11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Justo Vázquez, Jorge Miguel de

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/16 A61P 37/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones farmacéuticas que contienen N-palmitoiletanolamida y uso de ellas en el campo veterinario. 73 Titular/es: Innovet Italia S.R.L. Via Egadi, Milano, IT 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Comelli, Cristina; Della Valle, Maria, Federica; Della Valle, Francesco y Marcolongo, Gabriele 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Justo Vázquez, Jorge Miguel de ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas que contienen N-palmitoiletanolamida y uso de ellas en el campo veterinario La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen N-palmitoiletanolamida (palmidrol) para uso en el campo veterinario, particularmente para el tratamiento de la afección de piel eosinofílica en felinos que se conoce normalmente como Complejo Granuloma Eosinofílico. La afección eosinofílica en felinos (Moriello K y col., 1997, Handbook of Small Animal Dermatology, págs. - 8, Pergamon Press) presenta signos clínicos tales como eritema, prurito y alopecia, y síntomas de piel que son reconocibles en forma de placa eosinofílica (EP), granuloma eosinofílico (EG) y dermatitis miliar o papulo-costrosa, que pueden aparecer en el animal de forma individual o simultáneamente o en momentos diferentes. La EP es un área circunscrita de erosión y exudación asociada con signos clínicos tales como eritema, prurito y alopecia auto-inducida. Aunque pueden aparecer en cualquier lugar en la superficie de la piel, las lesiones se localizan preferentemente en las regiones inguinal o perineal o en la región medial del muslo trasero. La histopatología característica de la EP muestra una infiltración celular considerable en los espacios perivasculares, asociada con hiperplasia epidermal, espongiosis y ulceración. El EG aparece como un área levantada, eritematosa y alopécica localizada generalmente en la cara caudal de las garras traseras en las extremidades (el lecho de la garra y las almohadillas), en la cavidad oral o en la barbilla. La histopatología característica del EG aparece como una dermatitis granulomatosa difusa asociada con áreas de colagenolisis. La dermatitis miliar es similar a la EP pero menos extendida y con la formación de costras. Sin tener en cuenta si está en forma de EP o de EG, el granuloma eosinofílico con lesiones es una afección altamente recurrente. Por esta razón, los animales que sufren granuloma eosinofílico, en forma bien de EP o de EG, están sometidos toda su vida a tratamientos continuos o intermitentes con antihistaminas y corticoesteroides cuyos efectos secundarios, particularmente en un tratamiento de larga duración, son conocidos y están documentados. La identificación de ingredientes activos que puedan aliviar o resolver el cuadro inflamatorio, asegurando al mismo tiempo una tolerancia máxima y una ausencia de reacciones adversas, es un objetivo de considerable interés en el tratamiento veterinario. Sorprendentemente se ha encontrado ahora que la N-palmitoiletanolamida (nombre internacional común: palmidrol) es eficaz en el tratamiento de granuloma eosinofílico en gatos, tanto para lesiones de EP como de EG, y de queloides tendonosas en caballos. En el último caso, en particular, se ha confirmado una recuperación completa del animal con la posibilidad de volver al circuito de competición. El documento EP-A divulga el uso de NPE y amidas relacionadas para tratar desórdenes relacionados con la degranulación de mastocitos, por ejemplo cicatrices queloides. La NPE puede ser usada en composiciones farmacéuticas como polvo. Composiciones adecuadas incluyen gránulos y pastillas. El documento EP-A describe el uso de NPE y amidas relacionadas para tratar desórdenes relacionados con la degranulación de mastocitos. La sustancia también se usa en patología animal (pág., línea 38). La NPE se puede formular en composiciones farmacéuticas como polvo. Composiciones adecuadas incluyen gránulos y pastillas. El documento WO A divulga el uso de NPE y amidas relacionadas como agonistas cannabinoideos para tratar desórdenes relacionados con el TNF y degranulación de mastocitos. Mazzari y col., 1996, Eur. J. Pharm., vol. 0, nº 3, págs , describe que la NPE es activa oralmente en la activación de mastocitos por debajo de la modulación. El documento WO A divulga que el TNF es liberado por los mastocitos. Niveles tisulares excesivos de TNF-a han estado implicados en queloides y enfermedades autoinmunes (pág. 8, líneas 6-26). El objeto de la presente invención es por tanto el uso de n-palmitoiletanolamida, en forma micronizada y/o comicronizada, para la preparación de composiciones farmacéuticas para uso veterinario, particularmente para el tratamiento de granuloma eosinofílico en gatos, tanto para lesiones de EP como de EG. Un objeto adicional de la presente invención es composiciones farmacéuticas que contienen N-palmitoiletanolamida en forma micronizada y/o co-micronizada. 6 El tratamiento de gatos con N-palmitoiletanolamida prevé la administración del fármaco en cantidades desde 1 hasta 0 mg/kg/día durante un periodo de entre 1 y días. Un esquema de tratamiento preferido prevé una administración diaria de mg/kg de peso corporal durante días consecutivos. 2

