculados para un paciente estándar de 70 Kg de peso al que le corresponde una dosis semanal de peg-interferon alfa 2b de 100 mcg y una dosis diaria de ribavirina de 1000 mg (5 comprimidos diarios). El coste incremental de la triple terapia respecto a la doble terapia varía entre si se utiliza boceprevir durante 24 semanas, si se utiliza 32 semanas y si se administra durante 44 semanas. El coste que supone conseguir una RVS adicional con la triple terapia con boceprevir respecto a la doble terapia es el siguiente: Paciente naive : , considerando un valor de NNT= 3,6-4 (estudio SPRINT-2) Paciente no respondedor a tto previo: , considerando un valor de NNT= 2,2-2,6 (estudio RESPOND-2): o Recaída: , considerando un valor de NNT= 2,2-2,5 (estudio RESPOND-2) o Respuesta parcial: , considerando un valor de NNT= 2,2-3,0 (estudio RESPOND-2) o Respuesta nula: no valorable, no se incluyó pacientes de esta categoría en el estudio RESPOND-2 y el estudio PROVIDE no es comparativo. Ver costes comparativos con telaprevir en el anexo Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual Durante el año 2011, se trataron un total de 15 pacientes con fibrosis F3 y F4, de los cuales, 11 eran naive. Dado que hay una bolsa de pacientes tratados previamente sin RVS que estaban a Página 14 de 16

15 la espera de la triple terapia, se estima que hay unos pacientes F3-F4 candidatos al tratamiento con un inhibidor de proteasa, ya sea boceprevir o telaprevir. Se van a tratar 5 pacientes con el programa de acceso precoz gratuito. Por tanto, si consideramos que los restantes son tratados con boceprevir, esto supondría para el Hospital un coste que varía entre y AREA DE CONCLUSIONES 8.1. Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Boceprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C que inhibe la replicación vírica en las células infectadas. Indicado en el tratamiento de la HCC genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada no tratados previamente o en los que ha fracasado la terapia previa. En los ensayos clínicos se observa una mayor tasa de respuesta viral cuando se incluye boceprevir a la terapia estándar tanto en pacientes que no han recibido tratamiento previo como en aquellos que ya recibieron tratamiento con la doble terapia y han sufrido una recaída o respuesta parcial. Principalmente esta mayor respuesta se consigue en los pacientes que logran disminuir su carga viral más de 1log 10 durante el periodo lead-in de la terapia, también en los pacientes que presentan un grado de fibrosis hepática entre F0-F2 y en los pacientes que tienen una IL28B con genotipo CT y TT. Los principales efectos adversos de este fármaco son anemia, neutropenia, trombocitopenia y disgeusia. Es un potente inhibidor del CYP3A4/5, por lo que es importante tener en cuenta la posibilidad de interacciones con tratamientos concomitantes. Boceprevir en combinación con peginterferon más ribavirina supone un coste adicional a la terapia actual, pero representa aún así, una terapia coste-efectiva para los pacientes diagnosticados de Hepatitis C. Es importante realizar una adecuada selección de los pacientes a tratar dado el elevado impacto presupuestario Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital Propuesta de Inclusión en Guía Farmacoterapéutica de BOCEPREVIR (Victrelis cápsulas 200 mg) para el tratamiento de pacientes con HCC genotipo 1 en