REPRODUCCIÓN y CÁNCER DE MAMA.

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1 1 REPRODUCCIÓN y CÁNCER DE MAMA. Fontes J 1, Rodríguez N 1, Romero B 1, Sánchez MJ 2,3 1 Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Unidad de Reproducción; 2 Registro de Cáncer de Granada. Escuela Andaluza de Salud Pública; 3 Escuela Andaluza de Salud Pública INTRODUCCIÓN Existen una serie de medidas encaminadas a preservar la fertilidad en pacientes jóvenes sometidas a tratamientos gonadotóxicos que desean mantener su capacidad reproductiva en el futuro. Generalmente se trata de pacientes oncológicas. En general, en años previos no existía una gran sensibilización respecto a este problema y los programas de preservación de la fertilidad no tenían en las mujeres una alternativa como en los varones. Tan sólo se realizaban técnicas puntuales como la transposición gonadal para proteger al ovario de una radioterapia pélvica, pero tras generalizarse los procesos de congelación rápida mediante vitrificación y sus buenos resultados con ovocitos, han ido surgiendo nuevas alternativas y avances en la preservación de la fertilidad. Nuestro hospital ofrece desde 1986 la posibilidad de preservar la fertilidad a los varones y desde junio de 2009 también a las mujeres que lo necesitan. JUSTIFICACIÓN DE LOS PROGRAMAS DE PRESERVACIÓN El incremento de la incidencia del cáncer entre pacientes de edad fértil y sobre todo su supervivencia justifican los planes de preservación de la fertilidad en un paciente oncológico, pero además existe abundante bibliografía para tener una actuación correcta en estas situaciones. Las recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) 1 y el Plan Andaluz Integral de Oncología podrían servirnos para regular la atención y necesidades del paciente oncológico en nuestro medio. Aunque la criopreservación de embriones es la conducta con mayor evidencia para preservar la fertilidad femenina, los estudios de los últimos años la han ofrecido igualmente para la vitrificación de ovocitos como alternativa.

2 2 Esto permite que sea la medida de elección para evitar los problemas éticos derivados de los embriones congelados, dado que muchas pacientes no tienen pareja o deseo gestacional en el momento del diagnóstico y que generalmente se enfrentan a un proceso con riesgo vital. Los análogos de la GnRh se podrían emplear como alternativa médica, en los programas de preservación de fertilidad durante el tratamiento quimioterápico 2,3, pero su uso es controvertido. Se han utilizado ampliamente para disminuir la perfusión ovárica e inhibir la apoptosis de las células de la granulosa, con lo cual reducirían la toxicidad de la quimioterapia sobre los folículos. La detención del ciclo celular en G0, podría como contrapartida producir una peor respuesta de las células tumorales a la quimioterapia. En ningún caso hay que olvidar que el principal problema del paciente es el oncológico y que el objetivo central será su tratamiento y curación, aún asumiendo efectos secundarios. MAGNITUD DEL PROBLEMA DEL CÁNCER DE MAMA El cáncer de mama es un problema sanitario de gran magnitud. Hablamos del tumor con mayor incidencia en la mujer y su tasa ajustada mundial de 37,4 casos/ hab/año aumenta debido a los eficientes programas de screening mamográficos. Según datos derivados del Registro de Cáncer de Granada, en nuestra provincia 1 de cada 100 mujeres desarrollarán un cáncer de mama antes de los 45 años de edad, lo cual manifiesta una importante afectación durante los años fértiles. Afortunadamente, las tasas de supervivencia son cada vez más altas: anualmente se incrementa la supervivencia por este tumor en un 1,4% en todo el mundo y la supervivencia global a los 5 años del diagnóstico está en nuestro país por encima de la media europea con un 82,8%. Esto hace que cada vez sea mayor el número de pacientes que podrían haber superado la enfermedad sin haber completado sus deseos genésicos 4. Se calcula que un 8-10% de las supervivientes desearán una gestación en el futuro, con el inconveniente de que su función ovárica podría estar afectada en función de la dosis y tipo de QT