3 ES T3 Los siguientes ejemplos explican la invención y el método preferido de implantarla sin estar, no obstante, limitada al mismo. Ejemplos biológicos Ejemplo A Efecto del tratamiento oral con N-palmitoiletanolamida en afección de piel eosinofílica en gatos 1 Método Estuvieron incluidos en la investigación 1 gatos de raza europea con pelo corto, de los cuales 9 eran hembras y 6 eran machos, con edades de entre 7 y 123 meses. Todos los animales tenían síntomas de afección eosinofílica, tales como prurito, alopecia y eritema, y las manifestaciones de la piel asociadas con ellas y, más precisamente, 6 sujetos tenían EP, tenían EG y 4 tenían dermatitis miliar (costras). Se asignó a cada animal individual una evaluación numérica con relación a la intensidad y la localización de los signos y síntomas de acuerdo con la puntuación de P.A.S.I. (índice de gravedad de área de soriasis) (Marks R. y col., 1989, Arch. Dermatol., 12: 23-2). Se evaluaron las mejoras en los signos clínicos y en las lesiones asociadas en los días 1º y º de tratamiento. El tratamiento consistió en una preparación de acuerdo con el ejemplo 3 de las preparaciones farmacéuticas dadas a continuación, que contenía 1 mg de N-palmitoiletanolamida micronizada. El ingrediente activo se administró en una proporción de mg/kg/día durante días. La tabla 1 acontinuación resume los resultados del ensayo (PEA = N-palmitoiletanolamida): Por los resultados dados anteriormente está claro que la N-palmitoiletanolamida en forma micronizada o co-micronizada con un excipiente puede ser usada ventajosamente en el tratamiento de granuloma eosinofílico en gatos, tanto en lesiones de EP como de EG, tanto cuando estas afecciones son agudas como cuando son crónicas. El tratamiento del gato con N-palmitoiletanolamida dio resultados comparables al tratamiento con cortisonas, con la ventaja sustancial de que no tiene los graves efectos secundarios típicos de estos fármacos. 6 El uso de N-palmitoiletanolamida en forma micronizada y/o co-micronizada (por ejemplo, con lactosa) es particularmente ventajoso para provocar el resultado positivo del tratamiento. Claramente, el uso de N-palmitoiletanolamida, en forma micronizada y/o co-micronizada, para el tratamiento de granuloma eosinofílico en gatos, para lesiones en formas tanto de EP como de EG, se puede extender a todos los animales que tengan afecciones del mismo tipo. 3

4 Preparación de N-palmitoiletanolamida (PEA) ES T3 La PEA es un compuesto conocido y se puede preparar de acuerdo con el método de síntesis descrito en el documento EP La micronización de la PEA y su micronización con excipientes se llevó a cabo con un aparato de micronización de turbina de aire comprimido. Este aparato es conocido y por tanto no se describe en más detalle. El producto obtenido fue sometido a un análisis de partículas con un aparato Mastersizer, versión µ, de Malvern Instrument Co., UK. La finura final de las partículas de PEA producidas se puede resumir como sigue: 1 Tamaño de partícula Cantidad % > 14 µ Trazas < µ 96% aprox. < 6 µ 80% 2 Se debería apreciar que este resultado del método de micronización obtenido con PEA es sorprendente ya que es inusual que una molécula de naturaleza lipídica produzca partículas con una finura media mucho menor de µ. La finura extrema de las partículas se puede traducir en una absorción mejorada del fármaco. Ejemplos de preparaciones farmacéuticas Ejemplo 1 Pastillas para gatos 3 Cada pastilla, divisible de g, contenía: N-palmitoiletanolamida micronizada Almidón de maíz Lactosa Carboximetilcelulosa Celulosa microcristalina Estearato de magnesio 1 mg mg 11 mg 1 mg mg mg 4 0 Ejemplo 2 Gel aceitoso para gatos 0 g contenían: N-palmitoiletanolamida co-micronizada con lactosa Lactosa co-micronizada con N-palmitoiletanolamida Lecitina de soja geleol Acetato de vitamina E 2, g 1, g 82, g 12,0 g 0, g 6 4

5 ES T3 Ejemplo 3 Gel para uso en mucosa oral en gatos 1 0 g contenían: Sal de sodio de ácido hialurónico de N-palmitoiletanolamida micronizada (valorada en epitopo bio-enlazado) carbómero Paraoxibenzoato de metilo Paraoxibenzoato de etilo Aromatizante de pescado Sorbitol Agua desmineralizada hasta completar 0 mg 0 mg 280 mg 0 mg 0 mg 800 mg g 0 g 2 En general, una composición para administración a gatos contiene de mg a 4 g de PEA por 0 g de composición. Claramente, se pueden proporcionar otras composiciones farmacéuticas que contienen una dosis farmacológicamente eficaz de N-palmitoiletanolamida junto con excipientes farmacológicamente aceptables. Estas composiciones pueden estar en forma de cápsulas, pastillas, polvos y grageas, y también en formulaciones gastroresistentes para administración oral, y también pueden ser producidas con el uso de técnicas preliminares de microencapsulación, liposomización o micelación. Para vías tópicas, incluyendo la vía transdérmica, se pueden usar formulaciones en supositorios, micro-enemas, cremas, ungüentos, pulverizaciones, geles, espumas, apósitos de diversos espesores y parches. También se pueden formular todas las formas farmacéuticas posibles indicadas para las diversas vías de administración con excipientes o por procesos tecnológicos adecuados para producir medicamentos de liberación rápida o de liberación lenta

6 ES T3 REIVINDICACIONES 1 1. Uso de N-palmitoiletanolamida para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de granuloma eosinofílico en felinos, para lesiones en forma tanto de EP como de EG, estando esta afección manifestada tanto en forma aguda como crónica, en el que la N-palmitoiletanolamida está presente en forma micronizada o está co-micronizada con un excipiente. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el felino es el gato. 3. Una composición farmacéutica que contiene N-palmitoiletanolamida en forma micronizada o co-micronizada con un excipiente, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que contiene de mg a 4 g de N-palmitoiletanolamida por 0 g de composición, para uso en el gato.. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o con la reivindicación 4, en forma de polvo oral, gránulos orales, pastillas o gel. 6. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende N-palmitoiletanolamida junto con excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho proceso la etapa de micronizar o co-micronizar dicha N-palmitoiletanolamida con un excipiente