combinación con peginterferon alfa y ribavirina, en pacientes que no han recibido tratamiento previo o en los que ha fracasado el tratamiento previo, y que cumplan las siguientes características: Edad comprendida entre años. Enfermedad hepática compensada (Child Pough A) Grado de fibrosis F3 ó F4 (biopsia hepática) o Fibroscan > 9,5 Kpa, o tratarse de una de las excepciones contempladas en la estrategia terapéutica recomendada por el Consejo Interterritorial del SNS Función tiroidea controlada Función renal con aclaramiento de creatinina 50 ml/min Si mujer en edad fértil, resultado de test de embarazo negativo No presentar ninguna de las contraindicaciones de ficha técnica Asimismo, se recomienda: Valores de hemoglobina 13 g/dl en varones y de 12 g/dl en mujeres Página 15 de 16

16 Recuento de plaquetas /mm3 Recuento de neutrófilos 1.500/mm3 Disponer del polimorfismo de la IL28B Disponer de los resultados de la PCR del VHC en menos de 7 días Respecto a la elección entre boceprevir y telaprevir. En el caso de pacientes con cirrosis o tratados previamente con respuesta nula, se recomienda tratar con telaprevir, siempre que sea posible. La evidencia disponible con boceprevir es menor y el coste mayor. Para la solicitud de inicio de tratamiento, hay que cumplimentar los impresos: Datos a tener en cuenta para el inicio del tratamiento de la HC por VHC con triple terapia y Solicitud para tratamiento de hepatitis C. Para la continuación, el impreso: Continuación de tratamiento con boceprevir para hepatitis C genotipo1 en los puntos de corte de valoración de continuación de tratamiento (semanas 4, 12, 24 y 36), ver anexo 3. Además de la receta de uso hospitalario en cada dispensación. 9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica de Victrelis (Boceprevir). Laboratorios Merck Sharp & Dohme. Fecha de autorización 27/07/ Ficha técnica de Incivo (Telaprevir). Laboratorios Janssen-Cilag International N.V. Fecha de autorización 30/09/ Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Victrelis. DCI: Boceprevir. EMEA/H/C (18/07/2011). Disponible en URL: /C pdf 4. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med 2011; 364: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: JP Bronowicki, M Davis, S Flamm, S Gordon, E Lawitz, E Yoshida, et al. Sustained Virologic Response (SVR) in Prior PegInterferon/Ribavirin (PR) Treatment Failures After Retreatment with Boceprevir (BOC) + PR: PROVIDE Study Interim Results. International Liver Congress 2012, Abstract 204; 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver. Barcelona, Spain. April 20, Secretaría General de Sanidad y Consumo. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España. Estrategia terapéutica recomendada para el uso de inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la hepatitis crónica c (VHC) en pacientes monoinfectados en el ámbito del sistema nacional de salud. 28/02/ National Institute for Health and Clinical Excellence- Final appraisal determination of boceprevir for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C. Issue Date: Marzo2012. Disponible en URL: 9. Scottish Medicines Consortium. Boceprevir 200mg capsule (Victrelis ) Treatment experienced patients SMC No. (722/11). 09/09/2011. Disponible en URL: Scottish Medicines Consortium. Boceprevir 200mg capsule (Victrelis ) Treatment naive patients SMC No. (722/11). 09/09/2011. Disponible en URL: Informe de evaluación del grupo de trabajo Génesis de los Hospitales de Andalucía. Noviembre/2011 Página 16 de 16