3 3 recibida, así como de la edad de la paciente, agravada por la necesidad de esperar cinco años libre de enfermedad para considerarla en remisión completa y no desaconsejar un embarazo. CÁNCER DE MAMA y FERTILIDAD El cáncer de mama es el segundo tipo de cáncer que más afecta a la fertilidad femenina por detrás del linfoma. Esto es debido a su elevada incidencia entre mujeres en edad fértil y a que los fármacos quimioterápicos empleados en su tratamiento son gonadotóxicos 5. La quimioterapia puede ocasionar esterilidad temporal (recuperación de ciclos menstruales tras amenorrea) 6 o irreversible, dependiendo de las dosis empleadas y de la reserva folicular previa, muy relacionada con la edad de la paciente. Los quimioterápicos que con mayor frecuencia se asocian a un fallo ovárico precoz son la ciclofosfamida (agente alquilante) y las antraciclinas. Como dato a tener en cuenta, podríamos afirmar que aproximadamente el 50% de las supervivientes a un cáncer tratadas con ciclofosfamida podrían desarrollar un fallo ovárico precoz y dado que es difícil predecir los casos en que va a producirse, habría que considerar siempre esta posibilidad. Dentro de las pacientes oncológicas, las que padecen cáncer de mama son las que más se podrían beneficiar de los programas de preservación de fertilidad por una serie de ventajas que comentaremos a continuación. - Ventajas de la preservación de la fertilidad en cáncer de mama El cáncer de mama es un tumor con elevada supervivencia tras su tratamiento y la mayoría de estas pacientes son adultas, por lo que entienden la información que se les da, permiten la exploración ginecológica, así como el control de la estimulación ovárica y la captación de ovocitos 7. Además, desde el diagnóstico hasta inicio del tratamiento adyuvante o neoadyuvante del cáncer, disponemos normalmente de tiempo suficiente para llevar a cabo la preservación de la fertilidad. - Inconvenientes de la preservación de la fertilidad en cáncer de mama

4 4 El cáncer de mama es un cáncer hormonodependiente en un elevado porcentaje de casos 8. Teóricamente el embarazo tendría un efecto negativo frente al cáncer de mama (niveles de estradiol y progesterona elevados, participación de diversos factores de crecimiento y efecto desconocido de las hormonas fetoplacentarias), pero existen estudios que no establecen diferencias en la evolución de la enfermedad (tasa de recidivas y supervivencia) entre las mujeres con cáncer de mama que quedan embarazadas y las que no lo hacen 9,10,11. Algunos autores afirman incluso un efecto protector del embarazo 9,12, pero habría que considerar el sesgo que supone que sean las mujeres con mejor pronóstico las que quizás se embaracen con mayor facilidad 13,14. La hiperestimulación ovárica controlada inducida antes de la captación ovocitaria, supone un incremento importante de los niveles de estradiol sérico respecto a los de un ciclo menstrual fisiológico. No está claro en qué medida afectaría al pronóstico de la enfermedad de base, pero podría ser una limitación de los tratamientos para preservar la fertilidad de estas pacientes 15,16. PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD EN CÁNCER DE MAMA Distintas técnicas de criobiología y de reproducción asistida pueden beneficiar a las pacientes con cáncer de mama que desean preservar su fertilidad: desde la congelación de tejido ovárico 17, a la criopreservación de embriones, pasando por la congelación de ovocitos inmaduros para su posterior maduración in vitro o la vitrificación de ovocitos maduros obtenidos tras un proceso de hiperestimulación ovárica controlada y captación folicular mediante punción transvaginal ecoguiada 18. La congelación ultrarrápida o vitrificación en pequeños volúmenes utilizando metodología tipo cryotop ha permitido mejorar los resultados con embriones congelados y conseguir tasas de embarazo comparables a los embriones frescos siempre y cuando se constate que los embriones continúan su desarrollo tras desvitrificarlos. Pero lo más importante es que ha conseguido cifras de supervivencia ovocitaria hasta del 97% en pacientes jóvenes (<35 años) manteniendo un buen potencial reproductivo y sin observan diferencias

