Tromboprofilaxis en pacientes con enfermedad no quirúrgica: estudios re de fase III

Transcripción

1 Tromboprofilaxis en pacientes con enfermedad no quirúrgica: estudios re de fase III Contenido fundamental de este artículola tromboprofilaxis a corto plazo se recomienda en pacientes agudos no quirúrgicos para reducir el riesgo de desarrollar tromboembolia venosa durante la hospitalización. Aunque la tromboprofilaxis tras cirugía ortopédica mayor se recomienda tras el alta hospitalaria, no es este el caso para los pacientes con enfermedad no quirúrgica, en los que la tromboprofilaxis se recomienda solo mientras dure la hospitalización o la inmovilización (o durante un máximo de 14 días en algunas directrices). Por tanto, los pacientes pueden continuar presentando riesgo de acontecimientos tromboembólicos venosos durante semanas o meses tras la hospitalización. El beneficio de la tromboprofilaxis con inhibidores directos del factor Xa e inhibidores directos de la trombina tras una artroplastia de cadera o rodilla programada está en la actualidad bien establecido; sin embargo, ha sido más difícil identificar a partir de los estudios clínicos los grupos de pacientes con enfermedad no quirúrgica que se beneficiarían de una prolongación de la tromboprofilaxis. Tromboprofilaxis en pacientes con enfermedad no quirúrgica: estudios recientes de fase IIIBookmark this page Introduction Los beneficios de la tromboprofilaxis en pacientes agudos no quirúrgicos se observaron por primera vez con las heparinas y fondaparinux. [ ] Las actuales directrices para la práctica clínica recomiendan que estos anticoagulantes se administren a los pacientes de riesgo mientras dure la hospitalización o la inmovilización (o hasta un máximo de 14 días en algunas directrices) para prevenir la aparición de tromboembolia venosa (TEV), que está asociada a peores resultados (tales como el síndrome postrombótico crónico, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y la TEV recurrente) y a muerte. [ ] Los inhibidores directos del factor Xa orales apixabán y rivaroxabán se autorizaron y se recomiendan para la tromboprofilaxis tras una artroplastia de cadera o rodilla programada. [ ] Se han completado ensayos clínicos de fase III con estos agentes en pacientes agudos no quirúrgicos hospitalizados para evaluar su eficacia y seguridad en esta población heterogénea (tabla 1). [468, 469] El estudio ADOPT ADOPT (Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis) estudió a pacientes agudos hospitalizados con movilidad reducida y con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia respiratoria; u otros trastornos no quirúrgicos y al menos un factor de riesgo adicional para la TEV [ Apixabán (2,5 mg dos veces al día durante 30 días) no alcanzó el criterio principal de valoración de la eficacia de ser superior a enoxaparina (40 mg una vez al día durante 6-14 días) para la prevención de la TEV y la muerte relacionada con la TEV (2,71 % frente a 3,06 %; riesgo relativo 0,87; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,62-1,23; p=0,44) [ la muerte relacionada con la tromboembolia venosa, se muestran en la figura 1 Apixabán estuvo asociado a tasas significativamente mayores de hemorragia grave en comparación con la pauta recomendada de enoxaparina (0,47 % frente a 0,19 %; riesgo relativo 2,58; IC del 95 %, 1,02-7,24; p=0,04) [ grave y la hemorragia no grave clínicamente significativa en ambos grupos Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la TEV sintomática o la muerte relacionada con la TEV adjudicadas durante el periodo de tratamiento (el recuadro muestra los mismos datos en un eje Y ampliado). [468]