17 ANEXO 1.- COMPARACIÓN DE RESULTADOS DE EFICACIA DE BOCEPREVIR Y TELAPREVIR EN LOS ENSAYOS PIVOTALES: SUBGRUPOS CON F3/F4, SUBGRUPOS NAIVE CON RESPUESTA VIRAL RÁPIDA (RVR) Y PRETRATADOS EN FUNCIÓN DE TIPO DE RESPUESTA PREVIA Principio activo Ensayo clínico Respuesta viral sostenida (RVS) en función del grado de fibrosis RVS (triple terapia) Boceprevir SPRINT-2 Total 63-66%* (233/ /366) F0-F1-F %* (213/ /313) F3-F %* (14/34-22/42) F %* (5/16-10/24) RESPOND-2 Total 59-66%* (95/ /161) F0-F1-F %* (77/117-81/119) F3-F %* (14/32-21/31) F %* (6/17-17/22) Telaprevir ADVANCE Total 75% (271/363) F0-F1-F2 78% (226/290) F3-F4 62% (45/73) F4 62% (13/21) REALIZE Total 64-66% & F0-F1-F2 F3-F4 F4 (171/ /264) 70-78% & (94/ /139) 58-54% & (77/132-67/125) 47-48% & (34/72-32/67) 1 RVS (doble terapia) 38% (137/363) 38% (123/328) 38% (9/38) 46% (6/13) 21% (17/80) 23% (14/61) 13% (2/15) 0% (0/10) 44% (158/361) 47% (134/288) 33% (24/73) 33% (7/21) 17% (22/132) 22% (16/73) 10% (6/59) 13% (4/30) Diferencia NNT 25-28% 4-3,6 29% 3, % 2,6-2, % 2,3-2,2 55% 1,8 (48s) $ % 3,2 31% 3,2 29% 3,4 29% 3, % 2,1-2, % 2,1-1, % 2,1-2, % 2,9 * Resultado en grupo de tratamiento guiado por respuesta y en grupo de tratamiento de 48 semanas, respectivamente $ Valor de NNT para el grupo de tratamiento de 48 semanas, diferencias no significativas para el grupo de tratamiento guiado por respuesta. & Resultado en grupo de tratamiento sin periodo lead-in y con periodo lead-in, respectivamente.

18 Proporción de pacientes con grado de fibrosis F3 y F4 Principio activo Ensayo clínico % pacientes raza negra Boceprevir SPRINT-2 14,5% (159/1097) RESPOND-2 12,2% (49/403) Telaprevir ADVANCE 8,6% (94/1088) ILLUMINATE 13,5% (73/540) REALIZE 4,5% (30/662) Nº pacientes (fármaco activo / comparador) Pacientes naïve Pacientes previamente tratados Recaídas Respuesta parcial Respuesta nula % pacientes con F3 y F4 (fármaco activo) 734 / % (76/734) / / % (63/323) 727 / % (158/727) 540 / % (149/540) / / / 37 48% (257/530) % pacientes con F4 (fármaco activo) 5% (40/734) 12% (39/323) 6% (47/727) 11% (61/540) 26% (139/530) RVS en pacientes naïve en subgrupo con RVR (ARN-VHC no detectable a las 4 semanas) Principio activo Ensayo clínico RVS (triple terapia) RVS (doble terapia) Diferencia NNT Boceprevir SPRINT-2 Total 63-66%* (233/ /366) ARN-VHC (-) 88-90%* a las 4 sem & (184/ /204) 38% (137/363) 97% (29/30) 25-28% 4-3, Telaprevir ADVANCE Total 75% (271/363) ARN-VHC (-) a las 4 sem 84% (206/246) 44% (158/361) 94% (32/34) 31% 3, * Resultado en grupo de tratamiento guiado por respuesta y en grupo de tratamiento de 48 semanas & Subgrupo de pacientes con ARN-VHC (-) a las 4 sem (RVR) de iniciar triple terapia (sem 8) y doble terapia (sem 4) 2

19 Principio activo RVS en pacientes previamente tratados en función de tipo de respuesta previa Ensayo clínico RVS (triple terapia) Boceprevir RESPOND-2 Total 59-66%* (95/ /161) Recaídas 69-75%* (72/105-77/103) R. parcial 40-52%* (23/57-30/58) RVS (doble terapia) 21% (17/80) 29% (15/51) 7% (2/29) Diferencia NNT 38-45% 2,6-2, % 2,5-2, % 3,0-2,2 R. nula Telaprevir REALIZE Total 64-66% & Recaídas (171/ /264) 83-88% & (121/ /141) R. parcial 59-54% & (29/49-26/48) R. nula 29-33% & (21/72-25/75) 17% (22/132) 24% (16/68) 15% (4/27) 5% (2/37) * Resultado en grupo de tratamiento guiado por respuesta y en grupo de tratamiento de 48 semanas & Resultado en grupo de tratamiento sin periodo lead-in y con periodo lead-in 47-49% 2,1-2, % 1,7-1, % 2,3-2, % 4,2-3,6 Bibliografía 1) Poordad F et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: (SPRINT-2) 2) Bacon BR et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: (RESPOND-2) 3) Jacobson IM et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N engl J Med 2011;364: (ADVANCE) 4) Sherman KE et al. Response-guiaded telaprevir combination treatment for hepatitis c virus infection. N Engl J Med 2011;365: (ILLUMINATE) 5) Zeuzem S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364: (REALIZE) 6) EPAR del boceprevir 7) EPAR del telaprevir 3

20 ANEXO 2.- COMPARACIÓN DE COSTES DE BOCEPREVIR Y TELAPREVIR Medicamento Boceprevir Reglas de paradas: >100 UI/ml en sem 12 ó detectable en sem 24 Telaprevir Reglas de paradas: >1.000 UI/ml en sem 4 ó 12, o detectable en sem 24 ó 36 Condición clínica del paciente Naive con ARN-VHC ND en sem 8 y 24 Naive con ARN-VHC <100 en sem 8 y ND en sem 24 Recaída Respuesta parcial Respuesta nula Cirrosis Naive y recaídas con ARN-VHC ND en sem 4 y 12 Naive y recaídas con ARN-VHC detectable y <1.000UI/ml en sem 4 y 12 Respuesta parcial Respuesta nula Cirrosis Costes a PVC de tratamiento completo Combinación terapéutica utilizada 28 sem de tto: Lead-in con peg-ifn + RBV (4 sem), seguido de boceprevir + peg-ifn + RBV (24 sem) 48 sem de tto: Lead-in con peg-ifn + RBV (4 sem), seguido de boceprevir + peg-ifn + RBV (32 sem), seguido de peg-ifn + RBV (12 sem) 48 sem de tto: Lead-in con peg-ifn + RBV (4 sem), seguido de boceprevir + peg-ifn + RBV (44 sem) 24 sem de tto: Telaprevir (12 sem) + peg-ifn + RBV (24 sem) 48 sem de tto: Telaprevir (12 sem) + peg-ifn + RBV (48 sem) Coste a PVC si peg-ifn 2a Doble terapia peg-ifn 2a + RBV 48 sem 6.956,53 Coste a PVC si peg-ifn 2b , , , , , , , , , ,96 Doble terapia peg-ifn 2b + RBV 48 sem 5.423,90 B: boceprevir, ND: no detectabla, Peg-IFN: peginterferón alfa, RBV: ribavirina, T: telaprevir Cálculos considerando un paciente estándar de 70 Kg de peso al que le corresponde una dosis semanal de peg-interferón alfa 2a 180 mcg o peginterferón alfa 2b 100 mcg y una dosis diaria de ribavirina de 1000 mg (5 comp/dia) a unos costes PVC de Boceprevir 8,66 /cáps, Peg-IFN 2a 139,35, Peg-IFN 2b 107,42, Ribavirina 0,16 /cáps y Telaprevir 50,79 /comp Considerando únicamente los costes de adquisición de los medicamentos, se pueden obtener las siguientes conclusiones: En el caso de respuesta previa nula o cirrosis, el coste del tratamiento completo de la triple terapia con telaprevir ( ) es inferior a la triple terapia con boceprevir ( ). Ahorro de En el caso de pacientes naive con respuesta viral rápida (RVR) y duración menor de tratamiento (24 ó 28 semanas), el coste es inferior para la triple terapia con boceprevir ( ) que con telaprevir ( ). Ahorro de No es posible prever al inicio de tratamiento, los pacientes que presentarán RVR. En el caso de cumplirse la 1ª regla de parada, suspensión a las 4 semanas con telaprevir y a las 12 semanas con boceprevir, el coste de los medicamentos administrados es inferior con boceprevir ( ) que con telaprevir ( ). Pero habría que considerar otros aspectos como la mayor probabilidad de efectos adversos, incomodidad del tratamiento y resistencias. 1