5 5 estadísticamente significativas, en las tasas de fecundación, calidades embrionarias y tasas de embarazo respecto a ovocitos frescos 19. Esta realidad ha convertido a la vitrificación de ovocitos en la mejor alternativa de preservación de fertilidad en cáncer de mama, evitando los problemas éticos de la congelación de embriones. La congelación de corteza ovárica es más compleja de realizar, requiere posterior transplante funcionante y supone asumir riesgos de micrometástasis en el tejido transplantado, por lo que solo se realizaría en situaciones en las que no hay tiempo o posibilidad de una estimulación ovárica. La criopreservación de ovocitos inmaduros no requiere estimulación pero su maduración en laboratorio se considera aún experimental y con baja eficacia. TÉCNICA INCONVENIENTES VENTAJAS INDICACIONES Congelación embriones -no posible en niñas -necesidad de pareja/ banco de semen - estimulación ovárica -retrasa QT -problemas éticos -alta evidencia de su utilidad -accesible a unidades de reproducción -mínima invasión -preserva función gonadal -pareja estable -estimulación ovárica posible -sin riesgo metástasis Congelación ovocitos - no posible en niñas -estimulación ovárica -las mismas que en congelación embriones -estimulación ovárica posible. -retrasa QT Congelación tejido ovárico - cirugía -unidades especializadas -no preserva la función gonadal - riesgo metástasis - posible en niñas -no estimulación ovárica -no retrasa QT -niñas -estimulación ovárica contraindicada - tiempo limitado -experimental Maduración de ovocitos in vitro -dificultades en punción ovárica y maduración -experimental -no estimulación ovárica -preserva función gonadal -mayor resistencia de ovocitos inmaduros a la congelación. -estimulación ovárica contraindicada -tiempo limitado

6 6 Análogos de la GnRh -eficacia no demostrada -preserva función gonadal - muy accesible -estimulación ovárica contraindicada ESTIMULACIÓN OVÁRICA EN CÁNCER DE MAMA Las dos técnicas de preservación de la fertilidad más utilizadas en cáncer de mama y con evidencia demostrada son la vitrificación de ovocitos maduros o de embriones. Ambas requieren de una hiperestimulación ovárica controlada y para evitar niveles de estradiol sérico elevados en tumores estrógenos dependientes se han planteado distintas alternativas: Tamoxifeno. Es un trifeniletileno no esteroideo que actúa como modulador selectivo de receptores estrogénicos. Tiene un efecto estrogénico positivo en endometrio y un efecto antiestrogénico en cerebro y mama, que ha permitido utilizarlo como tratamiento y profilaxis de cáncer de mama en pacientes con receptores estrogénicos positivos, así como inductor de la ovulación con eficacia similar a citrato de clomifeno y sin influencia negativa endometrial. Para el desarrollo folicular múltiple, se utiliza en protocolos antagonistas GnRH sólo o combinado con bajas dosis de FSH, sin haberse asociado a alteraciones de los ovocitos (morfología o tasa de fecundación) ni embrionarias. Inhibidores de la aromatasa. El letrozol es un inhibidor de la aromatasa de tercera generación altamente selectivo. Existen datos clínicos de su utilidad como inductor de la ovulación en SOP resistentes al citrato de clomifeno a dosis de 5 mg/día. El endometrio que se observa tras su uso es de mayor calidad y los niveles de estradiol sérico más bajos que con otros protocolos. Su combinación con gonadotrofinas en protocolos de hiperestimulación ovárica controlada reduce las dosis administradas de éstas y consigue un buen número de ovocitos con niveles de estradiol similares al ciclo natural, por lo que sería el protocolo de elección en cáncer de mama 20. Dosis altas de FSH en ciclos de estimulación con letrozol no mejoran los resultados y pueden asociarse con una menor tasa de gestaciones y nacidos vivos. Los últimos

7 7 estudios retrospectivos 21 apoyan una mínima estimulación en mujeres con cáncer de mama y observan un bajo riesgo de recurrencia de la neoplasia. Existen pocos datos del uso y utilidad del anastrozol. Es importante disponer de alternativas que acorten el tiempo entre el inicio de la estimulación ovárica para la preservación de la fertilidad y la quimioterapia. Por ello podemos plantear distintas actuaciones según el momento de ciclo menstrual en que se encuentre la paciente a su llegada a la consulta: - si la paciente consulta con la menstruación o en fase folicular inicial, se comienza directamente el desarrollo folicular múltiple - si la paciente se encuentra en fase folicular con un folículo dominante, podemos aprovechar el ciclo natural para realizar la punción de ese folículo e incluso acelerar su crecimiento añadiendo una dosis baja de FSH. Tras realizar la captación se inicia el tratamiento con antagonistas de la GnRH hasta que el nivel de estradiol disminuya por debajo de 60 pg/ml y posteriormente se comienza la hiperestimulación ovárica controlada. - si la paciente está en fase secretora, añadimos un antagonista para disminuir los niveles de E2 y comenzamos la estimulación ovárica cuando esta cifra sea menor a 60pg/ml. ALGUNAS CUESTIONES DERIVADAS DE LA PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD EN CÁNCER DE MAMA Si consideramos que un 5-10% de los cánceres de mama son hereditarios, una cuestión sin resolver es la posibilidad de generar un embrión capaz de transmitir cáncer de mama a la descendencia. Los principales genes relacionados con cáncer de mama son el BCR1 y BCR2 22, pero su penetrancia no es completa por lo que el riesgo final de desarrollar la enfermedad disminuye considerablemente aún encontrándose mutados. En la actualidad se sabe que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 están lejos de explicar la totalidad de los casos de cáncer de mama, y se

8 8 postulan alteraciones mutacionales en otros genes lo que complicaría considerablemente la posibilidad de realizar un cálculo correcto de este riesgo. A pesar de estas consideraciones, el National Cancer Institute define a una mujer con alto riesgo para desarrollar cáncer de mama hereditario a las siguientes situaciones: mujer con cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años; mujer con cáncer de mama u ovario diagnosticado antes de los 50 años y con hermana, madre o hija con cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años; mujer con cáncer de mama u ovario en una familia con dos o más casos de cáncer de mama y uno o más casos de cáncer de ovario; mujer judía ashkenazi con cáncer de mama diagnosticado antes de los 40 años o con cáncer de ovario diagnosticado a cualquier edad Dado que el proceso de realización de las pruebas moleculares y posterior asesoramiento genético es largo, complejo y por tanto no viable en el período previo a preservar la fertilidad tras un diagnóstico de cáncer, quizás fuese aconsejable que el oncólogo recurriese a la historia clínica para limitar a algunas pacientes la preservación de la fertilidad y aconsejar la donación de ovocitos como vía de descendencia sana en el futuro. CONCLUSIONES: - La preservación de la fertilidad debe ser considerada en pacientes jóvenes con cáncer de mama y deseos de fertilidad futuros, pero no debemos olvidar que la curación del cáncer el primer objetivo a conseguir, aún asumiendo efectos secundarios indeseables. - La preservación de la fertilidad debe entenderse como un trabajo multidisciplinar entre Reproductólogos y Oncólogos siguiendo esquemas protocolizados que consigan dar evidencia científica a las propuestas que hoy en día son motivo de esperanza para muchos pacientes.

9 9 BIBLIOGRAFÍA: 1.- Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace H, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation in Cancer Patients. J Clin Oncol 2006; 24(18): Chen H, Li J, Cui T. Tratamiento adyuvante con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina para prevenir la insuficiencia ovárica prematura inducida por la quimioterapia en pacientes premenopáusicas. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 11. Art. No.: CD Clowse ME, Behera MA, Anders CK, Copland S, Coffman CJ, Leppert PC, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. Journal of Women's Health 2009; 18(3): Jensen A, Sharif H, Olsen JH. Risk of breast cancer and gynecologic cancers in a large population of nearly 50,000 infertile Danish women. Am J Epidemiol 2008; 168: Oktem O, Oktay K. Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on ovarian follicle reserve and stromal function. Cancer. 2007; 110: Lee HJ, Selesniemi K, Niikura Y, Niikura T, Klein R, Dombkowski DM, et al. Bone marrow transplantation generates immature oocytes and rescues long-term fertility in a preclinical mouse model of chemotherapy-induced premature ovarian failure. J Clin Oncol 2007; 25: Partridge AH. Fertility preservation: a vital survivorship issue for young women with breast cancer. J Clin Oncol 2008; 28(16): Gadducci A, Cosio S, Genazzani AR. Ovarian function and childbearing issues in breast cancer survivors. Gynecol Endocrinol 2007; 23(11): Azim HA Jr, Kroman N, Paesmans M, Gelber S, Rotmensz N, Ameye L, et al. Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status: a multicenter retrospective study. J Clin Oncol. 2013: Córdoba O, Bellet M, Vidal X, Cortés J, Llurba E, Rubio IT, et al. Pregnancy after treatment of breast cancer in young women does not adversely affect the prognosis. Breast. 2012:272-5

10 Park M, Davidson R, Fox K. Preservation of fertility and the impact of subsequent pregnancy in patients with premenopausal breast cancer. Semin Oncol 2006; 33: Sonmezer M, Oktay K. Fertility Preservation in Young Women Undergoing Breast Cancer Therapy. Fertility Preservation Program, Center for Reproductive Medicine and Infertility, Department of Obstetrics and Gynecology. Medical College of Cornell University, New York, USA 13.- Valachis A, Tsali L, Pesce LL, Polyzos NP, Dimitriadis C, Tsalis K, et al. Safety of pregnancy after primary breast carcinoma in young women: a meta-analysis to overcome bias of healthy mother effect studies. Obstet Gynecol Surv Dec;65(12):786-93) 14.- Krychman ML, King T. Pregnancy after breast cancer: a case study resolving the reproductive challenge with a gestational surrogate. Breast J 2006; 12 (4): Brinton L. Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk. RBM BOnline - Vol 15. No Reproductive BioMedicine Online 16.- Terry KL, Willett WC, Rich-Edwards JW, Michels KB. A prospective study of infertility due to ovulatory disorders, ovulation induction, and incidence of breast cancer. Arch Intern Med 2006; 166: Pérez H, Cóppola F, Martínez J, Domínguez A, Aguirre R, Parada S, et al. Criopreservación de corteza ovárica en pacientes jóvenes con cáncer e indicación de tratamiento gonadotóxico. RevMed Urug 2007; 23: Maltaris T, Weigel M, Mueller A, Schmidt M, Seufert R, Fischl F, et al. Cancer and fertility preservation: fertility preservation in breast cancer patients. Breast Cancer Res 2008; 10(2): Cobo A, Díaz C. Clinical application of oocyte vitrification: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. 2011;96: Azim A, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer:a prospective controlled study. J Clin Oncol. 2008;26:2630-5

11 Lee S, Oktay K. Does higher starting dose of FSH stimulation with letrozole improve fertility preservation outcomes in women with breast cancer?. Fertil Steril.2012 : Vidal Millán, S. Cáncer de Mama Hereditario: identificación y elección de pacientes para estudio molecular de los genes BRCA.Cancerología 3 (2008): 51-61