2 Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para el criterio compuesto de hemorragia grave y hemorragia no grave con relevancia clínica durante el periodo de tratamiento (el recuadro muestra los mismos datos en un eje Y ampliado). [468] El estudio MAGELLAN MAGELLAN (Multicenter, randomized, parallel Group Efficacy safety study for the prevention of venous thromboembolism in hospitalized acutely ill medical patients comparing rivaroxaban with enoxaparin) inscribió a pacientes hospitalizados con una enfermedad no quirúrgica aguda específica (en su mayor parte enfermedad infecciosa, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal) y movilidad reducida Rivaroxabán (10 mg una vez al día) demostró ausencia de inferioridad a una pauta estándar de enoxaparina (40 mg una vez al día) durante la fase con comparador activo (hasta el día 10) [ Rivaroxabán demostró una mayor eficacia cuando el tratamiento extendido se comparó con el placebo (hasta el día 35) (figura 3) [ Las tasas de TEV y de muerte relacionada con la TEV fueron menores con rivaroxabán que con enoxaparina/placebo Sin embargo, las tasas de hemorragia fueron significativamente mayores con rivaroxabán durante todo el periodo del estudio [ Figura 3 Rivaroxabán en tratamiento extendido demostró una mayor eficacia que el tratamiento estándar (hasta el día 35) en MAGELLAN (adaptado de Cohen et al 2013)TVP, trombosis venosa profunda; EP, embolia pulmonar; TEV, tromboembolia venosa. Figura 4 Rivaroxabán no demostró un perfil beneficio-riesgo favorable en MAGELLAN*Hemorragia grave más hemorragia no grave clínicamente relevante. Población de seguridad; hemorragia durante el tratamiento (adaptado de Cohen et al 2013).RR, riesgo relativo. Los subanálisis de MAGELLAN han proporcionado información adicional útil: Los niveles elevados de dímero D poco después del ingreso hospitalario constituyen un factor de riesgo independiente de la TEV y pueden ser útiles para identificar a los pacientes hospitalizados que podrían beneficiarse de una tromboprofilaxis ampliada [ Los pacientes con insuficiencia cardíaca grave que reciben enoxaparina/placebo tienen un riesgo sustancialmente mayor de desarrollar TEV en comparación con los que presentan insuficiencia cardíaca menos grave o no la presentan, un resultado que no se observa en los pacientes que reciben rivaroxabán. Esto sugiere que rivaroxabán podría reducir el riesgo de TEV en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave [ href="#ref-471"471 MAGELLAN ofreció pruebas claras de que el riesgo de TEV persiste después del alta hospitalaria, mucho después del periodo de tromboprofilaxis que se recomienda en la actualidad, pero el estudio no tuvo éxito a la hora de identificar una cohorte de pacientes que pudieran beneficiarse de la extensión de la tromboprofilaxis. Estudios adicionales (MARINER, NCT ) así como los análisis de subgrupos pueden ayudar a definir el valor clínico de tratar a los pacientes con enfermedad no quirúrgica. Tabla 1: Estudios de fase III de los inhibidores directos del factor Xa Inhibidor del factor Xa (estudio) Apixabán (ADOPT [468] ) Rivaroxabán (MAGELLAN [469] ) Diseño del estudio

3 Estudios aleatorizados, de doble ciego, de fase III

4 Población de pacientes pacientes agudos no quirúrgicos pacientes agudos no quirúrgicos hospitalizados 40 años con hospitalizados 40 años con movilidad reducida movilidad reducida Tratamiento Apixabán oral 2,5 mg dos veces al día 30 días tras el alta; inyecciones de placebofrente aenoxaparina s.c. 40 mg una vez al día durante 6-14 días; comprimidos de placebo Rivaroxabán oral 10 mg una vez al día durante 35±4 días; inyecciones de placebofrente aenoxaparina s.c. 40 mg una vez al día durante 10±4 días; comprimidos de placebo Criterio principal de valoración de la eficacia Criterio compuesto de muerte relacionada Criterio compuesto de TVP proximal con TEV y EP asintomática, TVP proximal o mortal o no mortal, distal sintomática, EP sintomática TVP sintomática o TVP no mortal o muerte asintomática proximal en pierna relacionada con TEV, los a los 30 días días 10 y 35 Criterio principal de valoración de la seguridad Hemorragia grave, hemorragia no Criterio grave compuesto de hemorragia grave con relevancia clínica y y hemorragia no grave cualquier hemorragia notificada por con relevancia clínica durante los investigadores el tratamiento y en los 2 días posteriores a la última dosis Archivo PDF TVP, trombosis venosa profunda; OD, una vez al día; EP, embolia pulmonar; s.c., subcutáneo; TEV, tromboembolia venosa. Artículos seleccionados 457 Belch JJ, Lowe GD, Ward AG et al. Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin. Scott Med J 1981;26: Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AGG et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004;110:

5 459 Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999;341: Kahn SR, Lim W, Dunn AS et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:e195S e226s. 462 Qaseem A, Chou R, Humphrey LL et al. Venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2011;155: Cardiovascular Disease Educational and Research Trust, Cyprus Cardiovascular Disease Educational and Research Trust, European Venous Forum et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Int Angiol 2006;25: Bristol-Myers Squibb, Pfizer EEIG. Eliquis (apixaban) Summary of Product Characteristics Available at: 15 July 2014]. 466 Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:e278S e325s. 468 Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med 2011;365: Cohen AT, Spiro TE, Büller HR et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2013;368: Cohen AT, Spiro TE, Spyropoulos AC et al. D-dimer as a predictor of venous thromboembolism in acutely ill, hospitalized patients: a subanalysis of the randomized controlled MAGELLAN trial. J Thromb Haemost 2014;12: Mebazaa A, Spiro TE, Büller HR et al. Predicting the risk of venous thromboembolism in patients hospitalized with heart failure. Circulation 2014;130: